CN107383170A - 一种普卡那肽的简易合成方法 - Google Patents

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陈丰
刘成宝
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Abstract

本发明涉及多肽合成技术领域，特别涉及一种普卡那肽的简易合成方法。本发明的具体步骤为：（1）在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc‑Leu‑OH偶联得到Fmoc‑Leu‑树脂；（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸；（3）裂解，液相环化；（4）纯化，冻冻干后得到普卡那肽。本发明提供的普卡那肽的合成方法合成周期短、成本低、收率较高、适合规模化生产，并且避免了普卡那肽的生物提取带来的提取过程繁琐、提取效率低、以及提取纯度低的弊端。

Description

一种普卡那肽的简易合成方法
技术领域
本发明涉及一种多肽类药物的制备方法，特别涉及治疗慢性特发性便秘的一种普卡那肽的简易合成方法。
背景技术
普卡那肽，英文名：plecanatide。结构式如下：
普卡那肽（plecanatide）由美国Synergy制药公司研发，是尿鸟苷蛋白（uroguanylin）的类似物，含有16个氨基酸的环状多肽，具有促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶受体激动药的作用，能调节胃肠道中的酸碱离子，诱导液体转运进入胃肠道，增加胃肠道的蠕动，适用于治疗成人慢性特发性便秘。美国食品药品管理局（FDA）于2017年1月19日批准上市，商品名为Trulance。
目前普卡那肽是通过生物提取技术得到，生物提取受到现有有限生物资源的影响，提取过程较繁琐，效率低，且比较难得到高纯度的产物。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种过程简单、效率高、收率高的普卡那肽合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种普卡那肽的简易合成方法，所述方法包括如下步骤：
（1）在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-树脂；
（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽顺序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，具体包括以下步骤：
①采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Leu-树脂；
②在偶联剂系统的存在下，H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Trt)-Leu-树脂；
③重复步骤①、②，按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联；
（3）裂解，液相环化；
（4）纯化，冻干后得到普卡那肽；
所述普卡那肽的序列为：H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。
本发明所述的一种普卡那肽的简易合成方法中，所述步骤（1）中树脂固相载体采用2-CTC树脂，所述活化剂系统选自DIEA、TMP或NMM，所述Fmoc-Leu-树脂为0.10~0.50mmol/g取代度的Fmoc-Leu-CTC树脂。
本发明所述的一种普卡那肽的简易合成方法中，所述步骤（1）中树脂固体载体采用王树脂，所述活化剂系统由DIC、HOBt和DMAP组成，所述Fmoc-Leu-树脂为0.10~0.50mmol/g取代度的Fmoc-Leu-王树脂。
本发明所述的一种普卡那肽的简易合成方法中，所述步骤（2）中偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂选自DMF、DCM、NMP、DMSO或他们之间的任意组合。
本发明所述的一种普卡那肽的简易合成方法中，所述步骤（3）中的液相环化采用水为溶剂，溶质/水的质量体积比为0.1-1.0mg/mL，氧化剂为空气。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义；
Fmoc ：芴甲氧羰基
DIC ：N，N′-二异丙基碳化二亚胺
PyBOP ：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
HATU ：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt ：1- 羟基苯骈三唑
tBu ：叔丁基
Trt ：三苯甲基
Boc ：叔丁氧羰基
Asn ：天冬酰胺
Cys ：半胱氨酸
Leu ：亮氨酸
Gly ：甘氨酸
Val ：缬氨酸
Ala ：丙氨酸
Glu ：谷氨酸
Asp ：天冬氨酸
Thr ：苏氨酸
DMF ：N，N′-二甲基甲酰胺
MeOH ：甲醇
DCM ：二氯甲烷
NMP ：N-甲基吡咯烷酮
TFA ：三氟醋酸
EDT ：乙二硫醇
Piperidine ：六氢吡啶
DMAP ：4-二甲氨基吡啶
DIEA ：N，N′-二异丙基乙胺
TMP ：2,4,6-三甲基吡啶。
有益效果：本发明提供了一种普卡那肽的简易合成方法，本发明通过固相合成，在Fmoc-Leu-树脂上直接合成普卡那肽线性肽，再通过液相环化合成普卡那肽，本发明采用的合成方法简单、合成周期短、产物收率高，避免了生物提取带来的提取过程繁琐、提取效率低、以及提取纯度低的弊端，从而为规模化生产普卡那肽的合成工艺提供了有效的合成途径。
附图说明
图1本发明的合成路线图。
图2最终产物普卡那肽的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1 取代度为0.10mmol/g的Fmoc-Leu-CTC树脂的合成
称取取代度为0.40mmol/g的2-CTC树脂25g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取17.67g Fmoc-Leu-OH(50mmol)用DMF溶解，冰水浴下加入8.33mLDIEA(50mmol)活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，反应2小时后，加入100mL无水甲醇封闭1小时。用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，用无水甲醇封闭30分钟，甲醇收缩干燥，得到27.93gFmoc-Leu-CTC树脂，检测替代度为0.10mmol/g。
实施例2 取代度为0.50mmol/g的Fmoc- Leu -CTC树脂的合成
称取取代度为1.00mmol/g的2-CTC树脂10g，加入到固相反应柱中，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取17.67g Fmoc-Leu-OH(50mmol)用DMF溶解，冰水浴下加入8.33mL DIEA(50mmol)活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，反应2小时后，加入100mL无水甲醇封闭1小时。用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，用无水甲醇封闭30分钟，甲醇收缩干燥，得到Fmoc- Leu-CTC-树脂，检测替代度为0.50mmol/g。
实施例3 取代度为0.10mmol/g的Fmoc-Leu-王树脂的合成
