CN106008674A - 一种制备利那洛肽的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物化学多肽合成技术领域，具体涉及一种利那洛肽的制备方法。主要解决现有合成步骤繁琐，原料成本高，合成周期长，收率低、杂质多，不适合工业化生产等技术问题。技术方案：一种制备利那洛肽的方法，包括以下步骤：（1）Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH与载体树脂反应，得到Fmoc‑Tyr(tBu)‑树脂；（2）Fmoc‑Tyr(tBu)‑树脂与其他带有Fmoc保护基团的氨基酸逐一用活化剂偶联，得到利那洛肽线性肽树脂；（3）利那洛肽树脂经脱保护、裂解剂裂解、得到利那洛肽线性肽；（4）利那洛肽线性肽中的三个二硫键经氨水/DMSO体系环化后，得到利那洛肽粗肽；（5）利那洛肽粗肽在碱性缓冲溶液中纯化后，冻干即得到利那洛肽纯品。

Description

一种制备利那洛肽的方法
技术领域
本发明属于生物化学多肽合成技术领域，具体涉及一种利那洛肽的制备方法。
背景技术
利那洛肽由美国Ironwood公司研发，于2012年12月17日首次获批在美国上市的用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合症（IBS-C）的多肽类药物，商品名为LINZESS®。本品是鸟苷酸环化酶-C（GCC）激动剂，作用机制可能为利那洛肽与小肠上皮细胞内的GC-C受体结合，其激活GC-C，导致肠液分泌增加，并加速转运，而且还降低小肠内痛觉神经的敏感性。
利那洛肽是由14个氨基酸组成的，并且含有3对二硫键的多肽，具体结构序列如下：
近年来，虽然对于利那洛肽的合成报道较多，但由于其结构复杂，尤其是二硫键的形成过程中具有多个反应位点，选择性差。造成了副反应多、收率低、提纯困难等难题，而现有的报道也是仅仅局限于实验室小量制备阶段。
Miriam等人在文章（Optimized Fmoc Solid-Phase Synthesis of theCysteine-Rich Peptide Linaclotide， Biopolymers(2011),96(1),69-80）中报道三种合成利那洛肽的方法：（1）采用Trt为Cys的保护基，固相合成利那洛肽线性粗肽，然后再在溶液中随机氧化成利那洛肽；（2）采用Trt、Acm为Cys的保护基，用半选择性氧化的方法合成利那洛肽；（3）采用Mmt、Acm、Trt或Acm、Trt、pMeOBz或StBu、Trt、pMeOBz两两正交保护Cys, 用完全选择性的氧化方法合成利那洛肽。第一种方法，虽然步骤简单易行，但收率和纯度都很低，不适用工业化生产；第二种方法，采用了半选择性氧化的策略，虽然降低了反应过程中异构体的生成，但步骤相对繁琐，收率也没有较大提高，同样不适合工业化生产；第三种方法，采用了完全选择性的氧化策略，虽然异构体生成进一步降低，但需要使用到多种氨基酸侧链脱除试剂和不同的氧化试剂，步骤更加繁琐，杂质也相应增多，也不适合工艺放大。
专利CN102875655、CN1046231051、CN104628826、CN104844693介绍了利用固相合成的方法逐一偶联氨基酸序列，然后利用不同氧化体系随机氧化的方法制得利那洛肽。虽然这些方法最后都制得了目标物，但最多也就只得到了几十克级的样品，远远达不到工业生产要求，同时，这些随机氧化过程也无法避免二硫键的错配，杂质多，收率低。专利CN104163853虽然使用了片段偶联的方法制备来制备利那洛肽线性肽，但同样也存在上述缺点。
