PT93531B

PT93531B - Processo para a preparacao de derivados de n-(3-hidroxi-4-piperidinil)(dihidrobenzofurano,dihidro-2h-benzopirano ou dihidrobenzodioxin)carboxamidas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93531B
Application number: PT93531A
Authority: PT
Inventors: Georges Henri Paul Van Daele; Frans Maria Alfons Van Keybus
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-21
Publication date: 1998-01-30
Also published as: US5576448A; JP2845341B2; FI101624B; MY131911A; GR3017992T3; DE69022453D1; FI101624B1; EP0389037B1; KR900014371A; CA2012432A1; US5602129A; ES2081340T3; ZM1290A1; ZW3390A1; CN1045781A; NO176101B; NO901306L; EP0389037A1; NO901306D0; AU5209190A

Description

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção

Foram descritos vários derivados da (3-hidroxi -4-piperÍdinil)benzamida substituída como estimulantes da mobilidade do sistema gastrointestinal nas patentes EP-A-0,076,530, EP-A-0,299,566 e EP-A-0,309,043,

Nas patentes EP-A-0,307,172? EP-A-0,124,783? DE-3,702,005? EP-A-0,147,044? EP-A-0,234,872 e US-4,772,459 são descritos derivados de benzof urano, benzopirano ou benzoxepina carboxamida substituídos no ãtomo de azoto com um grupo alquilamino ou com heteroanel mono- ou biciclico opcionalmente através de uma cadeia de alquilo. Pensa-se que estes compostos sejam agentes anti-emêticos, anti-psicóticos ou neurolepticos.

Nas Patentes EP-A-0,068,700? BE-0,890,962? FR-2,396,757 são descritos derivados da dihidrobenzodioxin carboxamida substituídos no ãtomo de azoto com um heteroanel mono- ou biciclico. Estes compostos são reivindicados como úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central e como agentes

χ anti-eméticos.

Os derivados do N—(3-hidroxi—4—piperidinil) (dihidrobenzofurano, dihidro-2H-benzopirano ou dihidrobenzodioxin) carboxaatida da presente invenção diferem <bles estxuturalmente e farmacologicamente pelas suas propriedades favoráveis de es timulação da mobilidade gastrointestinal. Em particular estes compostos apresentam efeitos potenciadores inesperados de mobili dade no cólon.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados da benzamida com a fórmula (Ij

ou de uma sua forma de N-óxido, os seus sais ou formas estereoquimicamente isoméricas, em que A ê um radical com a fórmula

-CH₂-CH₂- (a-1),

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2),

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂« (a-3),

-CH₂“O~ (a—4),

-CH₂-CH₂-O- (a-5), ou

-ch₂-ch₂-ch₂-o- (a-6), em que um ou dois átomos de hidrogénio nesses radicais (a-1) a (a-6) pode ser substituído por um radical alquilo Cj_eg, ® hidrogénio, halogéneo, alquil C^gSulfonilo ou aminossulfonilo, r2 é hidrogénio, amino, mono ou di(alquilC^g)amino, arilalquil

C^__gamino ou alquilC^__gcarbonilamlno, R³ e são cada um independentemente hidrogénio ou alquiloCj__g, L ê cicloalquiloC^__g, cidoalcanonaCg^g, alceniloC^^ opcionalmente substituido com arilo, ou L é um radical com a formula

-Alk-R⁵

-Alk-X-R⁶

-Alk-Y-C(=0)-R⁸-Alk-Y-C (=0) -NR^1OR^1:L (b-l), (b-2), (b-3), ou (b-4),

quiloC₁__fi, cicloalquiloC,__fi, arilo, arilalquiloC., , di(aril) me

da independentemente hidrogénio, alquiloC. _Λ, cicloalquiloC, z, 10 11 o—o arilo ou arilalquiloC. _Λ, ouR eR combinados com o atomo ιλ**· 11 de azoto contendo R e R podem formar um anel pirrolidinilo ou piperidinilo sendo ambos opcionalmente substituídos com alqulloC. ,, amino ou mono ou di(alquilC. _c)amino, ou os referidos

10 11 R e R combinados com o átomo de azoto contendo R e R podem formar um radical piperazlnilo ou 4-morfolinilo sendo ambos opcionalmente substituídos oo» alquiloC^, sendo cada arilo fenilo não substituido ou fenilo substituido com 1,2 ou 3 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogêneo, hidroxi, alquiloC^_g, alquiloxiC^g, aminossulf onilo, alquile.^gcarbonilo, nitro, trifluorometilo, amino ou aminocarbonilo, e sendo cada Het um anel heterocíclico com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 hsteroãtomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que nao mais do que 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre estejam presentes, sendo o referido anel com cinco ou seis membros opcionalmente condensado com um anel carboxílico . ou heterocíclico com cinco ou seis membros também contendo 1, ’ 2, 3 ou 4 heteroãtomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e

de oxigénio e/ou enxofre e que o numero total de heteroátomos no sistema de anel biciclico seja inferior a 6; quando Het é um sistema de anel monocíclico, ele pode ser opcionalmente substituído com atê 4 substituintes; quando Het é um sistema de anel biciclico, ele pode ser opcionalmente substituido com até 6 subs tituintes, sendo os referidos substituintes escolhidos no grupo consistindo em halogénio, hidróxi, ciano, trifluorometilo, alqui ^loCl-6' arilalquiloC-j-g, arilo, alquiloxiC^g, alquiloxiC^galquiloC^g, hidroxialquiloC^g, alquilC^gtio, mercapto, nitro, amino, mono ou di(alquilC_1-g)amino, arilalquilC^g, amino-aminocarbonilo, mono ou di(alquilC^_g)aminocarbonilo, alquiloxiC^_gcarbonilo, arilalquiloxiC carbonilo, um radical bivalente -0 e *S, desde que quando R for Het, Het esteja ligado a X num atomo de carbono.

Tal como utilizado nas definições anteriores halogéneo ê genérico para fluor, cloro, bromo e iodo; alquil°Ci_g define um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo, heptilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, e semelhantes; cicloalquiloC^.g é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; cicloalcanonaCg-g ê genérico para ciclopentanona e ciclohexanona; alceniloC^g define um radical hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma dupla ligação e possuindo 3 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e produtos semelhantes; ejjuando um aloeniloC₃_₆ é substituido num hetexoátomo, então o átomo de carbono do referido alceniloC^g ligado ao referido heteroátomo ê preferivelmente saturado;alcanodiilo ^Cl-6” ^^Ue ^^e^í^ne radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo um a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e os seus isõmeros ramificados.

O sal acima mencionado pretende compreender os sais de adição não tõxicos terapeuticamente activos que os compostos com a fórmula I são capazes de formar, Os últimos podem

ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com os ãcidos adequados, como por exemplo ãcidos inorgânicos, por exemplo ãcidos de halogéneo, por exemplo ãcido cloridrico, bromídrico e semelhantes, ãcido sulfúrico, ãcido nítrico, ãcido fosfórico e semelhantes, ou ãcidos orgânicos, por exemplo, ãcido acético, propanoico, hidroxiacêtico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodiôico, butanodiôico, (Z}-2-butenodiõico, (E)-2-butenodiõico,

2-hidroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutanodiôico,2-hidroxi-l,2,

3-propanotricarboxilico, metanossulfonico, etanossulf ónico,benzenossulfônico,4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzoico,4-amino-2~hidroxibenzoico e ãcidos semelhantes. Alternativamente a forma salina pode ser convertida por tratamento com uma solução alcalina na forma de base livre»

Os compostos com a fórmula (I) contendo protões ãcidos podem também ser convertidos nas suas formas salinas metálicas ou de amino não tóxicas terapeuticamente activas por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas adequadas.

O termo salcb adição também compreende os hidratos e formas de adição de solventes que os compostos com a fórmula (I) podem formar. Exemplos destas formas incluem hidratos, alcoolatos e produtos semelhantes.

Os N-õxidos dos compostos com a fórmula (I) pretendem compreender os compostos com a fórmula (I) em que um ou vãrios ãtomos de azcto são oxidados para a forma de N-õxido, particularmente os N-óxidos em que o azoto da piperidina é N-oxidado.

Os compostos com a fórmula (I) têm pelo menos dois ãtomos de darfoono assimétricos na sua estrutura, nomeadamente os localizados na posição-3 e -4 do núcleo da piperidina.

S evidente que as formas estereoquimicamente isomêricas dos compostos com a fórmula (I) estarão dentro do âmbito da invenção. Além disso os compostos da presente invenção podem formar isómeros cis/trans, mais particularmente, os substituintes nas refe. ridas posições -3 e -4 do núcleo da piperidina podem ter uma 1 configuração trans ou cis? e esses isómeros cis/trans estão tam-

bêm incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

C £

Os compostos com a formula (I) em que R e R ê Het, podendo o referido Het ser parcialmente ou completamente saturado ou insaturado. Os compostos com a formula (I) em que Het ê parcialmente saturado ou insaturado e ê substituido com hidroxi, marcapto ou amino, pode também existir nas suas formas tautoméricas. Estas formas embora não explicitamente indicado acima, devem ser incluídas no âmbito da presente invenção.

