CN107383171A - 一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法 - Google Patents

一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法 Download PDF

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陈丰
钱君超
刘成宝
陈志刚
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Abstract

本发明提供了一种普卡那肽的合成方法，所述方法包括如下顺序步骤：以王树脂为固相载体，进行程序反应，依次进行缩合反应连接16个保护基氨基酸，得到16个氨基酸的线性肽全保护树脂；其中，形成二硫键的二组Cys中，同组的Cys同时连接Mmt或Acm，且不同组的Cys所连接保护基各不相同；依次脱除2组Cys的保护基、并依次进行定向环化反应形成二硫环键，脱除侧链保护基团并切割树脂，得到含有2个二硫环的普卡那肽。本发明的有益效果主要体现在：副产物少，定向效率高、方法简便，有利于产品纯化，产物收率高。

Description

一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法
技术领域
本发明涉及一种多肽类药物的制备方法，具体涉及一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法。
背景技术
普卡那肽，英文名：plecanatide。
肽序为：
H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。
结构式如下：
普卡那肽（plecanatide）由美国Synergy制药公司研发，是尿鸟苷蛋白（uroguanylin）的类似物，含有16个氨基酸的环状多肽，具有促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶受体激动药的作用，能调节胃肠道中的酸碱离子，诱导液体转运进入胃肠道，增加胃肠道的蠕动，适用于治疗成人慢性特发性便秘。美国食品药品管理局（FDA）于2017年1月19日批准上市，商品名为Trulance。
目前多对二硫键多肽的合成方法，一类是基于生物提取技术，另外一类是使用单一的半胱氨酸保护基，脱除后再通过低温下控制其在自然条件下反应组构成环。
目前普卡那肽是通过生物提取技术得到，生物提取受到现有有限生物资源的影响，提取过程较繁琐，效率低，且比较难得到高纯度的产物。
发明内容
要解决的技术问题：本发明的目的是克服目前现有技术的不足，提供一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法，其副产物少，定向效率高、方法简便，有利于产品纯化，产物收率高。
技术方案：一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在活化剂系统的存在下，由王树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-王树脂；
（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，偶联的氨基酸顺序为：Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH；
（3）脱除Cys(Mmt)上的Mmt保护基，进行第一次环化反应，得到一环肽树脂，其中脱除Mmt保护基反应条件为：1％的TFA/DCM溶液中，室温反应20分钟；环化反应条件为：过氧化尿素浓度为0.1～1.0mmol/ml过氧化尿素的DMSO溶液，搅拌反应1～2小时；
（4）脱除Cys(Acm)的Acm保护基、同时进行第二次环化反应，得到二环肽树脂，其中环化反应条件为：碘浓度为0.1～1.0mmol/ml的碘/甲醇溶液，室温反应1～2小时；
（5）脱Fmoc，裂解，纯化，冻干后得到普卡那肽。
进一步的，所述步骤（1）中活化剂系统由DIC、HOBt和DMAP组成，所述Fmoc-Leu-树脂为0.10~0.50mmol/g取代度的Fmoc-Leu-王树脂。
进一步的，所述步骤（2）所述的固相合成方法包括，①采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Leu-树脂；②在偶联剂系统的存在下，H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Acm)-Leu-树脂；③重复步骤①、②，按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联。
进一步的，所述偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂选自DMF、DCM、NMP、DMSO或他们之间的任意组合。
进一步的，所述步骤（3）所述的环化反应条件，过氧化尿素浓度更优为0.4～0.6mmol/ml过氧化尿素的DMSO溶液。
进一步的，所述步骤（4）所述的环化反应条件，碘浓度更优为0.1～1.0mmol/ml的碘/甲醇溶液。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
Fmoc：芴甲氧羰基
DIC：N，N′-二异丙基碳化二亚胺
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt：1- 羟基苯骈三唑
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Acm：乙酰胺甲基
tBu：叔丁基
Trt：三苯甲基
Boc：叔丁氧羰基
Asn：天冬酰胺
Cys：半胱氨酸
Leu：亮氨酸
Gly：甘氨酸
Val：缬氨酸
Ala：丙氨酸
Glu：谷氨酸
Asp：天冬氨酸
Thr：苏氨酸
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇
DCM：二氯甲烷
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TFA：三氟醋酸
EDT：乙二硫醇
Piperidine：六氢吡啶
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N，N′-二异丙基乙胺
TMP：2,4,6-三甲基吡啶。
有益效果：本发明的合成普卡那肽的方法，其副产物少，定向效率高、方法简便，有利于产品纯化，产物收率高。
附图说明
图1本发明的合成路线；
图2最终产物普卡那肽质谱谱图。
具体实施方式
实施例1：取代度为0.10mmol/g的Fmoc-Leu-王树脂的合成
称取取代度为0.45mmol/g的王树脂20g，加入到固相反应柱中，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取15.81g Fmoc-Leu-OH(45mmol)、6.01g HOBt(45mmol)用DMF溶解，冰水浴下加入7.0ml DIC(45mmol)活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，5分钟后加入2.75g DMAP(22.5mmol)，反应2小时后，用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，用100ml醋酸酐/吡啶封端过夜，甲醇收缩干燥，得到Fmoc-Leu-王树脂，检测替代度为0.10mmol/g。
实施例2：取代度为0.50mmol/g的Fmoc-Leu-王树脂的合成
