CN104231051A - 一种利那洛肽的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种利那洛肽的制备方法，其在合成线性肽时，载体树脂采用Wang Resin，相对氯树脂性质较稳定、肽不易脱落。同时在合成线性肽时，肽序中六个半胱氨酸中的五个采用价格相对低廉的Fmoc-Cys(Trt)-OH作为反应原料，大大降低了合成成本，有利于工业化生产。此外，形成三个二硫键时，采用一步氧化法，直接将粗肽氧化，形成配对正确的三个二硫键，操作简便实用，收率高，成本低，有利于工业化生产。运用本发明的方法制备的利那洛肽，线性粗肽重量收率达到103.9%，纯度可达82.9%，精肽纯度稳定在99.12～99.30%之间，总收率达到32.15%。

Description

一种利那洛肽的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种利那洛肽的制备方法。
背景技术
利那洛肽，英文名称为Linaclotide；商品名称为Linzess；中文通用名称为利那洛肽。其为一种多肽药物，用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)，具体肽序如下式所示：
关于利那洛肽的制备方法，国内外报道较少。目前主要有中国专利CN102875655A描述的合成方法以及Miriam等人尝试的合成方法（“Optimized Fmoc Solid-Phase Synthesis of the Cysteine-Rich Peptide Linaclotide”，Peptide Science,2011,Volume96,Issue1,pages69-80）。
中国专利CN102875655A描述了利那洛肽的合成方法，其在合成线性肽树脂时全部采用Mmt作为Cys的侧链保护基团，三个二硫键的形成则采用GSH/GSSH体系的一步氧化方法。由于Fmoc-Cys(Mmt)-OH价格昂贵，因此全部采用Fmoc-Cys(Mmt)-OH作为反应原料来合成利那洛肽肽树脂，无疑增加了合成成本，不利于工业化生产。
Miriam等人报道的方法中分别采用了三种不同的方法进行利那洛肽的合成：（1）肽序中全部采用Trt为Cys保护基固相合成线性粗肽，然后在液相中室温一步氧化得到利那洛肽；（2）肽序中采用五种不同半胱氨酸保护基，即采用2StBu、2pMeOBzl、2Trt或2Mmt、2Acm、2Trt或2Acm、2Trt、2pMeOBzl共三种正交保护方式，进行固相合成线性粗肽，然后采用分步环化策略完成二硫键的合成；（3）肽序中采用两种不同半胱氨酸保护基，即采用2个StBu和4个Trt进行固相合成线性粗肽，然后采用分步环化策略完成二硫键的合成。
Miriam等人采用的方法中肽树脂采用了氯树脂，由于氯树脂的酸敏性，在偶联过程中会导致肽脱落，造成线性肽收率低。此外，该方法中的一个策略是，半胱氨酸全部采用Trt保护，由于Trt基团庞大，会影响偶联效果，导致最终线性肽纯度偏低，收率不高。同时，合成线性肽过程中使用了Fmoc-Cys(pMeOBzl)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH及Fmoc-Cys(StBu)-OH，价格昂贵，大大增加了成本，不利于工业化生产，并且分步脱除各类保护基Acm、pMeOBzl和StBu容易造成大量杂质的产生，造成利那洛肽粗品纯度较低，不利于后续的纯化。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种成本低、操作简便、反应条件温和、有利于实现产业化的新型的利那洛肽制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种利那洛肽的制备方法，包括如下步骤：
1）Fmoc-Tyr(tBu)-OH和载体树脂反应，获得Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
2）Fmoc-Tyr(tBu)-树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，获得利那洛肽肽树脂；
3）利那洛肽肽树脂经裂解反应，获得利那洛肽粗肽；
4）利那洛肽粗肽中的三个二硫键经环化后，再经纯化和冻干，获得利那洛肽。
在本发明所述利那洛肽的制备方法中，步骤2）偶联时肽序中第5位半胱氨酸、第6位半胱氨酸或者第10位半胱氨酸采用Fmoc-Cys(Mmt)-OH，其余半胱氨酸均采用Fmoc-Cys(Trt)-OH。
由于在合成线性肽时，大部分半胱氨酸（肽序中6个半胱氨酸中的5个）采用价格相对低廉的Fmoc-Cys(Trt)-OH作为反应原料（另一个为Fmoc-Cys(Mmt)-OH），大大降低了合成成本，有利于工业化生产。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤2）所述逐一偶联的Fmoc保护基团的其他氨基酸依次为Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH和Fmoc-Cys(Trt)-OH。