Em particular Het pode ser:

i) um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1,2,3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigênio, enxofre e azoto, desde que não mais do que 2 ãtomos de oxigénio e/ou enxofre estejam presentes, ou ii) um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente subs tituido contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos através de 2 ãtomos de carbono ou 1 ãtomo de carbono e 1 ãtomo de azoto, contendo no restante do anel fundido apenas átomos de carbono; ou iii) um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente subs tituido contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre, e azoto, sendo fundido com um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituido através de 2 ãtomos de carbono ou 1 ãtomo de carbono e 1 ãtomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, enxofre e azoto;

em que Het sendo um sistema era anel monocíclico pode ser opcionalmente substituido com até 4 substituintes; e em que Het sendo ua sistema em anel bicíclico pode ser opcionalmente substitui do com atê 6 substituintes, sendo os referidos substituintes os mesmos dos acima definidos.

Um grupo mais particular de Het compreende sistemas em anel cíclico de eter ou tíoéter contendo 1 ou 2 ãtomos de oxigénio e/ou de enxofre, desde quando dois ãtomos de • oxigénio e/ou enxofre estejam presentes, eles estejam em posiSSi?

ções não adjacentes no anel. Os referidos sistemas cíclicos em anel de éter ou tioéter .são opcionalmente condensados con um anel carboxílico com 5 ou 6 membros. Estes sistemas cíclicos em anel de éter ou tioéter podem também ser substituídos com um ou mais grupos substituintes de alquiloC^g, alquiloxiC^^g, alquiloxiC^galquiloC^g ou hidroxialquiloC^g. Este sub-grupo de radicais Het serão representados com o símbolo Het”.

Os éteres e tioêteres cíclicos típicos que constituem o caso em que 5 e Het nos compostos da presente invenção podem ser representados pelas seguintes formulas;

em que X^ e X² são cada um independentemente O ou S; ra e 1 ou 12

2; cada um de R ê hidrogénio, alquiloC^_^, alquiloxlC^^alqui ₄ ou hidroxialquiloC,_₄ e R¹³ ê hidrogénio, halogénio, ou alquiloC^_^.

Os éteres cíclicos particulares adicionais são escolhidos de entre o grupo consistindo em 1,3-dioxalonilo opcionalmente substituído com alquiloC^_^, 1,3-dioxalanilo opcionalmente substituídos com alçuiloC^_^, tetrahidrofuranilo opcionalmente substituído com alquiloC^^, tetrahidropiranilo opcionalmente substituído com alçuiloC_1-4, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrohenzofurano e 3,4-dihidro-l{2E}-benzopiranilo, sendo preferido o tetrahidrofuranilo.

Outro subgrupo mais particular de Het compreende sistemas em anel heterocíclico que são escolhidos no grupo consistindo em piridinilo que ê opcionalmente substituido com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloC^g, trifluorometilo, al quiloxiCj_g, aminocarbonilo, mono e di(alquile^g)aminocarbonilo, amino, mono e di (alquilC^g) amino e alquiloxiC^g-carbonilo; pirimidlnilo que ê opcionalmente substituido com um ou dois subf tituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloC^_g, alquiloxie^g, amino e mono e di(alquilC^_g-amino; piridazinilo que ê opcionalmente substituido como alquiloC^g ou halogéneo; pirazinilo que ê opcionalmente substituido: com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloCi-g, alquiloxiC^gamino, mono- e di (alquilC^g)amino, e alquiloxiC^gCarbonilo; pirrolilo que ê opcionalmente substituido com alquiloC^__g; pirazolilo que é opcionalmente substituido com alquiloC-j^g; imidazolilo que ê opcionalmente substituido com al quiloC^g; triozalilo que ê opcionalmente substituido com alqui. loC^g; quinolilo que e opcionalmente substituido com atê 2 sul» tituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloC^g, alquiloxiCj^gamino, mono e di (alquiloC^g)-amino e trifluoroalquilo; isoquinolilo opcionalmente substituido com atê 2 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloc^g, alquiloxi(1-6CJ amino, mono e di (alquilC^__g)amino, e trifluorometilo; quinoxalinilo opcionalmente substituido com atê dois substituintes cada um independentemente escolhido de entre alquiloC^g, hidroxi, halogéneo, ciano e alquiloxiC^g; quinazolinilo opcionalmente substituido com alquiloC^g; benzimldazolilo opcionalmente substituido com alqulloC^_g; indolilo opcionalmente substituido com alquiloC^__g,5,6,7,8-tetraúiidroquinolinilo opcionalmente substituido com atê 2 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloC^g, alquiloxiC₁_₆, amino, mono- e di (alquiloC^gamino e trifluorometilo; 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo opcionalmente substituido com atê 2 substituintes cada um independentemente* escolhido de entre alquilo (1-6C) hidroxi, halogéneo, ciano e alquiloxiC,_g; tiazolilo - 8 -

quiloxiC^__g; tiazolilo opcionalmente substituido com alquiloC j_.g? oxazolilo opcionalmente substituido com alquiloCj__g? benzoxazolilo opcionalmente substituido com alquiloCj__g; benzotiazolilo opcionalmente substituido com alquiloC^_₆. Este sub-grupo de radicais Het serã representado pelo símbolo Het^.

Cs sistema;; em anel heterocíclico particulares adicionais dentro deste sub-grupo são sistemas em anel em que Het ê um anel aromático com 6 membros opcionalmente substituido tal como, por exemplo, piridinilo, opcionalmente substituido com atê 2 substituintes escolhido de entre alquiloC^_^, ciano, halogêneo e trifluorometilo? pirimidinilo, opcionalmente substituido com atê 2 substituintes escolhido de entre hidroxi, amino, mono e di(alquilC^_^amino e alquiloC^_^; pirazinilo opcionalmente substituido com ciano, halogêneo, alquiloxiCj^carbonilo e alquiloC^^; e piridazinilo opcionalmente substituido com halogêneo.

Outro subgrupo mais particular de Het compreende amidas cíclicas com 5 ou 6 membros opcionalmente substitui das contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto, sendo o referido anel heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico comi 5 ou 6 membros conten do um ou dois átomos de azoto ou um ãtomo de enxofre ou de oxigénio. Este subgrupo de Het serã representado era seguida pelo símbolo Het .

As amidas monocíclicas típicas englobadas pe5 filo caso em que R e R sao Het nos compostos da presente invenção, podem ser representadas pelas seguintes fórmulas.

(d-1) (d-2) (d-3) (d-4)

*3 *1 / na qual X⁴ ê 0 ou S; κ ⁴ ê hidrogénio, alquiloC. - ou arilalqui15 — — X“v n loC^_g, R ê hidrogénio, halogénio, alquiloC^_g ou arilo; G ê “CH₂»CH₂“, -CH=CH-, -N=N, -C(=O)-CH₂~ ou -CH₂-CH₂-CH₂-, em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituidos por alquiloC^g; e G² é -CHg-CÍ^-, -CH^-NÍR¹⁴) ou -CH₂-CH₂-CH₂-, em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituidos por alquiloCj-g.

As amida biclclicastípicas englobadas pela de·

- 5 6 finiçao de R e R , podem ser representadas pelas seguintes formulas:

t⁴

x _r16 s

N

R· (d-5)

(d-6)

R

Λ M ^G ''AÂr¹⁷

N (dr-8) 'T w— (d-9)

em que X* e X^o são cada um independentemente O ou S; cada R^xt> ê independentemente hidrogénio, alcuiloC, _c ou arilalquiloC. _£,

TH X*“O X—O cada R ê independentemente hidrogénio, halogêneo, alquiloC. _c3 8 x*w ou alquiloxiC-^g; e R ê hidrogénio, halogêneo, alquiloC^g ou arilo; em que os radicais (d-5), (d-6), (d-7) e (d-8) podem estar ligados a respectivamente Alk ou X por substituição ou de um hidrogénio ou de um radical R ou R por uma ligação livre,

G³ é -CH«CH-CH«=CH-,-(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂_, -S-(CH₂J₃»,-S-CH»CH-, -ch=ch-o-, -nh-(ch₂)₂-, -nh-(ch₂)₃-, -nh-ch=ch-, -nh-n=ch-ch₂~, -NH-CH=N-OU-NH-N=CH-;

G⁴ ê -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-,

-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N₇, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-.

Os sistemas em anel heterocíclico particulares adicionais dentro deste subgrupo são escolhidos no grupo consistindo em 2,3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo opcionalmente substituído oom alquiloc^^· 2-oxo-l-imidasolidinilo opcionalmente substituído com alquiloC·^; 2,5-dioxo-l-lraidazolldinilo opcionalmente substituído com alquiloC^_₄; 3,4-dihidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin,3,ilo; l-oxo-2(lH)-ftalizinilo; 2,3dihidro-5-oxo-5H-tiazolo/”3,2-a_T-pirimidin-6-ilo opcionalmente substituído com alquiloC₁_₄; 5-oxo-5H-tiazolo/^_3,2-a_7-pirimidir -6-ilc opcionalmente substituído com alquiloC-^^.