专利CN103626849、CN104974229、CN105017387采用了固相合成逐一偶联氨基酸序列，然后分步定向氧化的方法制备利那洛肽，这些方法无一例外都用了不同的保护基保护Cys，然后用不同的氨基酸侧链脱除试剂脱保护，分步氧化的方法。这些方法合成步骤繁琐，原料成本高，合成周期长，收率低、杂质多，同样也不适合工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种利用自动多肽合成仪快速、简捷的大量制备利那洛肽的方法，主要解决现有合成方法存在的合成步骤繁琐，原料成本高，合成周期长，收率低、杂质多，不适合工业化生产等技术问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种制备利那洛肽的方法，包括以下步骤：
（1）Fmoc-Tyr(tBu)-OH与载体树脂反应，得到Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
（2）Fmoc-Tyr(tBu)-树脂与其他带有Fmoc保护基团的氨基酸逐一用活化剂偶联，得到利那洛肽线性肽树脂；
（3）利那洛肽树脂经脱保护、裂解试剂裂解、得到利那洛肽线性肽；
（4）利那洛肽线性肽中的三个二硫键经氨水/DMSO体系环化后，得到利那洛肽粗肽；
（5）利那洛肽粗肽在碱性缓冲溶液中纯化后，冻干即得到利那洛肽纯品。
本发明所述的利那洛肽的制备方法中，步骤1中的载体树脂为HMP-AM树脂或Wang树脂，优选为HMP-AM树脂，替代度为0.2～0.6mmol/g。
本发明所述的利那洛肽的制备方法中，所采用的带有保护基团的氨基酸分别为：Fmoc- Tyr (tBu)-OH、Fmoc- Cys (Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc- Thr (tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc- Asn (Trt)-OH和Fmoc- Glu (OtBu)-OH。
本发明所述的利那洛肽的制备方法中，步骤2中偶联所用的活化试剂为：HOBt/DIC、HOBt/DCC、HBTU/HOBt或TBTU/HOBt混合试剂中的一种。进一步优选为：HOBt/DIC。
本发明所述的利那洛肽的制备方法中，步骤3中所用的裂解试剂为三氟乙酸(TFA)、三异丙基硅烷(TIS)、1,2-乙二硫醇(EDT)和水组成的混合试剂。各组分的比例优选为TFA:TIS:EDT:H2O体积比=（90-96）:（1-4）:（1-4）:（1-4），进一步的优选为TFA:TIS:EDT:H2O体积比=94:2:2:2。
本发明所述的利那洛肽的制备方法中，步骤4中选用的氧化二硫键的体系为氨水/DMSO体系，反应时间为5-24小时，进一步的优选为10-12小时。步骤（4）中所述的氨水/DMSO体系，其中氨水质量百分浓度为0.5%-10%，DMSO质量百分浓度为1%-5%，进一步的优选为氨水质量百分浓度1%-5%，DMSO质量百分浓度为2%，氧化体系的pH值为8～11，进一步优选为pH值为9～11。溶剂优选为30%质量百分浓度的乙腈水溶液。
本发明所述的利那洛肽的制备方法中，步骤5选用的提纯方法为碱性缓冲液中，用反相高效液相色谱提纯。就是用pH=9～10的0.1%质量百分浓度氨水和乙腈为流动相进行梯度洗脱。
本发明的有益效果是：本发明公开了一种利用自动多肽合成仪大量制备利那洛肽的工艺方法，本发明的特点在于：1、在合成多肽时，采用了稳定的HMP-AM树脂，同时序列中所有的半胱氨酸均采用价格低廉的Fmoc-Cys(Trt)-OH为原料，降低了成本。2、在氧化形成三个二硫键过程中，采用氨水/DMSO体系，反应温和，有效地避免了二硫键的错配，收率高，成功应用于大规模生产。3、最后纯化过程中采用碱性缓冲液为洗脱体系，得到了纯度较高的利那洛肽。总收率为：15%～25%，纯度稳定在：95%以上。
附图说明
图1为本发明产品色谱图。
图2为本发明产品质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步地阐释本发明，但本发明并不仅限于这些实施例，任何根据本发明做出的若干推演和替换，都应当视为本发明的权利保护范围。