称取取代度为0.45mmol/g的王树脂20g，加入到固相反应柱中，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取15.81g Fmoc-Leu-OH(45mmol)、6.01g HOBt(45mmol)用DMF溶解，冰水浴下加入7.0mL DIC(45mmol)活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，5分钟后加入2.75g DMAP(22.5mmol)，反应2小时后，用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，用100mL醋酸酐/吡啶封端过夜，甲醇收缩干燥，得到Fmoc-Leu-王树脂，检测替代度为0.10mmol/g。
实施例4 取代度为0.50mmol/g的Fmoc-Leu-王树脂的合成
称取取代度为1.50mmol/g的王树脂10g，加入到固相反应柱中，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀树脂30分钟后，取26.48g Fmoc-Leu-OH(75mmol)、10.13g HOBt(75mmol)用DMF溶解，冰水浴下加入11.6 mL DIC(75mmol)活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，5分钟后加入4.5g DMAP(37.5mmol)，反应2小时后，用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，用100mL醋酸酐/吡啶封端过夜，甲醇收缩干燥，得到22.54g Fmoc-Leu-王树脂，检测替代度为0.50mmol/g。
实施例5 全保护的普卡那肽线性肽CTC树脂的制备
称取10.00g取代度为0.10mmol/g的Fmoc-Leu-CTC树脂(1mmol)，加入固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀Fmoc-Leu-CTC树脂30分钟后，用DMF:吡啶体积比为4:1的混合溶液脱去Fmoc保护，然后用DMF洗涤6次，称取2.93g Fmoc-Cys(Trt)-OH（5mmol）、0.68g HOBt（5mmol）加入体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，冰水浴下加入0.8mL DIC（5mmol）活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，室温下反应2小时后，以茚三酮法检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需要再反应1小时，此判断标准适用于后续氨基酸偶联中以茚三酮法检测判断反应终点。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，按照利普卡那肽主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH的偶联。其中Fmoc-Thr(tBu)-OH偶联时溶剂换为：选用体积比为1:4的DMSO和DMF混合溶液；Fmoc-Asn(Trt)-OH偶联时偶联试剂换为：PyBOP/HOBt/DIEA；Fmoc-Glu(OtBu)-OH偶联时偶联试剂换为：HATU/HOBt/DIEA，偶联完毕，将全保护的普卡那肽线性肽CTC树脂用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，MeOH洗涤3次，DCM洗涤3次，MeOH洗涤3次，抽干得到全保护的普卡那肽线性肽CTC树脂。
实施例6 全保护的普卡那肽线性肽王树脂的制备
称取10.00g（1mmol）取代度为0.10mmol/g的Fmoc-Leu-王树脂，加入固相反应柱中，用DMF洗涤1次，用DMF溶胀Fmoc-Leu-王树脂30分钟后，用DMF:吡啶体积比为4:1的混合溶液脱去Fmoc保护，然后用DMF洗涤6次，称取2.93g Fmoc-Cys(Trt)-OH（5mmol）、0.68g HOBt（5mmol）加入体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，冰水浴下加入0.8mL DIC（5mmol）活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，室温下反应2小时后，以茚三酮法检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需要再反应1小时，此判断标准适用于后续氨基酸偶联中以茚三酮法检测判断反应终点。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，按照利普卡那肽主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH的偶联。其中Fmoc-Thr(tBu)-OH偶联时溶剂换为：选用体积比为1:4的DMSO和DMF混合溶液；Fmoc-Asn(Trt)-OH偶联时偶联试剂换为：PyBOP/HOBt/DIEA；Fmoc-Glu(OtBu)-OH偶联时偶联试剂换为：HATU/HOBt/DIEA，偶联完毕，将全保护的普卡那肽线性肽王树脂用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，MeOH洗涤3次，DCM洗涤3次，MeOH洗涤3次，抽干得到全保护的普卡那肽线性肽王树脂。
实施例7 全保护的普卡那肽线性肽树脂裂解为普卡那肽线性肽
称取10.00g 全保护的普卡那肽线性肽CTC树脂或者普卡那肽线性肽王树脂，加入到100mL的三口圆底烧瓶中，按TFA:苯甲硫醚:苯甲醚:EDT=90: 5:3:2的体积比配置裂解液250mL，将裂解液加入上述树脂中，室温反应2小时，过滤，用少量TFA洗涤裂解后的树脂3次，合并滤液，浓缩，将浓缩后的液体加入到冰乙醚中沉淀1小时，离心，无水乙醚离心洗涤6次，真空干燥，得到白色普卡那肽线性肽。
实施例8 普卡那肽线性肽液相环化为普卡那肽
0.20g普卡那肽线性肽、1.0g醋酸铵、0.02g乙二胺四乙酸二钠和0.00847g半胱氨酸分别加入2L水溶液中搅拌溶解，使用氨水调节pH为8，5-10℃搅拌反应72小时后，待用。普卡那肽粗品纯度为67.5 %。
实施例9 普卡那肽精肽醋酸盐的制备
（1）使用三氟醋酸调节实施例八中所得2L普卡那肽粗品溶液pH为3-4，使用0.45μm混合微孔滤膜过滤，收集滤液备用。
（2）纯化过程：采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1%TFA/水溶液-0.1%TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得普卡那肽纯化中间体浓缩液。
（3）转盐过程：取普卡那肽纯化中间体浓缩液，用0.45μm混合微孔滤膜过滤，收集滤液备用，采用高效液相色谱法进行转盐，流动相系统为1%醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min，采用梯度系统洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集谱图，采集谱图，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，在小于40℃水浴条件下减压浓缩，用旋转蒸发仪蒸去大部分乙腈，得到普卡那肽醋酸水溶液，冷冻干燥，得到白色粉末状普卡那肽精肽，总收率35%，其质谱如图2所示，[M]+：1681.85，普卡那肽的理论精确分子量为：1681.88，样品质谱结果与理论分子量相符。
以上内容是结合具体的修选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保户范围。