Os compostos preferidos dentro da invenção são os compostos com a fórmula (I) eia que R^3- ê hidrogêneo ou ha2 3 logêneo; e/ou R ê hidrogénio ou amino; e/ou R ê hidrogénio ou alquiloC^_₄; e/ou R⁴ ê hidrogénio; e/ou

L ê ura radical com a fórmula (b-1) em que R^ ê hidrogénio, cicloalquiloC₂_g, cic:loalcanonaCg_g, arilo ou Het, ou L ê um radical com a fórmula (b-2) em que X ê 0, S ou ISH e R⁸ ê hr.drogênio, alquiloC^_4, arilo ou Het, ou L ê um radical com a fórmula (b-3) em que Y é NK ou uma ligação directa e R⁸ ê hidrogénio, alquiloC^_4, arilo ou alquiloxiC^_-4; ou

L ê um radical cora a fórmula (b-4) em que Y ê uma ligação directa e R^⁸ e são independentemente hidrogénio

Tfi' — alquiloC, , ou arilo ou R e R combinados com o azoto conten 10 11 do o referido R e R pode formar um radical pirrolidinilo ou piperidinilo.

Os compostos mais preferidos são os compostos preferidos em que os substituintes na posição 3 e 4 do anel de piperidina tem a configuração-cis.

Os compostos particularmente preferidos são os compostos mais preferidos em que R e halogeneo, R é amino, é alsuiloC^^, p8 ê hidrogénio e A é um radical com a fórmula (a-1) ou (a-2) em que o ãtomo de carbono adjacente ao ãtomo de oxigénio ê opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes alquiloC_1-4·

Outros compostos particulares preferidos são os compostos mais preferidos em que R^ ê halogêneo, R^ ê amino,

R ê alquiloC^^, R ê hidrogêneo e R é um radical com a formula (a-5).

Os compostos mais preferidos são escolhidos no grupo consistindo em:

cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-/~3-metoxi-l-/~2-(l-oxo-2(ÍH) ftalazinil) etil_7-4-piperidinil_7“7benzofurancarboxamida, cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-/~3-metoxi-l-/”(tetrahidro-2-furanil )metil_7-4-piperidinil_7-7-benzofurancarboxamide, cis-4-amino-5-cloro-N-/~l-/~3-(3-etil-2,3-dlhidro-2-oxo-lH-beazimidazol-l~il)-propil_7-3-metoxi-4-piperiâinil_/-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida,cis-4-amino-5-cloro-N-(1-2-cicloexiletil)-3-metoxi- 4-piperidinil_7“2, 3 -dihidro-7-benzof urancarboxamida,, cis-4-amino-5-cloro-N- (l-etil-3-metoxl-4-piperidinil) -2,3-dihí.dro-7-benzofurancarboxamida,cís-4-amino-5-cloro-N-/l—/ 2-(2,3-dihidrc - 7-metil-5-oxo-5H-tiazolo/~3,2-a _7pirimidin- 6-il) etilo_/~3 -metoxi-4-piperidinil_/-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida, cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-K-/~3-mstoxi-l-£~3- (1-metiletcxl) propilo_y-4-piperidinilo_7“7-benzofurancarboxamida, çis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N- (3-xaetoxi-l-metilo-4-piperidinilo_7-7-benzofurancarboxamida os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isomêricasr ou no grupo

escolhido de entre cÍ8-5-amino-6-cloro-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)-3,4-dihidro-2H-benzoIran-8-carboxamida,cis-5-amino-6-cloro-3,4-dihidro3-metoxi-l-/~2-(1-metiletoxi)etil_7“4-piperidinil_7”2H-l-benzopiran-8-carboxamida,çis-5-araino-6-cloro-3,4-dihidro-N-/“ 3-metoxi-l-7~3“ (1-metiletoxi) propil_7-4-piperidinil_7-2H-l-benzoplran-8-carboxamida e os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isomêricas, ou no grupo es colhido de entre cis-5-amino-6-cloro-3,4-dihidro-N-/3-metoxÍ-l-7“ (tetrahidro-2furanil) metil_/-4-piperidinil_/2H-l-benzopiran-8-carboxamida_rcis-8-amino-7-cloro-N-T~3- (3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)propil_7-3-metoxi-4-piperidinil_7-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-carboxamida e os seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isomêricas.

Para simplificar as representações estruturais) dos compostos com a fórmula (I) e de certos materiais de partida e dos seus intermediários, o radical

será de agora em diante representado pelo símbolo D.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados N-alquilando uma piperidina com a fórmula (II) com um intermediário com a formula (VI)

L-W + (III)

H-D (II) reacção de (I)

N-alquilação

W como descrito na reacção de (III) com (II) e nos esquemas reaccionais seguintes e um grupo substituível adequado tal como, por exemplo, halogéneo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metanossulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi e grupos substituíveis semelhantes.

A reacção de N-alquilação de (II) com (III) ê convenientemente conduzida num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, agua, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, clorobenzeno, metoxibenzeno e produtos semelhantes, um alcanoí, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e produtos semelhantes, um hidrocarboneto halogenado tal como, por exemplo diclorometano e produtos semelhan tes, um éster, por exemplo acetato de etilo, -butirolactona e produtos semelhantes, uma acetona, por exemplo 2-propanona, 4-butil-2-pentanona e produtos semelhantes, um éter, por exemplo

1,4-dioxano, 1,1-oxibisetano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes, um solvente polar aprético, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforotriamida,

1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinone, 1,3-dimetil-2-imidazolidinone, 1,1,3,3,-tetrametilureia, nitrobenzeno, 1-metil-2-pirrolidinona e semelhantes, ou uma mistura destes solventes.

A adição de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno carbonato, carboxilato, amida, óxido, hidróxido ou alcóxido, por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, óxido de cálcio, acetato de sódio, amida de sódio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio e produtos semelhantes ou de uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo N,N-dimetil-4-piridinamina, Ν,Ν-dimetiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanami na, l,4-diazobiciclo/7*2,2,2_/oetano, 4-etilmorfolina e produtos semelhantes, pode ser utilizada para absorver o ãcido que se li berta durante a reacção. Nalguns casos a adição de um sal iodeto, preferivelmente um iodeto de metal alcalino, ou um éter coroa, por exemplo, 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxaciclooctadecano e

e produtos semelhantes pode ser adequada. A agitação e as temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade da reacção. Adicionalmente, pode ser vaxiajoso conduzir a referida reacção de N-alquilação numa atmosfera inerte, tal como, por exemplo, argon ou azoto sem oxigénio. Alternativamente, a referi da reacção de N-alquilação pode ser efectuada aplicando condições conhecidas das reacções de catalise cora transferência de fases. As referidas condições compreendera agitarem-se os restan tes, com uma base adequada e opcionalmente em atmosfera inerte como acima definida, na presença de um catalisador de transferência de fase adequado, tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidrogenos-sulfato de tialquilfenilmetilamõnio, tetraalquilamõnio, tetraalquilfosfõnio, e catalisadores semelhantes. Podem ser adequadas temperaturas ura pouco elevadas para au mentar a velocidade da reacção.

Nesta preparação e nas seguintes, os produtos de reacção podem ser isolados da mistura reaccional e, se neees. sãrio, serem adicionalmenie purificados de acordo com processos geralmente conhecidos tal como, por exemplo, extraeção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos com a formula (I) podem também ser preparados por uma reacção de amidação de uma amina com a formula

QR³ /

Z^\ 4

L—N \„NHR (IV) com um ãcido carboxílico com a fórmula

ou um seu derivado funcional reactivo, como por exemplo um halogeneto, um anidrido siletrico ou misto ou um ester, preferivelmente um éster activado. O referido derivado funcional pode ser produzido loralmente, ou se desejado, ser isolado e purificado adicionalmente antes de o fazer reagir com a amina com a formula (IV). Os derivados funcionais podem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo, fazendo reagir o ãcido carbo xllico com a formula (V) com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforilo e produtos semelhantes, ou fazendo reagir o ãcido carboxilico eom a formula (V) com um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de acetilo, carbonocloridrato de etilo e produtos semelhantes. Ou os intermediários (IV) e (V) podem ser acoplados na presença de um reagente adequado sus ceptível de formar amidas, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio e produtos semelhantes.

As referidas reacções de amidação podem ser convenientemente efectuadas agitando os reagentes num solvente Inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, ura hidrocarbo neto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano e produtos semelhantes, um hidrocarboneto aromático, por exemplo metil benzeno e produtos semelhantes, um éter, por exemplo, 1,1¹-oxibisetano tetrahidrofurano e produtos semelhantes ou um solvente aprõtico dipolar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e produtos semelhantes. Ά adição de uma base adequada pode ser apropriada, em particular uma amina terciária tal como a Ν,Ν-diefiletanamina. A ãgua, o álcool ou o ãcido que é libertado durante a reacção podem ser removidas da mistura reaccional de acordo com metodologias geralmente conhecidas tais como, por exemplo, destilação azeotrópica, complexação ou forma çao de sal. Nalguns casos, pode ser vantajoso arrefecer a mistura reaccional. Pode ser ainda adequado proteger os grupos ami no ou hidroxi durante a reacção para evitar reacções laterais indesejadas. Os grupos protectores adequados compreendem grupos facilmente removíveis tais como, alqui(1-6C)carbonilo alquiloxi (1-4C)carbonilo, arilmetilo, butil terciário e grupos proteetores semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser alternativamente preparados pela reacção de N- alquilação redutora de uma cetona ou aldeído adequado com a fórmula L'=O(VI), sendo o referido L’=0 um composto com a fórmula L-H em que os dois ãtomos de hidrogénio geminais no radical alcanodiilo (1-6C) ou cicloalcanodiilo (3-6C) são substituídos por =0, cèm uma piperidina com a fórmula H-D(II),