在本发明的具体实施方式中，所有保护氨基酸和树脂均购自希施生物科技（上海）有限公司，其他常用试剂均有市售。
本发明所用的英文缩写对应的中文含义，如下表：
英文缩写 中文名称 英文缩写 中文名称
ACN 乙腈 Ala 丙氨酸
Asn 天冬酰胺 Boc 叔丁氧碳基
Cys 半胱氨酸 DCM 二氯甲烷
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺 DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺 EDT 1,2-乙二硫醇
eq. 当量 ESI-MS 电喷雾电离质谱
Fmoc N-芴甲氧羰基 Glu 谷氨酸
HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑 Gly 甘氨酸
HOBt 1-羟基苯并三唑 HPLC 高效液相色谱
OtBu 叔丁氧基 Pip 哌啶
Pro 脯氨酸 tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸 Thr 苏氨酸
TIS 三异丙基硅烷 Trt 三苯甲基
Tyr 酪氨酸
实施例1：利那洛肽线性肽保护树脂的制备
(1)替代度为0.2～0.6 mmol/g HMP-AM树脂的制备
采用Fmoc保护法制得HMP-AM树脂445g(200 mmol)，用紫外吸光光度计测其替代度为：0.45 mmol/g。
(2)利那洛肽线性肽树脂的制备
利用自动多肽合成仪，首先将上步的Fmoc-Tyr(tBu)-树脂在20%质量百分浓度的Pip/DMF溶液中反应20 min，脱去保护基Fmoc，然后用DMF/DCM溶液自动洗2遍，为链接下一个氨基酸做准备。
利用多肽合成仪设定好的程序，按照多肽序列逐一偶联氨基酸。具体反应过程如下：将Fmoc-AA-OH（3 eq, 600 mmol）和HOBt（3 eq, 600 mmol）溶于DMF（2.0 L）中，然后加入DIC（3 eq, 600 mmol）活化氨基酸。将Fmoc-AA-OH/HOBt/DIC混合溶液和上步的氨基酸树脂转移到反应瓶中偶联，反应3-6小时（反应时间根据茚三酮检测法适当延长或缩短）后，排除溶剂，固体树脂用DMF溶液洗三遍，然后用20% 质量百分浓度Pip/DMF脱除保护基Fmoc。然后不断重复以上步骤，链接下一个氨基酸，直至完成整个氨基酸序列，得到利那洛肽线性肽树脂1088 g。
实施例2：利那洛肽线性肽的制备
氮气保护下，利那洛肽线性肽树脂在TFA/TIS/EDT/water体积比(94:2:2:2)溶液中裂解。具体操作如下：将上步的利那洛肽树脂与TFA/TIS/EDT/water溶液混合（5-10 mL/g），反应4小时后，过滤除去裂解下来的树脂，然后用TFA溶液洗2遍。合并滤液，用旋转蒸发仪蒸去滤液，然后加入冷的乙醚（5-10 mL/g）,固体析出，过滤并用冷乙醚洗3遍，得到利那洛肽线性肽，白色固体251.97 g，纯度：62%，收率：50.9% 。
实施例3：利那洛肽粗肽的制备
将利那洛肽线性肽（60.0 g）溶于1%质量百分浓度的氨水和30%质量百分浓度乙腈的混合水溶液（25 L）中，然后加入2%质量百分浓度的DMSO溶液，反应过程中用氨水调节pH 9-10，室温搅拌24小时，LC-MS监测反应进程。重复以上实验进程，将所有的利那洛肽线性肽氧化成利那洛肽。得到利那洛肽252 .0 g，纯度：50.1%，收率：41.1%。
注：LC-MS的监测和分析条件如下
色谱条件：Agilent 1290；C18色谱柱(1.7µm, 150x3mm)；检测波长：λ=214nm
流动相A：0.1%质量百分浓度的TFA水溶液；
流动相B：0.1%质量百分浓度的TFA色谱乙腈溶液；
梯度洗脱：流动相A：流动相B质量百分浓度=0-60%，流速：0.4 mL/min，柱温：60℃。
实施例4：利那洛肽精肽的制备