常规偶联时，如果半胱氨酸全部采用Trt保护，则往往会由于Trt的体积庞大，造成拥挤，反应位点不易暴露，使得偶联效果下降，最终造成线性肽纯度下降，收率偏低。本发明合成线性肽时，通过保证肽序第6位的半胱氨酸采用Fmoc-Cys(Mmt)-OH，从而有效降低了空间位阻引发的偶联困难，有利于提高利那洛肽的收率。
本发明步骤1）中的载体树脂优选为Wang Resin，优选Wang Resin的替代度为0.5～1.0mmol/g，更优选为0.7mmol/g。Wang Resin相对于氯树脂，性质更稳定、肽不易脱落。
其中步骤1）中的载体树脂为Wang Resin，。
本发明步骤2）中逐一偶联的方式采用的偶联试剂为HOBt/DIC或HOBt/PyBop/DIPEA或HATU/HOAt/DIPEA。
本发明步骤3）中裂解试剂的用量为15mL/g树脂，裂解试剂为三氟乙酸TFA、苯甲硫醚、苯酚、1,2-乙二硫醇EDT、水和三异丙基硅烷TIS的混合试剂。裂解试剂中各组分的体积百分含量为TFA：70～75%；苯甲硫醚：5～8%；苯酚：5～8%；TIS：3～6%；EDT：5～10%；余量为水。优选裂解试剂中各组分的体积比为TFA：苯甲硫醚：苯酚：水：EDT：TIS=75：5：5：5：8：2。
本发明由于采用了Trt保护的Fmoc-Cys(Trt)-OH及Mmt保护的Fmoc-Cys(Mmt)-OH，在裂解的同时该保护基团被脱除，无需采用各类重金属试剂脱除，避免重金属毒性，安全可靠，为后续的纯化带来了方便。
本发明步骤4）中环化三个二硫键的缓冲体系为100～300mmol/L磷酸二氢钠、10～50mmol/L盐酸胍和50～100mmol/L醋酸铵的水溶液，缓冲体系pH为7.8；采用的氧化试剂为5～30%DMSO及1～5mmol/L EDTA。优选的缓冲体系为100mmol/L磷酸二氢钠、20mmol/L盐酸胍和50mmol/L醋酸铵的水溶液；氧化剂为10%DMSO及2mmol/L EDTA。环化三个二硫键的反应时间为8～15小时，优选为10小时。
常规环化方法由于采用了多对二硫键逐对的进行定向氧化方法，使用了多种侧链脱除和氧化试剂，每一个步骤必然带来杂质的增多，因此不利于得到高纯度，高收率的产物，也不利于工艺的放大。
此外，在固相氧化法中采用高浓度的I2或双氧水能够加快氧化过程，但是极易使肽链中巯基配对错误，形成配对错误的三个二硫键，需要二硫键准确定位。因此需要采用温和的氧化体系，可有效地避免副反应，有利于提高收率。
本发明根据利那洛肽的自身特性，采用DMSO的室温氧化体系，一步氧化方法自然让其环化，得到纯度以及收率都不错的、二硫键准确定位的产物，避免了采用多种氧化试剂对肽链的影响，操作简便实用，反应条件温和，收率高，成本低，有利于工业化生产。
此外，本发明在形成三个二硫键时，采用价格低廉的磷酸二氢钠、盐酸胍和DMSO作为缓冲体系，降低了生产成本，有利于工业化生产
本发明步骤4）中的纯化方法为反相高效液相色谱纯化法，其中流动相A相为常规的0.1%TFA/水，流动相B相为乙腈。
在Miriam等人报道的方法中，获得的利那洛肽线性粗肽纯度为65%，粗肽收率为81%。中国专利CN102875655A描述的合成方法中，利那洛肽线性粗肽重量收率在88.7～101.7%之间，纯度在74.9～78.8%之间，其精肽纯度在97.9～99.3%之间，总收率在11.5～26.9%之间。
而与上述现有技术相比，本发明制备利那洛肽的方法中，在合成线性肽时，载体树脂采用Wang Resin，相对氯树脂性质较稳定、肽不易脱落。同时在合成线性肽时，大部分半胱氨酸（肽序中6个半胱氨酸中的5个）采用价格相对低廉的Fmoc-Cys(Trt)-OH作为反应原料（另一个为Fmoc-Cys(Mmt)-OH），大大降低了合成成本，有利于工业化生产。此外，形成三个二硫键时，采用一步氧化法，直接将粗肽氧化，就能形成配对正确的三个二硫键，操作简便实用，收率高，成本低，有利于工业化生产。运用本发明的方法制备的利那洛肽，线性粗肽重量收率达到103.9%，纯度可达82.9%，精肽纯度稳定在99.12～99.30%之间，总收率达到32.15%。
附图说明
图1：实施例9制备得到的利那洛肽粗肽经纯化后获得的利那洛肽精肽谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
本发明所使用的缩写的含义列于下表中。
实施例1：替代度为0.5mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
称取替代度为1.0mmol/g的Wang树脂120g（120mmol），加入固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取110.3g(240mmol)Fmoc-Tyr(tBu)-OH、38.9g(288mmol)HOBt、36.3g(288mmol)DIC、2.93g(24mmol)DMAP溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，加入固相反应柱中，室温反应2h。反应结束后，用DMF洗涤4次，DCM洗涤2次。然后加入189.8g(2400mmol)吡啶和245.04g(2400mmol)乙酸酐混合液封闭树脂6h。用DMF洗涤4次，DCM洗涤2次后，甲醇收缩抽干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin，检测替代度为0.498mmol/g。