L'=0 + (VI)

H-D reacção de N-alquilação redutora (D (II)

A referida reacção de N-alquilação redutora pode ser convenientemente efectuada reduzindo uma mistura dos reagentes num solvente inerte na reacção adequado. Nm particular, a mistura reaccional pode ser agitada e/ou aquecida de modo a aumentar a velocidade da reacção. Os solventes adequados são, por exemplo, ãgua; alcanóisC^g, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes; éster, por exemplo, acetato de etilo, -butirolae tona e produtos semelhantes; éteres, por exemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, l,l*-oxibisetano, 2-metoxietanol e produtos semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, triclorometano e produtos semelhantes; solventes aprõticos dipolares, por exemplo, Ν,Ν-dinetilformamida, sulf óxido de dimetilo e produtos semelhantes; ãcidos carboxilicos, por exemplo, acido acético, acido propanóico e produtos semelhantes; ou uma mistura desses solventes. O termo procedimentos de N-alquilação redutora conhecidos significa que a reacção é efec tuada com cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, acido fórmico ou um seu sal, por exemplo, formato de amónio e agentes redutores semelhantes, ou alternativamente numa atmosfera de hidrogénio, opcionalmente a uma temperatura superior e/ou pressão superior, na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e produtos semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional indesejável de certos grupos funcionàis nos reagentes e nos produtos da reacção, pode ser vantajoso adicionar um catalisador-veneno adequado à mistura reaccional, por exemplo, tiofeno, quinolino-enxofre e produtos semelhantes. Nalguns casos pode também ser vantajoso adicionar um sal de metal alcalino â mistura reaccional tal como, por exemplo, fluoreto de potássio, acetato de po- 17 «_t,u 'ís

tãssio e sais semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) em que R ê um radicai com a fórmula (fo-2) e R ê Het podem ser alternativamen te preparados de acordo com um dos procedimentos de alquilação conhecidos.

Het-W¹ + (VII)

HX-Alk-D (I-b-2-a?\

Het-X-Alk-D (I—b—2—b)

W²-Alk-D (IX)

Het-X-E + (VIII)

Em (VII) e (IX) W¹ e W² são grupos substituíveis adequados tal como, por exemplo, um grupo halogêneo, por exemplo, cloro ou bromo, um radical alquiloxiC^_gC) ou alquilo C-j_g tio, por exemplo metoxi ou metiltio no caso de W¹, ou um grupo sulfoniloxi ou piridínio no caso de W².

As reacções de alquilação de (VII) com (I-b-2a) e (VIII) com (IX) podem ser efectuadas de acordo com proce dimentos conhecidos, por exemplo agitando os reagentes sem solvente ou num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, di metilbenzeno, e produtos semelhantes, um alcanoi inferior por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e produtos semelhantes, uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e produtos semelhantes, um êter, por exemplo 1,4-dioxano, l,l*-oxibisetano tetrahidrofurano e produtos semelhantes, um solvente aprõtico polar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e produtos semelhantes ou uma mistura de dois ou mais desses solventes. A adição de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno carbonato, hidróxido, alcóxido, hidreto, amida ou óxido de metal alcalino ou alcalino terroso por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amido de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio

mula (XI) rIO

X

NH x

R¹¹ (xi)

Em (XI) R¹⁰ e radical com a

Óxido de cãlcio e produtos semelhantes ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, NjN-dietiletanamina, N(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina e produtos semelhantes, pode ser utilizado para absorver o ãcido que se liberta durante a reacção.

Os compostos com a fórmula (1) em que L ê um radical com a fórmula (b-4), sendo os referidos compostos representados por (I-b-4), podem também ser preparados fazendo reagir uma piperidina com a fórmula (X) com uma amina com a fór

K¹⁰ + W¹-C-Y-Alk-D _ N-C-Y-Alk-D ^{11 1}W*

R¹¹ (X) (I-b-4)

Π

R têm as significações anteriores.

Os compostos com a fórmula (I) em que L ê um g

fórmula (b-4) e Y ê NR sendo os referidos compos tos representados por (l-b-4-a) podem ser também preparados fazendo reagir uma amida com a fórmula (XXI) com uma amina com a

R¹⁰ O x

H-NR⁹-Alk-D _ N-C—NR⁹—Alk—D

-tf

R¹¹ (XIII) (I-b-4-a)

As reacções de (XI) com (X) e (XII) com (XIII] são convenientemente conduzidas num solvente inerte na reacção adequada, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, metilbenzeno, uma cetona, por exemplo a acetona, um hidrocarboneto halogenado por exemplo diclorometano, triclorometano, um êter, por exemplo 1,1 -oxibisetano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes, um solvente polar, por exemplo Ν,Ν-dimetilf ormamida ou uma mistura destes solventes. Pode utilizar-se uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, hidreto de-sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(1-metiletil)—2-propanami

- 19 formula (XIII). _R10 θ

N-C-W + »11 (XII) na para absorver o ãcido que se liberta durante a reacção» As temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos com a formula (I) em que I» é ra- -9 dical com a formula (b-3) e V e NR , sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-h-3-a), podem também ser preparados fazendo reagir um ãcido carboxílico com a fórmula (XIV) ou um seu derivado funcional com uma amina com a fórmula (XIII)

O

R⁸-C-OH + (XIII) _R⁸-C-NR⁹-Alk-D (XIV) (l-b-3-a)

A reacção de (XIV) com (XIII) pode ser geralmente conduzida seguindo os mesmos procedimentos anteriormente descritos para a reacção de (B) com (IV).

Os compostos com a fórmula (I) em que L ê NCCH2-CH₂-, sendo os referidos compostos representados por (I-c) podem também ser preparados alquilando uma piperidina com a fórmula (II) com acri&o nitrilo (XV) num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes, um alcanol, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, e produtos semelhantes, uma cetona, por exemplo 2-propanona, e produtos semelhantes, um éter, por exemplo tetrahidrofurano e produtos semelhantes, ou uma mistura destes solventes.

NC-CH=CH„ + H-D NC-CH^-CH^-D

-** 2 2 (XV) (II) (I-C)

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros por procedimentos conhecidos de transformação de grupos funcionais, Serão apresentados em seguida alguns exemplos desses procedimentos.

Os compostos com a fórmula (I) contendo uma função hidroxi podem ser Õ-alquilados de acordo com procedimentos de O-alquilação conhecidos, por exemplo, agitando o primeiro com um agente alquilante adequado, se desejado, na presença

de hidreto de sódio.

Os compostos com a fórmula (I) que contêm um anel de dioxalano protector podem ser desacetilados para produzirem os compostos oxo correspondentes. A referida reacção de desacetilação pode ser conduzida por procedimentos bem conhecidos tal como, por exemplo, fazendo reagir os materiais de partida num meio aquoso ãcido.

Os compostos com a fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspondentes por agitação e, se desejado, aquecendo os compostos de ciano de partida num meio contendo hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, platina em carvão, níquel de Raney e catalisadores semelhantes e opcionalmente na presença de uma base tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo Ν,Ν-dietiletanamina e produtos semelhantes, ou um hidróxido, por exemplo hidróxido de sódio e produtos semelhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, alcanois, por exemplo metanol, etanol e produtos semelhantes, éteres por exemplo tetrahidrofurano e produtos semelhantes ou uma mistura desses solventes.

Os compostos com a fórmula (1) podem também ser convertidos nas suas formas de N-õxido correspondentes por processos conhecidos para conversão de um azoto trivalente na sua forma de N-õxido. A referida reacção de N-oxidação pode ser geralmente efectuada fazendo reagir o material de partida com a fórmula (l) com um peróxido orgânico ou inorgânico adequado. Os perõxidos inorgânicos adequados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um peróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio, peróxido de bário e produtos semelhantes? os perõxidos orgânicos adequados podem compreender ácidos de peróxido tal como por exemplo, ãcido benzenocarboperôxóico ou ãcido benzenocarboperoxõico substituido com halogéneo, por exemplo ãcido 3-clorobenzenocarboperoxóico e produtos semelhantes, ãcidos peroxoalcanoicos por exemplo ãcido peroxoacêtioo e produtos semelhantes hidroperõxidos de alquilo por exemplo, hidroperõxido de t-butilo e produtos semelhantes. A referida N-oxídação pode ser efec- 21 'lÍr*·

tsrxi&aX tuada num solvente adequado tal como, por exemplo, ãgua, um alcano 1 inferior, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol, e produtos semelhantes; um hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes; uma cetona por exemplo 2-propanona, 2-butanona e produtos semelhantes; um hidrocarboneto haalogenado por exemplo diclorometano, triclorometano e produtos semelhantes ou misturas destes solventes. Para aumentar a velocidade da reacção, pode ser adequado aquecer a mistura reaccional.

Alguns dos intermediários e materiais de partida nas composições anteriores são compostos conhecidos enquan to outros são novos. Eles podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas para a preparação dos referidos compostos conhecidos ou semelhantemente conhecidos. Serão agora descritos com maior pormenor alguns procedimentos para preparar estes intermediários.