利那洛肽粗肽经碱性缓冲液纯化，转盐，冻干得到利那洛肽精肽。纯化条件如下：C-18色谱柱，检测波长：214 nm。流动相A：0.1%质量百分浓度氨水(pH 9-10),流动相B：ACN，梯度洗脱：首先以5%质量百分浓度的流动相B洗脱30 min，然后在60 min内逐步增加到10～35 %质量百分浓度的流动相B，流速为25 mL/min。收集目标峰组分，冷冻干燥，得到的多肽固体再溶解于水和乙腈的溶液中，再次冻干除去残留的氨水，得到的多肽纯品溶于0.5 %质量百分浓度乙酸的水和乙腈（体积比=80/20）的混合溶液中转盐，再次冻干得到利那洛肽纯品，HPLC纯度：96.5%，总收率：20.9%。见图1、2。
实施例5：利那洛肽线性肽保护树脂的制备
(1)替代度为0.49 mmol/g HMP-AM树脂的制备
采用Fmoc保护法制得HMP-AM树脂2500 g(1.225 mol)，用紫外吸光光度计测其替代度为：0.49 mmol/g。
(2)利那洛肽线性肽树脂的制备
利用自动多肽合成仪，首先将上步的Fmoc-Tyr(tBu)-树脂在20%质量百分浓度的Pip/DMF溶液中反应20 min，脱去保护基Fmoc，然后用DMF/DCM溶液自动洗2遍，为链接下一个氨基酸做准备。
利用多肽合成仪设定好的程序，按照多肽序列逐一偶联氨基酸。具体反应过程如下：将Fmoc-AA-OH（3 eq, 3.675 mol）和HOBt（3 eq, 3.675 mol）溶于DMF（20 L）中，然后加入DIC（3 eq, 3.675 mol）活化氨基酸。将Fmoc-AA-OH/HOBt/DIC混合溶液和上步的氨基酸树脂转移到反应瓶中偶联，反应3-6小时（反应时间根据茚三酮检测法适当延长或缩短）后，排除溶剂，固体树脂用DMF溶液洗三遍，然后用20% 质量百分浓度Pip/DMF脱除保护基Fmoc。然后不断重复以上步骤，链接下一个氨基酸，直至完成整个氨基酸序列，得到利那洛肽线性肽树脂6.06 kg。
实施例6：利那洛肽线性肽的制备
氮气保护下，利那洛肽线性肽树脂在TFA/TIS/EDT/water体积比(94:2:2:2)溶液中裂解。具体操作如下：将上步的利那洛肽树脂与TFA/TIS/EDT/water溶液混合（5-10 mL/g），反应4小时后，过滤除去裂解下来的树脂，然后用TFA溶液洗2遍。合并滤液，用旋转蒸发仪蒸去滤液，然后加入冷的乙醚（5-10 mL/g），固体析出，过滤并用冷乙醚洗3遍，得到利那洛肽线性肽，白色固体3.56 kg，纯度：46.2%，收率：38.9% 。
实施例7：利那洛肽粗肽的制备
将利那洛肽线性肽（60 g）溶于1%质量百分浓度的氨水和30%质量百分浓度乙腈的混合水溶液（100 L）中，然后加入2%质量百分浓度的DMSO溶液，反应过程中用氨水调节pH 9-10，室温搅拌24小时，LC-MS监测反应进程。重复以上实验进程，将所有的利那洛肽线性肽氧化成利那洛肽。得到利那洛肽1.58 kg，纯度：59.9%，收率：50.4%。
注：LC-MS的监测和分析条件如下
色谱条件：Agilent 1290；C18色谱柱(1.7µm, 150x3mm)；检测波长：λ=214nm
流动相A：0.1%质量百分浓度的TFA水溶液；
流动相B：0.1%质量百分浓度的TFA色谱乙腈溶液；
梯度洗脱：流动相A：流动相B质量百分浓度=0-60%，流速：0.4 mL/min，柱温：60℃。
实施例8：利那洛肽精肽的制备
利那洛肽粗肽经碱性缓冲液纯化，转盐，冻干得到利那洛肽精肽。纯化条件如下：C-18色谱柱，检测波长：214 nm。流动相A：0.1%质量百分浓度氨水(pH 9-10),流动相B：ACN，梯度洗脱：首先以5%质量百分浓度的流动相B洗脱30 min，然后在60 min内逐步增加到10～35 %质量百分浓度的流动相B，流速为25 mL/min。收集目标峰组分，冷冻干燥，得到的多肽固体再溶解于水和乙腈的溶液中，再次冻干除去残留的氨水，得到的多肽纯品溶于0.5 %质量百分浓度乙酸的水和乙腈（体积比=80/20）的混合溶液中转盐，再次冻干得到利那洛肽纯品，HPLC纯度：98.44%，总收率：19.6%。见图1、2。