实施例2：替代度为0.7mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
称取替代度为1.0mmol/g的Wang树脂120g（120mmol），加入固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取165.4g（360mmol）Fmoc-Tyr(tBu)-OH、58.4g（432mmol）HOBt、54.5g（432mmol）DIC、4.39g（36mmol）DMAP溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，加入固相反应柱中，室温反应2h。反应结束后用DMF洗涤4次，DCM洗2次。然后加入189.8g(2400mmol)吡啶和245.04g(2400mmol)乙酸酐混合液封闭树脂6h。用DMF洗涤4次，DCM洗涤2次后，甲醇收缩抽干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-WangResin，检测替代度为0.705mmol/g。
实施例3：替代度为1.0mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
称取替代度为1.2mmol/g的Wang树脂100g（120mmol），加入固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取165.4g（360mmol）Fmoc-Tyr(tBu)-OH、58.4g（432mmol）HOBt、54.5g（432mmol）DIC、4.39g（36mmol）DMAP溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，加入固相反应柱中，室温反应2h。反应结束后用DMF洗涤4次，DCM洗2次。然后加入189.8g(2400mmol)吡啶和245.04g(2400mmol)乙酸酐混合液封闭树脂6h。用DMF洗涤4次，DCM洗涤2次后，甲醇收缩抽干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-WangResin，检测替代度为0.989mmol/g。
实施例4：利那洛肽肽树脂的制备
称取替代度为0.705mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin141.84g（100mmol），加入固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，用DBLK脱除Fmoc保护，然后用DMF洗涤4次，DCM洗2次。将175.7g（300mmol）Fmoc-Cys(Trt)-OH，48.6g（360mmol）HOBt，45.4g（360mmol）DIC溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，加入固相反应柱中，室温反应2h（反应终点以茚三酮法检测为准，如果树脂无色透明，则反应完全，树脂显色，表示反应不完全，需再偶联反应1h）。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，按照片段的顺序，采用偶联剂HOBt/DIC或HOBt/PyBop/DIPEA或HATU/HOAt/DIPEA，依次完成Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH和Fmoc-Cys(Trt)-OH。反应结束后用甲醇收缩，树脂真空干燥过夜，得到利那洛肽肽树脂，称重为480.8g。
实施例5：利那洛肽线性粗肽的制备
将实施例4制备得到的480.8g利那洛肽肽树脂置于裂解反应器中，以15ml/g树脂的比例加入裂解试剂（TFA：苯甲硫醚：苯酚：水：EDT：TIS=75：5：5：5：8：2（V/V）），室温搅拌2.5h。反应物用砂芯漏斗过滤，收集滤液，树脂再用少量TFA洗涤3次，合并滤液后减压浓缩。加入冰冻的无水乙醚沉淀，用无水乙醚洗涤3次，真空干燥得到白色粉末固体，即利那洛肽线性粗肽159.2g。线性粗肽重量收率为103.9%，HPLC纯度为82.9%。
实施例6：利那洛肽粗肽的制备
将150g利那洛肽线性粗肽溶解于200L的缓冲体系中，缓冲体系为100mmol/L磷酸二氢钠、10mmol/L盐酸胍和50mmol/L的醋酸铵的水溶液，采用的氧化试剂为5%DMSO及1mmol/L EDTA，pH为7.8，敞口置于室温中，搅拌10小时，加冰乙酸调节pH=3～5淬灭，即得到利那洛肽粗肽溶液，按照实施例10的方法进行纯化、冻干制备，得到利那洛肽精肽44.53g，HPLC纯度99.12%。
实施例7：利那洛肽粗肽的制备
将150g利那洛肽线性粗肽溶解于200L的缓冲体系中，缓冲体系为200mmol/L磷酸二氢钠、25mmol/L盐酸胍和75mmol/L的醋酸铵的水溶液，采用的氧化试剂为20%DMSO及3mmol/L EDTA，pH为7.8，敞口置于室温中，搅拌10小时，加冰乙酸调节pH=3～5淬灭，即得到利那洛肽粗肽溶液，按照实施例10的方法进行纯化、冻干制备，得到利那洛肽精肽43.27g，HPLC纯度99.15%。