Os intermediários oom a fórmula (II) podem ser derivados de uma piperidina adequadamente substituída com a fórmula (XVI) fazendo reagir esta última com um reagente com a fórmula (V) ou um seu derivado funcional, seguindo os procedimentos de amidação descritos para a preparação de (1) partindo de (IV) e (V), e removendo posteriormente o grupo protector Pl no intermediário assim obtido (XVII) seguindo procedimentos conhecidos, por exemplo, por hidrólise em meio ácido ou alcalino ou por hidrogenação catalítica, dependendo da natureza de tf \_.,NR⁴H ±_Mpl w

- 22 (XVI)

Na reaeçao de (XVI) com (V) e nos seguintes esquemas reaccionais 3? representa um grupo protector adequado e ê facilmente removível por hidrogenação ou hidrólise. Os grupos protectores preferidos podem ser por exemplo grupos hidrogenolisãveis, por exemplo, fenilmetilo a semelhantes ou grupos hidrolisáveis, como por exemplo alquiloxi(1-4C)carbonilo, por exemplo benziloxicarbonilo e produtos semelhantes.

Os intermediários com a formula (IV) podem ser derivados de uma piperidina adequadamente substituída com a fórmula (XVIII) por alquilação desta última com um reagente adequado L-W (III), seguindo os procedimentos de alquilação des crltos para (I) partindo de (II) e (III) e, removendo posteriormente o grupo protector P ao intermediário assim obtido seguindo os procedimentos conhecidos descritos anteriormente

remoção ão de P^·

Em geral, as piperidinas (IV), (XVI) e (XVIII) utilizadas como materiais de partida, podem ser preparadas seguindo os procedimentos análogos dos descritos em Drug Development Research 8, 225-232 (1986) e em EUR. Pat. N9 76.530 que corresponde ao Pedido U.S. com o N<? de Serie 403,603.

Os intermediários com a fórmula (V) e os seus derivados funcionais podem ser preparados a partir de um intermedlãrio com a fórmula (XX), em que W representa hidrogénio ou um grupo substituível reactivo adequado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo, iodo e produtos semelhantes, tratando o intermediário (XX) com um alquil litio, por exemplo N-butil-lltio, metil-lltio e produtos semelhantes, um metal alcalino, por exemplo, litio, sódio e produtos semelhantes, um metal de transição, por exemplo, magnésio, zinco, cádmio, e semelhantes e uma amida, por exemplo amida de sódio e

produtos semelhantes seguido do tratamento com C0_o ou um reagente com a fórmula L -C{-O)-L em que L representa um grupo substituível adequado tal como, por exemplo» alquiloxiC^g halogêneo e produtos semelhantes.

A referida reacção pode ser convenientemente efectuada num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, ura hidrocarboneto alifãtico, por exemplo pentano, hexano, ciclo hexano e produtos semelhantes, ura solvente aromático, tal como benzeno, clorobenzeno e semelhantes, um eter por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e produtos semelhantes ou uma mistura desses solventes e opcionalraente na presença de uma amina, por exemplo etanamina, Ν,Κ-dietiletanaaina, Ν,μ,Ν’,Ν'- tetrametiletilenediamina e produtos semelhantes.

Os intermediários com a fórmula (XX) em que W³ é um grupo substituível reactivo, sendo o referido W³ representado por W³”^a e sendo os referidos intermediários representados por (XX-a), podem ser por sua vez obtidos a partir de (JÍXI) por processos de halogenação conhecidos seguidos opcional raente pela separação dos isómeros indesejáveis.

Por exemplo, pode halogenar-se um intermediário com a fórmula (XXI) com um dihalogeneto, por exemplo, cloro, bromo e produtos semelhantes, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, um ácido de Lewis, por exemplo, cloreto fêrrico, brometo férrico, cloreto de alumínio, e produtos semelhantes. O intermediário (XXX) pode também ser halogenado com K-haloamidas, por exemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida e produtos semelhantes. H&lguns casos a reacção pode ser catalisada pela adição de ácidos, por exemplo, ãcido acético, ãcido clorídrico e semelhantes. As referidas reacçóes de halogenação podem ser convenientemente efectuadas num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água, um hidrocarboneto alifático, por exemplo, pentano, hexano, cielohexano e produtos semelhantes, um solvente aromático por exemplo benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes, um hidrocarnoneto halogenado, por exemplo, diclorometano, tetraclorometano e produtos semelhantes, ou um éter, por exemplo, l,l’-oxibisetano tetrahidrofurano e produtos semelhantes.

Os intermediários com a fórmula (XXI) em que R é diferente de hidrogénio, sendo o referidos R representado por 1-9 e os referidos intermediários por (XXI-a), podem ser preparados por halogenação ou sulfonilação de um intermediário com a fórmula (XXII).

(XXII) (XXE~a)

A reacção de halogenação pode ser efectuada de acordo com os procedimentos de halogenação acima descritos para a halogenação de (XXI)· A reacção de sulfonilação pode ser efectuada tratando o intermediário (XXII) com, por exemplo, um halogeneto de sulfonilo, por exemplo, cloreto de alquile, -sul1—o

- 25 fonilo, brometo de alqnllC^g-sulfcnilo e semelhantes, opcional mente na presença de um catalisador tal como, um ãcido de Lewis por exemplo cloreto de ferrico, brometo ferrico, cloreto de alumínio e produtos semelhantes, ou por halossulfonação com ãcido clorossulfúrico seguido de tratamento com amoníaco, ” Os materiais de partida com a fórmula (XXII) em que A e , ou CE^CEbpCEj-C]^·*/ em que um ou dois átomos de hidrogénio nodem ser substituídos por ali quilo sendo o referido A representado por A , e os referidos intermediários pela fórmula (XXII-a), podem ser obtidos ciclizando um intermediário cora a fórmula (XXIII) na presença de um ãcido tal como, por exemplo, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico e semelhante, ou suas misturas cora ãcido acético.

ciclização

(XXIII) (XXII-a)

No Intermediário (XXIII) e ao longo da descrição que se segue e esquemas reaccionais R19 ê alquilo ^-4)<

Os intermediários com a fórmula XXIII) podem por sua vez ser preparados pela desprotecção do ãlcool funcionalizado no intermediário (XXIV).

Na fórmula (XXIV) P ê um grupo protector tal como por exemplo tetrahidropiranilo, butilo terciário, fenilmetilo e semelhantes. Estes grupos protectores são facilmente removíveis por hidrólise como por exemplo, um ãcido, por exemplo ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido acético e ácidos semelhantes ou por hidrogenação catalítica na presença de hidrogênio e de um catalisador adequado. No caso em que R ê amino, pode ser adequado proteger esse grupo durante a reacção acima referida e nas reacções seguintes para evitar reacções laterais indesejáveis. Os grupos protectores adequados são, por exemplo, alquile^gCarbonilo, alquiloxi-C^gCarbonilo, benziloxicarbonilo e arilmetilo. A remoção do grupo protector pode ser geralmente efectuada por desblocagem, por exemplo, um grupo alquile ^_gCarbonilo com um ãcido adequado ou uma base adequada num sol vente orgânico anidro ou aquoso ou em ãgua, ou por hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalisador adequado que depende da natureza do grupo protector.

Os intermediários com a fórmula (XXIV) podem ser obtidos por redução de um intermediário com a fórmula (XXV)

í«^)_n (XXV) (XXIV)

Deve entender-se que na fórmula (XXV) e fórmulas seguintes um ou dois átomos de hidrogéneo da cadeia de carbono podem ser substituídos por um radical alquiloC^g, e n pode ser 0, 1 ou 2. A dupla ligação da fórmula (XXV) pode ser reduzida por hidrogenação catalítica num solvente adequado, por exemplo metanol ou etanol e produtos semelhantes na presença de hidrogénio e de um catalisador adequado por exemplo platina em carvão, níquel de Raney e produtos semelhantes, opcionalmente a uma temperatura e/ou pressão elevadas.

Os intermediários com a formula (XXV) podem ser obtidos fazendo reagir um aldeído com a fórmula (XXVI) ccm um ilidio adequado tal como por exemplo um ilido de fósforo 20 21 ~ (por exemplo R e R sao arilo ou alquilo: reacçao de Wittig) 20 ou um ilido preparado a partir de um fosforano (por exemplo R ê alquiloxi e R é O : reacção de Homer-Emmons).

referido ilido pode ser obtido tratando um sal de fosfônio ou um fosf onato com uma base adequada tal como, por exemplo, t-butóxido de potássio, n-butil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio e bases semelhantes numa atmosfera iner te e num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e produtos semelhantes.

Os intermediários com a fórmula (XXIV) podem ser convenientemente obtidos a partir de um derivado de alquilo xibenzeno com a fórmula (XXVII) por procedimentos de formilação conhecidos, seguido opcionalmente pela separação dos isómeros não desejados.

(XX7H) xoririlação

R O c^o (XXVI)

Por exemplo o derivado de alquiloxibenzeno com a fórmula (XXVII) pode ser formilado por reacção com uma

base adequada tal como, por exemplo, um alquil-lítio, por exemplo metil-litio, n-butil-lítio, e produtos semelhantes, e fazendo reagir posteriormente o derivado de alquiloxibenzeno metalado assim obtido oom uma formamida, por exemplo N,N-dimetilformamida, N-metil-N-fenilformamida, e produtos semelhantes» A referida formilação pode também ser conduzida em condições de Vilsmeir-Haack (cloreto de fosforilo, formamida) ou Gattermann (cianeto de zinco (II), acido clorídrico) num meio ácido.