Claims (11)

1.一种制备利那洛肽的方法，其特征是包括以下步骤：
（1）Fmoc-Tyr(tBu)-OH与载体树脂反应，得到Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
（2）Fmoc-Tyr(tBu)-树脂与其他带有Fmoc保护基团的氨基酸逐一用活化剂偶联，得到利那洛肽线性肽树脂；
（3）利那洛肽树脂经脱保护、裂解剂裂解、得到利那洛肽线性肽；
（4）利那洛肽线性肽中的三个二硫键经氨水/DMSO体系环化后，得到利那洛肽粗肽；
（5）利那洛肽粗肽在碱性缓冲溶液中纯化后，冻干即得到利那洛肽纯品。
2.根据权利要求1所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（1）中载体树脂为Wang树脂或HMP-AM树脂， 替代度为0.2～0.6mmol/g。
3.根据权利要求2所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（1）中载体树脂为HMP-AM树脂。
4. 根据权利要求1所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（2）中带有Fmoc保护基团的氨基酸分别为：Fmoc- Tyr (tBu)-OH、Fmoc- Cys (Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr (tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc- Asn (Trt)-OH和Fmoc- Glu (OtBu)-OH，其中6个Cys的侧链全部采用Trt保护。
5.根据权利要求1所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（2）中活化试剂为：HOBt/DIC、HOBt/DCC、HBTU/HOBt或TBTU/HOBt混合试剂中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：活化剂为：HOBt/DIC混合试剂。
7.根据权利要求1所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（3）中所用的裂解试剂为三氟乙酸、三异丙基硅烷、1,2-乙二硫醇和水组成的混合试剂，各组分的体积比为TFA:TIS:EDT:H2O=90-96:1-4:1-4:1-4。
8.根据权利要求7所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：混合试剂各组分的体积比为TFA:TIS:EDT:H2O=94:2:2:2。
9.根据权利要求1所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（4）中所述的氨水/DMSO体系，其中氨水质量百分浓度为0.5%-10%，DMSO质量百分浓度为1%-5%，氨水/DMSO体系的pH值为8～11，溶剂为30%质量百分浓度的乙腈水溶液。
10.根据权利要求9所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：所述的氨水/DMSO体系，其中氨水质量百分浓度为1%-5%，DMSO质量百分浓度为2%，氨水/DMSO体系的pH值为9～11。
11.根据权利要求1所述的一种制备利那洛肽的方法，其特征是：步骤（5）中所述的纯化方法为碱性缓冲溶液为洗脱相的反相高效液相柱色谱纯化，就是用pH=9～10的0.1%质量百分浓度氨水和乙腈为流动相进行梯度洗脱。
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