Claims (5)

1.一种普卡那肽的简易合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-树脂；
（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽顺序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，具体包括以下步骤：
①采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Leu-树脂；
②在偶联剂系统的存在下，H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Trt)-Leu-树脂；
③重复步骤①、②，按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联；
（3）裂解，液相环化；
（4）纯化，冻干后得到普卡那肽；
所述普卡那肽的序列为：H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。
2.根据权利要求1所述的一种普卡那肽的简易合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中树脂固相载体采用2-CTC树脂，所述活化剂系统选自DIEA、TMP或NMM，所述Fmoc-Leu-树脂为0.10~0.50mmol/g取代度的Fmoc-Leu-CTC树脂。
3.根据权利要求1所述的一种普卡那肽的简易合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中树脂固体载体采用王树脂，所述活化剂系统由DIC、HOBt和DMAP组成，所述Fmoc-Leu-树脂为0.10~0.50mmol/g取代度的Fmoc-Leu-王树脂。
4.根据权利要求1所述的一种普卡那肽的简易合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂选自DMF、DCM、NMP、DMSO或他们之间的任意组合。
5.根据权利要求1所述的一种普卡那肽的简易合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中的液相环化采用水为溶剂，溶质/水的质量体积比为0.1-1.0mg/mL，氧化剂为空气。
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