Alternativamente, os intermediários de partida oom a fórmula (XXII), em que A é -CI^-CBj-, em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituídos com alquiloCsendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXII-a), podem ser obtidos por ciclização de um intermediário com a formula (XXIII-a) num meio ãcido de acordo com pro cedimentos descritos em J.Het.Chem. 17, 1333 (1980).

OH (XXVII) (XXIII-a-I) (xxn-arl)

Deve entender-se que nas formulas (XXIII-a-1) e (XXII-a-1) um ou dois ãtomos de hidrogénio do radical etilo ou tetrahidrofurano podem ser substituídos com um radical alquiloc^g. Os intermediários pretendidos oom a fórmula (XXII-a-a) podem ser obtidos a partir de um derivado de alquiloxibenzeno com a fórmula XXVII) fazendo reagir este ultimo com um derivado de óxido de etileno num solvente inerte na reacção, por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e produtos semelhantes na presença de uma base. As bases adequadas são, por exemplo, alquillítio, por exemplo metil-litio, n-butil-lítio e produtos semelhantes.

Os intermediários de partida com a fórmula (XXII), em que R ê amino e A ê -C^-C^-Q-, em que um ou dois

ãtomos de hidrogénio podem ser substituidos com alguiloC^_g, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXII-a~5), podem ser obtidos por redução do grupo azida com a fórmula (XXVIII) para o grupo amino correspondente.

(XXVIII) (XXII-a-5)

A referida reacçao de redução pode ser efectuada com um redutor adequado tal como, por exemplo, hidreto de lítio e de alumínio ou 1,2-etanodiol num solvente inerte na reacção. Deve entender-se que na fórmula (XXll-a-5) e nas fórmulas seguintes, um ou dois ãtomos de hidrogénio do radical dio xina podem ser substituidos com um radical alquiloC^g.

Os intermediários acima referidos com a fórmula (XXVIII) podem ser preparados, em duas fases, por litiaçao de dihidrobenzodioxina com a fórmula (XXX) com um alquil lítio, por exemplo, n-butil lítio e produtos semelhantes, seguido de um tratamento com azida de sódio.

(xxx) (XXIX) (XXVIII)

- 30 Os intermediários de partida com a fórmula (XXII), em que R é amino e A ê -^2-^2^{-0-1 era 11111 ou â}°í^s ãtomos de hidrogeneo podem ser substituidos com alquiloC^g, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXII-a-6), podem ser obtidos por uma reacção de cicloalquilação do 3-nItrocatechol (XXXI) com 1,3-dibromopropano de acordo com os procedimentos descritos em J.Med.Chem., 31,(1934(1988).

A redução posterior do grupo nitro com a fórmula (XXXIII) segundo procedimentos de redução nitro para amino conhecidos proporciona o derivado de anilina (XXlI-a-6).

BrCCH^Br \ // ² X\ / \ (XXXII)

HO ^ύ 'Ό&

(XXXI)

Deve entender-se que nas fórmulas (XXII-a-6), (XXXIII), um ou dois átomos de hidrogénio do radical alquilo ou dioxina podem ser substituídos com um radical alquiloC^g»

Os Intermediários de partida com a fórmula (XXI), em que R e cloro, R ê amino e A ê -CE^-ei^-O-, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXI-a-5’ podem ser obtidos como descrito em J.Chem.Soc., 1315 (1955), por redução do derivado nitro correspondente com a fórmula (XXXIV) (XXXIV) segundo procedimentos de redução nitro para amino conhecidos tais como, por exemplo, hidrogenação catalítica num solvente adequado na presença de hidrogêneo e de um catalisador adequado, por exemplo platina em carvão e produtos semelhantes.

O derivado de nitrobenzodioxina (XXXIV) pode por sua vez ser obtido por diazotação do derivado de aminodinitrobenzodioxina com a fórmula (XXXV), desdlazonação e substituição aromática nucleófila com cloreto

Cl

\* 9j **	* X /
M o P W	H λ i
θ / \-J
(XXXV)	(XXXIV)

\—f (XXI-ar5}

Deve entender-se que na fórmula (XXl-a-5) e nas fórmulas (XXXIV) e (XXXV) seguintes, um ou dois átomos de hidrogénio do radical dioxina podem ser substituídos com um radical alquiloC^g.

Os intermediários básicos com a fórmula (V) podem também ser preparados por hidrólise do grupo éster com a fórmula (XXXVI) num meio aquoso básico ou ácido.

hidrólise ———— (V)

Em (XXXVI) e ao longo da descrição seguinte 22 e esquemas reaccionais R ê um radical alcruiloC^^.

Os ésteres anteriores con a fórmula (XXXVI) podem por sua vez ser obtidos por halogenação ou sulfonilação dos intermediários©m a fórmula (XXXVII) de acordo com os procedimentos atras descritos para a preparação dos intermediários com a fórmula (XXI-a) a partir de (XXII).

Η¹'* ^0,1 22 —>R — O— C-\,

sulfonilação \_J

A (XXXVI)

Os intermediários com a fórmula (XXXVII), em que A ê -C (CH^) 2~CíÍ2“/ sendo os referidos intermediários repre sentados pela fórmula (XXXVII-a-1), podem ser obtidos por ciclização do intermediário de fenil alilo(XXXVII), na presença de um ãcido, por exemplo, ãcido fórmico, ãcido acético, brometo de hidrogénio e produtos semelhantes, ou uma mistura destes

Cttj CHg (XXXVII-a-1))

O intermediário de fenil alilo (XXXVIII) anterior, pode ser preparado por um rearranjo de Claisen de um éter de fenil alilo com a formula (XXXIX).

A referida reacção pode ser efectuada num solvente inerte na reacção a uma temperatura um pouco elevada, em particular â temperatura de refluxo da mistura reaccional. Os solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifá ticos ou aromáticos, por exemplo metil benzeno, fenil benzeno e produtos semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo clorobenzeno e produtos semelhantes, álcoois, por exemplo ciclohexanol e produtos semelhantes, éteres por exemplo, 1,1^aoxibisetano, l,l’-oxibisbenzeno e produtos semelhantes, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida e produtos semelhantes, solventes aprõticos dipolares, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, 1-metil -2-pirrolidinona e produtos semelhantes.

β éter de fenil alilo com a fórmula (xxxix) pode por sua vez ser preparado por uma reacção de O-alquilação de um intermediário de fenol com a fórmula (XXXX) com um reagente alquilante com a fórmula (XXXXI) segundo procedimentos

^ÁggyrreyiTri^rxíL·· de O-alquilação conhecidos,

(XffiK) alquilação ₉₇C-CEE-W --*1=C-Q^C

Z.J \-E?

(xxxxr) (¾.

P (xmx)

0¾

Na fórmula (XXXXI) W ê como acima definido para o intermediário (III). A referida reacção de G-alquilaçao pode ser convenientemente efectuada por mistura dos reagentes, opcionalmente num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água, um solvente aromático, por exemplo benzeno, um aleanolCj^g, por exemplo etanol, e produtos semelhantes, uma cetona, por exemplo 2-propanona e produtos semelhantes, um eter, por exemplo tetrahidrofurano e produtos semelhantes, ou um solvente polar aprótico, por exemplo N,N-dimetilformamida e produtos semelhantes. A adição de uma base adequada compatível com o solvente tal como, por exemplo carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio e produtos semelhantes pode ser opcionalmente utilizada para absorver o ãcido que se forma durante a reacção.

Os intermediários com a fórmula (XXXVI), em que A ê -CHj-CHg-CHg-t em que um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituidos por alquiloC^_g, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XXXVI-a-2), podem ser obtidos por redução de um 2H-benzopirano com a fórmula (XXXXII segundo procedimentos acima descritos para a preparação de intermediários com a fórmula (XXIV).

redução

— 34

Deve entender-se que na fórmula (XXXXVI-a-2),, (XXXXII) e (XXXXIII) aa ou dois ãtomos de hidrogénio do radical pirano ou cadeia de carbono podes ser substituídos cos um radical alquiloC^g*

Os intermediários cosi a fórmula (XXXXII) podem ser preparados por um rearranjo de Claisen de um éter de fenilo com a fórmula (XXXXIII) seguida de uma reacção de cicli zação para se obter o intermediário com a fórmula (XXXXII).

(xxxxiii) (xxxxii)

A referida reaeçao rode ser efectuada de acordo com procedimentos de reacção semelhantes aos descritos em Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 2, páginas 393-418. O rearranjo ê preferivelmente efectuado num solvente inerte na reacção a temperaturas acima de 100°C. Os solventes adequados sao, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo fenil benzeno, difenilmetano, naftaleno, decahidronaftaleno e produtos semelhantes, hidrocarbonetos hidtogenados, por exemplo cio robenzeno e produtos semelhantes, álcoois, por exemplo ciclohexanol e produtos semelhantes, éteres, por exemplo l,l’-oxibisetano e produtos semelhantes.