称取取代度为1.50mmol/g的王树脂10g，加入到固相反应柱中，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取26.48g Fmoc-Leu-OH(75mmol)、10.13g HOBt(75mmol)用DMF溶解，冰水浴下加入11.6 ml DIC(75mmol)活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，5分钟后加入4.5g DMAP(37.5mmol)，反应2小时后，用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，用100ml醋酸酐/吡啶封端过夜，甲醇收缩干燥，得到22.54g Fmoc-Leu-王树脂，检测替代度为0.50mmol/g。
实施例3：全保护的普卡那肽线性肽王树脂的制备
称取10.00g（1mmol）取代度为0.10mmol/g的Fmoc-Leu-王树脂，加入固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀Fmoc-Leu-王树脂30分钟后，用DMF:吡啶体积比为4:1的混合溶液脱去Fmoc保护，然后用DMF洗涤6次，称取2.07g Fmoc-Cys(Acm)-OH（5mmol）、0.68g HOBt（5mmol）加入体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，冰水浴下加入0.8ml DIC（5mmol）活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，室温下反应2小时后，以茚三酮法检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需要再反应1小时，此判断标准适用于后续氨基酸偶联中以茚三酮法检测判断反应终点。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，按照利拉鲁肽主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH的偶联。其中Fmoc-Thr(tBu)-OH偶联时溶剂换为：选用体积比为1:4的DMSO和DMF混合溶液；Fmoc-Asn(Trt)-OH偶联时偶联试剂换为：PyBOP/HOBt/DIEA；Fmoc-Glu(OtBu)-OH偶联时偶联试剂换为：HATU/HOBt/DIEA，偶联完毕，将全保护的普卡那肽线性肽王树脂用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，MeOH洗涤3次，DCM洗涤3次，MeOH洗涤3次，抽干得到全保护的普卡那肽线性肽王树脂。
实施例4：普卡那肽一环肽树脂的制备
将1％(v/v)三氟醋酸/二氯甲烷溶液100ml加入实施例三制得全保护的普卡那肽线性肽王树脂中，室温搅拌反应20分钟，过滤，用二氯甲烷，甲醇交替洗涤树脂后，将氧化试剂（3.6g的过氧化尿素加入100 mL的DMSO溶解溶液）加入上述肽树脂中，搅拌反应2小时后抽去，DMF洗涤6次，得到齐考诺肽一环肽树脂。
实施例5：普卡那肽环肽树脂的制备
将碘/甲醇溶液130ml(12.8g碘溶于130ml甲醇中) 加入实施例四制得普卡那肽一环肽树脂中，室温搅拌反应2小时，过滤，用DMF，甲醇，1M的抗坏血酸DMF溶液交替洗涤树脂，用DMF:吡啶体积比为4:1的混合溶液脱去Fmoc保护，然后用DMF洗涤6次，DCM洗涤3次，干燥得到普卡那肽环肽树脂。
实施例6：普卡那肽环肽树脂的裂解
称取10.00g 全保护的普卡那肽线性肽CTC树脂或者普卡那肽线性肽王树脂，加入到100mL的三口圆底烧瓶中，按TFA:苯甲硫醚:苯甲醚:EDT=90: 5:3:2的体积比配置裂解液250mL，将裂解液加入上述树脂中，室温反应2小时，过滤，用少量TFA洗涤裂解后的树脂3次，合并滤液，浓缩，将浓缩后的液体加入到冰乙醚中沉淀1小时，离心，无水乙醚离心洗涤6次，真空干燥，得到白色普卡那肽粗肽，普卡那肽粗品纯度为85.5 %。
实施例7：普卡那肽精肽醋酸盐的制备
（1）纯化过程：采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1%TFA/水溶液-0.1%TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得普卡那肽纯化中间体浓缩液。
（2）转盐过程：取普卡那肽纯化中间体浓缩液，用0.45μm混合微孔滤膜过滤，收集滤液备用，采用高效液相色谱法进行转盐，流动相系统为1%醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集谱图，采集谱图，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，在小于40℃水浴条件下减压浓缩，用旋转蒸发仪蒸去大部分乙腈，得到普卡那肽醋酸水溶液，冷冻干燥，得到白色粉末状普卡那肽精肽，总收率40%。其质谱如图2所示，[M]+：1681.85，普卡那肽的理论精确分子量为：1681.88，样品质谱结果与理论分子量相符。
以上内容是结合具体的修选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种通过二次环化固相合成普卡那肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在活化剂系统的存在下，由王树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-王树脂；
（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，偶联的氨基酸顺序为：Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH；
（3）脱除Cys(Mmt)上的Mmt保护基，进行第一次环化反应，得到一环肽树脂，其中脱除Mmt保护基反应条件为：1％的TFA/DCM溶液中，室温反应20分钟；环化反应条件为：过氧化尿素浓度为0.1～1.0mmol/ml过氧化尿素的DMSO溶液，搅拌反应1～2小时；
（4）脱除Cys(Acm)的Acm保护基、同时进行第二次环化反应，得到二环肽树脂，其中环化反应条件为：碘浓度为0.1～1.0mmol/ml的碘/甲醇溶液，室温反应1～2小时；
（5）脱Fmoc，裂解，纯化，冻干后得到普卡那肽。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中活化剂系统由DIC、HOBt和DMAP组成，所述Fmoc-Leu-树脂为0.10~0.50mmol/g取代度的Fmoc-Leu-王树脂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）所述的固相合成方法包括，①采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Leu-树脂；②在偶联剂系统的存在下，H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Acm)-Leu-树脂；③重复步骤①、②，按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂选自DMF、DCM、NMP、DMSO或他们之间的任意组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的环化反应条件，过氧化尿素浓度更优为0.4～0.6mmol/ml过氧化尿素的DMSO溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）所述的环化反应条件，碘浓度更优为0.1～1.0mmol/ml的碘/甲醇溶液。
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