实施例8：利那洛肽粗肽的制备
将150g利那洛肽线性粗肽溶解于200L的缓冲体系中，缓冲体系为300mmol/L磷酸二氢钠、50mmol/L盐酸胍和100mmol/L的醋酸铵的水溶液，采用的氧化试剂为30%DMSO及5mmol/L EDTA，pH为7.8，敞口置于室温中，搅拌10小时，加冰乙酸调节pH=3～5淬灭，即得到利那洛肽粗肽溶液，按照实施例10的方法进行纯化、冻干制备，得到利那洛肽精肽48.15g，HPLC纯度99.23%。
实施例9：利那洛肽粗肽的制备
将150g利那洛肽线性粗肽溶解于200L的缓冲体系中，缓冲体系为100mmol/L磷酸二氢钠、20mmol/L盐酸胍和50mmol/L的醋酸铵的水溶液，采用的氧化试剂为10%DMSO及2mmol/L EDTA，pH为7.8，敞口置于室温中，搅拌10小时，加冰乙酸调节pH=3～5淬灭，即得到利那洛肽粗肽溶液，按照实施例10的方法进行纯化、冻干制备，得到利那洛肽精肽46.25g，HPLC纯度99.30%。
实施例10：利那洛肽粗肽的纯化
取实施例9制备得到的利那洛肽粗肽，采用NOVASEP RP-HPLC系统，波长220nm，色谱柱为反相C18柱，常规0.1%TFA/水、乙腈流动相体系纯化，除盐，收集目的峰馏分，旋转蒸发浓缩，冻干得到利那洛肽精肽46.25g，HPLC纯度99.30%，总收率32.15%。精肽谱图如图1所示。其中，保留时间T=14.108分钟处为产品目标峰，纯度为99.30%。

Claims (10)

1.一种利那洛肽的制备方法，包括如下步骤：
1）Fmoc-Tyr(tBu)-OH和载体树脂反应，获得Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
2）Fmoc-Tyr(tBu)-树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，获得利那洛肽肽树脂；
3）利那洛肽肽树脂经裂解反应，获得利那洛肽粗肽；
4）利那洛肽粗肽中的三个二硫键经环化后，再经纯化和冻干，获得利那洛肽；
其特征在于，步骤2）偶联时肽序中第5位半胱氨酸、第6位半胱氨酸或者第10位半胱氨酸采用Fmoc-Cys(Mmt)-OH，其余半胱氨酸均采用Fmoc-Cys(Trt)-OH。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1）中的载体树脂为Wang Resin，优选Wang Resin的替代度为0.5～1.0mmol/g，更优选为0.7mmol/g。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2）所述的Fmoc保护基团的其他氨基酸依次为Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH和Fmoc-Cys(Trt)-OH。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2）中逐一偶联的方式采用的偶联试剂为HOBt/DIC或HOBt/PyBop/DIPEA或HATU/HOAt/DIPEA。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3）中裂解试剂的用量为15mL/g树脂，裂解试剂为三氟乙酸TFA、苯甲硫醚、苯酚、1,2-乙二硫醇EDT、水和三异丙基硅烷TIS的混合试剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中裂解试剂中各组分的体积百分含量为TFA：70～75%，苯甲硫醚：5～8%，苯酚：5～8%，TIS：3～6%，EDT：5～10%，余量为水；优选裂解试剂中各组分的体积比为TFA：苯甲硫醚：苯酚：水：EDT：TIS=75：5：5：5：8：2。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤4）中环化三个二硫键的缓冲体系为100～300mmol/L磷酸二氢钠、10～50mmol/L盐酸胍和50～100mmol/L醋酸铵的水溶液，缓冲体系pH为7.8；采用的氧化试剂为5～30%DMSO及1～5mmol/LEDTA，优选缓冲体系为100mmol/L磷酸二氢钠、20mmol/L盐酸胍和50mmol/L醋酸铵的水溶液；氧化剂为10%DMSO及2mmol/L EDTA。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤4）中环化三个二硫键的反应时间为8～15小时，优选为10小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤4）所述的纯化为反相高效液相色谱纯化。
10.根据权利要求9所述的方法，其中反相高效液相色谱纯化中，流动相A相为常规的0.1%TFA/水，流动相B相为乙腈。
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