Nalguns casos o rearranjo de Claisen do éter de fenilo com a fórmula (XXXXIII) resulta num benzofurano com a fórmula (XXXX1V) em vez de um 2H-benzopirano com a fórmula (XXXXII). Obtem-se um benzofurano com a fórmula (XXXXXV) quando a reacção de Claisen é efectuada na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato, um hidrogeno car bonato, hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso e produtos semelhantes, ou num solvente adequado tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo piridina, quinolina, ϊϊ,Ν-dietil benzenamina e produtos semelhantes, um solvente dipolar aprõ- 35

tico, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida e produtos semelhantes.

E¹ , Ν,Ν-dimetilacetamida

CÈ^-C sCH (som#

Os intermediários com as fórmulas (II) e (XVII) em que 10 , Rf\ _f & _e jA t£_{m as} significações acima definidas são novos, e como tal, eles representam uma carácter istica adicional da presente invenção.

Para alem disso os intermediários com a for1 2 mula (V) e (XXXVI) em que R é cloro e R ê amino são compostos novos e constituem um aspecto adicional da invenção.

As formas estereoquimicamente ísomêricaa dos compostos com a fórmula (I) e os intermediários com a fórmula (II) podem ser obtidos por aplicação de procedimentos conhecidos. Os diastereisômeros podem ser separados por métodos de separação física tais como cristalização selectlva e técnicas cromatograficas, por exemplo distribuição em contra corren te e os enantlÓmeros podem ser separados uns dos outros por cristalização selectlva dos seus sais diastersoisomêricos com ácidos opticamente activos ou os seus derivados opticamente activados.

É evidente que os racematos diastereomêricos cis e trans podem ser ainda resolvidos nos seus isômeros ôpticos, cis (+), cis {-) trans (+) e trans (-) por aplicação de metodologias conhecidas dos especialistas.

As formas estereoçuimicaíiiente isomérlcas puras podem também ser derivadas das formas estereoqulmicamente isomêricas puras correspondentes dos materiais de partida adequados, desde qu® a reacção ocorra estereosspecificamente.

Os compostos com a fórmuls. (I) contendo um radical alceno podem estar presentes numa forma ”E ou Z”, — 36 — possuindo a notação -Ε o -2 as significações descritas em J. Org,

Chem., 35,2849-2860 (1970).

Os compostos cos a formula (I) e os intermediários com a formula {II), as formas de N-óxido» os sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoisomêricas possíveis possuem propriedades estimuladores da mobilidade gastrointestinal favoráveis. Em particular os presentes compostos apresentam efeitos significativos de aumento da mobilidade no cólon. Esta última propriedade ê claramente evidenciada pelos resultados obtidos no ensaio de “contra acções induzidas no cólon ascendente descrito em seguida.

O efeito estimulador dos presentes compostos com a fórmula (X) e (XI) na mobilidade do sistema gastrointestinal pode ser ainda evidenciado por, por exemplo, vários modelos de ensaio descritos em The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-713 (1985) e em Drug Development Research 3, 243-250 (1986). O ensaio de esvaziamento gástrico de uma dieta líquida em ratos” descrito no último artigo e o ensaio de esvaziamento gástrico de uma dieta aealõrica no cão consciente após administração de límidamina” revelaram ainda que um número representativo de compostos também acelera signif icativamente o esvaziamento gástrico.

Além disso, os presentes .compostos com a fórmula (I) e (IX), as formas de N-óxido, os seus sais de adição de ãcido farmaceutâsamente aceitáveis e as suas formas estereoisomêricas possíveis têm ua perfil de ligação de receptores particular. Alguns grupos de compostos dentro da presente invenção, particularmente aqueles em que o radical A não ê substituido com alquiloCj_g têm uma fraca actividade antagonista 5HT^ induzida por elevadas doses de serotonina no ílio da cobaia. A maior parte dos compostos da invenção não apresenta qualquer afinidade marcada para a ligação dos receptores com receptores serotonêrgicos-5HT^ e serotonêrgicos-5HT₂ e têm para pouco ou nenhuma actividade antagonistíca dopaminérgica.

Dada a sua propriedade de aumento da mobilidade gastrointestinal útil os presentes compostos podem ser formulados em várias formas para os objectivos de administração.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto par ticular, numa forma de base ou de ãcido, como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente em formas de unidade de dosagem adequadas, preferivelmente para administração oral, rectal, ou injecção parentêrica. Por exemplo, na preparar ção de composições para formas de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e produtos semelhantes e no caso de preparações orais líquidas como por exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tal como amidos, açucares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes no caso de pós, pílulas cápsulas e comprimidos. Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a unidade de dosagem mais vantajosa, caso em que se utilizam obviamente veículos sólidos farmacêuticos. Para composições parentêricas, o veículo compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam incorporar outros ingredientes, por exemplo, para aumentarem a solubilidade. As soluções injectáveis por exemplo, podem ser preparadas compreendendo o veículo uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de uma solução salina e tuna solução de glicose. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas com veículos líquidos agentes de suspensão e produtos semelhantes adequados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não causem um efeito prejudicial significativo â pele. Estes aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições pretendidas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras como por exemplo como um penso transdérmico, solução de vazar, ou como um unguento.

Os sais de adição de ácido de (I) devido â sua maior solubilidade em água em relaçao ã forma de base correspondente, são ob- 38 -

viamente mais adequados na preparação de composições aquosas.

Ê especialmente varíajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas numa forma de unidade de dosagem adequada para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem utilizada nas especificações e reivindicações anexas refere-se a unidade fisicamente descretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pre-determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico pretendido. Exemplos dessas formas de unidade de dosagem são os comprimidos (incluindo os fendidos ou revestidos}, cápsulas, pílulas, s&quetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chã, colheres de sopa e produtos semelhantes e os seus múltiplos segregados.

Dada a sua capacidade para estimular a mobilidade do sistema gastrointestinal e, em particular a sua capacidade para aumentar a mobilidade do cólon, os presentes compostos são uteis para normalizarem ou melhorarem o esvaziamento gás trico e intestinal em pacientes que sofrem de uma mobilidade dis torcida, por exemplo, uma peristátese diminuída do estômago e/ou do intestino delgado e/ou grosso.

Dada a utilidade dos presentes compostos da invenção, proporciona-se um método de tratamento de animais de sangue quente que sofram de doenças de mobilidade do sistema gas trointestinal tais como, por exemplo, gastroparese, dispepsia flatulenta, e dispepsia não ulcerina, pseudo-obstrução, e em particular um trânsito no cólon diminuído· 0 referido método com preende a administração sistémica de uma quantidade eficaz estimuladora e motora gastrointestinal de um composto com a fórmula (I),um N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica possível, a animais de sangue quente. Alguns compostos particulares da invenção também possuem valor terapêutico no tratamento da mobilidade do baço superior e doenças de refluxo do gastroesófago.

Os especialistas determinarão facilmente as quantidades estimuladores motoras eficazes a partir de resultados dos ensaios apresentados a seguir. Em geral pensa-se que uma

dose eficaz será de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg do peso corpóreo, e mais preferivelmente de 0,01 mg/kg de peso corpóreo. Os seguintes exemplos pretendem ilustrar e não limitar a invenção em todos os seus aspectos. A menos que se diga o contrario, todas as percentagens aqui apresentadas são em peso.

Parte Experimental

A, Preparação dos intermediários

Exemplo 1

a) Adicionaram-se gota a gota 3,63 partes de clroforraato de etilo a uma solução de 8,1 partes de ácido 4-amíno-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxílico em 218 partes de triclorometano e 3,43 partes de Ν,Ν-dietiletanamina, mantendo a temperatura inferior a 10°C. Apôs agitação durante 1/2 hora a 10°C, adicionou-se o conjunto a uma solução de 6,26 partes de 4-amino-3-metoxi-l-piperidinacarboxilato de etilo em 45 partes de triclotometano a 10°C. Eontinuou-se a agitação durante 1/2 hora â temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com ãgua NaOH a 5% e ãgua em seguida sedou-se, filtrou-se e evaporou-se. Suspendeu-se o resíduo em 2,2*-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se com um rendimento de 12,3 partes (93,2+) de cls/~(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil) carbonilamina/^/JffiTOXIJ^PIPERIDINACARBOXILATO DE etilo (interm.l).

b) Agitou-se durante 12 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 12,3 partes de intermediário 1, 15,9 partes de hidróxido de potássio e 156 partes de 2-propanol. Evaporou-se syítistura reaccional e adicionou-se ãgua ao resíduo. Evaporou-se novamente o conjunto e diluiu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com diclorometano (2x) e secaram-se os extractos combinados filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CK2C12/CH3OK(NH3) 90:10). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e suspendeu-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, com um rendimento de 7,24 partes (71,0%) de cis-4-amino-5-cloro-2,3-dijjidro-N- (3-metoxi-4-piperidinil) -2,2-diraetil-7-benzofurancarboxamida; p.f. 179,3°C (interm. 5).

Da mesma maneira prepararam-se os Intermediários constantes da Tabela 1

Tabela 1

Int. No.	3 ir	-0-A-	p£.(°c)
2*	-CH- 3	-o-(ch₂)₂-	210.9
3	-Ii	-0-(0¾) 2-	260,4
4	-ch₃	-0-(CH₂)₂-0-	g *·
5	-ch₃	-O-C(CH₃)₂-CH₂-	I 179.3
6	-ch₃	-0-CH(CH₃)-CH₂-	! 199.7
7	-ch₃	-0-((¾¾.	í 225.2

II * Nota: Para o intermediário N9 2, não se adicionou ãgua ao resíduo.

Exemplo 2

a) Agitou-se durante 1 hora â temperatura de reflumo uma solução de 9,1 partes de 5-cloro-2,3-dihidro-4-henzofuranamiãa /©des crito em J. Het. Chem., 17(6) 1333 (1980) J_t 9,6 partes de N-bromosuccinimida e 130,5 partes de benzeno. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em 387,4 partes de triclorometano. Lavou-se a solução com ãgua (2 x 200 partes). Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CgH^/C^C^ 50:50).

Evaporou-se o eluente da fracção pretendida, obtendo-se 11,8 par tes (87,9%) de 7-bromo-5-cloro-2,3-dihidro-4-benzofuranamina (interm. 8).

b) A uma mistura arrefecida (-70°C) e agitada de 15,6 partes de uma solução de n-butil-lítio em hexano 2,5M e 44,5 partes de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota uma solução de 4 par tes do intermediário 8 em 26,7 partes de tetrahidrofurano numa corrente de azoto· Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a cerca de -60°C e deitou-se numa suspensão saturada de diôxido de carbono (gelo) em 44,5 partes de tetrahidrofurano. Deixou-se o conjunto aquecer para a temperatura ambiente durante a agitação e adicionaou-se 80 partes de ãgua. Neutralizou-se a fase aquosa com ãcido clorídrico e separou-se por filtração o precipitado formado e secou-se em vazio a 60°C, obtendo-se 1,1 partes (32,2%) de ãcido 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancar boxílico; p.f. 258,4°C (interm. 9).

Da mesma maneira também se preparou:

ãcido 8-amino-7-cloro-2,3-f ihidro-1,4-benzodioxIn-5-carboxílico (interm. 10).

Exemplo 3

a) Agitou-se durante 45 minutos a 230°C uma mistura de 40 partes de 4-(acetilamino)-5-cloro-2-(2-propinoxi)benzoato de metilo e 172 partes de fenoxibenzeno. Apõs arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em éter do petróleo. Separou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH^C^/CH^OH 97:3). Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e cristalizou-se o residuo de acetonitrilo obtendo-se 11,9 partes (33,8% ) de 5-(acetilamino)-6-cloro-2H-l-benzopirano-8-carboxilato de metilo (interm. 11).

b) Hidrogenou-se à pressão normal e temperatura ambiente com 4 partes de catalisador a 10% de paládio em carvão uma mistura de 31,3 partes de intermediário 11, 31 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e 395 partes de metanol. Apõs a quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida, separou-se o catalisador por filtra

ção e evaporou-se o filtrado. Suspendeu-se o resíduo es ãgua e extraiu-se o produto com diclorometano (2x). Lavaram-se os extractos combinados com ãgua, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por duas vezes por cromatografia de coluna (gel de sílica; C^Cí^/CH^OH 97,5:2,5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 19,1 partes (69,7%) de 5-(acetonitrilo)-3,4-dihidro-2E-l-benzopiran-8-carboxilato de metilo; p.f. 175,1°C (interm, 12).

c) Agitou-se durante 1 hora à temperatura de refluxo, uma mistura de 19,1 partes do intermediário 12, 10,22 partes de N-clorossuccinimida e 237 partes de acetonitrilo. Após arrefecimento deitou-se a mistura reaccional em 300 partes de agua. Extraiu-se o produto com diclorometano (2x) e lavaram-se os extractos combinados com ãgua, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Suspendeu-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano« Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 17,8 partes (81,5%) de 5-(acetilamino)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-8-carboxilato de metilo; p.f. 184,2°C (interm. 13).

d) Agitou-se durante 3 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 1,34 partes de intermediário 13, 2,62 partes de hidróxido de potássio e 20 partes de ãgua. Após arrefecimento , acidificou-se a mistura reaccional a pH 4 com ãcido clorídrico concentrado. Separou-se o filtrado por filtração e secou-se, obtendo-se 0,65 partes (60,7%) de ãcido 5-(acetilamino)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; pf 225,9°C (interm.14).

Exemplo 4

a) Adicionaram-se em porções 24 partes de uma dispersão de hidrato de sódio em õleo mineral (50%) em atmosfera de azoto, a uma solução de 104,6 partes de 2-hidroxi-4-(acetilamino)benzoato de metilo em 470 partes de Ν,Ν-dimetilf ormamida. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 55,2 partes de 3-cloro-2-metil-l-propeno em 47 partes de N,N-dimetilforraamida. Continuou-se a agitação durante 3 dias a 50°C. Evaporou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se esta solução com ãgua, hidróxido de sódio a 10% e ãgua e em seguida secou-se e evaporou-se. Cristali- 43 -

zou-se o resíduo de 2,2*-oxibispropano. Separou-se ppproduto pox filtração e secou-se, obtendo-se 65,8 partes (50,o%) de 4-{acetilamino) -2-/~(2-metil-2-propenil)oxi7benzoato de metilo (intern, 15).

b) Agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de refluxo, uma mistura de 72 partes de intermediário 15 e 226 partes de 1-metil-2-pirolidinona. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em ãgua-gelo. Extraiu-se o produto com diclorometano (2x) e lavaram-se os extractos combinados com ãgua, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo de 2,2*oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se ob tendo-se 35,4 partes (49,9>) de 4-(acetilamina)-2~hidroxi~3~(2-metil-2-propenil)benzoato de metilo. Evaporaram-se as águas mães e suspendeu-se sucessivamente o resíduo em ãgua e recristalizou-se de 2,2’-oxibispropano, obtendo-se mais 17,6 partes (24,8%) de 4-(acetilamino)-2-hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)-benzoato de metilo. Total de rendimentos 53,0 partes (74,6%) (interm. 16).

c) Agitou-se durante 20 horas ã temperatura de refluxo uma mis tura de 126 partes de intermediário 16 e 1220 partes de ãcido fórmico. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em ãgua-gelo e extraiu-se o conjunto com diclorometano (2x). Lavaram-se os extractos combinados com hidróxido de sodio a 10% e ãgua e em seguida secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Sus pendeu-se o resíduo em 2,2*-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 105,5 partes (83,8%) de 4-(acetilamino)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxilato de metilo (interm. 17).

d) Agitou-se durante 1 hora à temperatura de refluxo uma mistura de 10,5 partes do intermediário 17, 5,87 partes de N-clorossucciniraida e 158 partes de acetonitrilo. Apôs arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional sm ãgua-gelo. Extraiu-se o produto com diclorometano (2x) e secaram-se os extractos combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Suspendeu-se o resíduo em

2,2-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 11,9 partes (99,9%) de 4-(acetilaraino)-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetií-7-benzofurancarboxilato de metilo (in— 44 —

term. 18)

e) Agltou-se durante 3 horas â temperatura de refluxo uma mistura de 11,9 partes de intermediário 18, 22,4 partes de hidróxido de potássio e 200 partes de água. Após arrefecimento, acidificou-se a mistura reaccional a pH 4-5. Separou-se por filtra ção o precipitado e secou-se, obtendo-se 8,1 partes (83,8%) de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil~7-benzofurancarboxílico (interm. 19).

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo 5

Agitou-se durante 1 hora â temperatura de refluxo utilizando um separador de água, uma mistura de 3,9 par tes do intermediário 2, 2,54 partes de carbonato de sódio, um cristal de iodeto de potássio e 144 partes de 4-metil-2-pentanona. Após a adição de 3,2 partes de 1-(2-cloroetil)-3-etil-2,3· dihidro-lH-benzimidazole-2-ona, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Lavou-se a mistura reaccional com água. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de síli· ca; CHjC^/CHgGfí 96;4). Evaporou-se o eluente da fracção preten dida e recristalizou-se o resíduo de 2,2’-oxibispropano. Secou-se o produto em vazio a 70°C, obtendo-se 2,30 partes (37,3%) de cis-4-amino-5-cloro-N/ l-/~2-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)etil7“3-metoxi-4“piperidinil7-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxiamida; p.f. 173,7°C (comp. 1).

Exemplo 6

Agitou-se durante 20 horas ã temperatura de refluxo uma mistura de 4,2 partes de monobrometo de 3-(2-bro moetil)-2-metil-4H-quinazolin-4-ona, 3,3 partes do intermediário 2, 4,24 partes de carbonato de sódio, 160 partes de 4-metil -2-pentanona e alguns cristais de iodeto de potássio. Evaporou-se o solvente repartiu-se o resíduo entre triclorometano e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatogra- 45 -

fia de coluna (gel de silica; CHCL₃/CH₃OH 97:3,- HPLC; silica gel; C^H^-CH^/i. C^H^OH 80:20). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 6Q°C, ob tendo-se 3,10 partes (60,5%) de cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-/~3-metoxi-l-/— 2-(2-metil-4-oxo-3 (4H)-quinazolinil)etil 7“ -4-piperidinll_7-7-benzofurancarboxamida; p.f. 274,9°C (Comp. 30).

Exemplo 7

Agitou-se e refluxou-se (com separação de agua)durante 1 hora, uma mistura de 4,07 partes do intermediário 7, 3,82 partes de carbonato de sodio e 200 partes de 4-meW -2-pentanona. Adicionaram-se 2,7 partes de 6-cloro-2-(3-cloropropil) -2H-piridazin-3-ona e continuou-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se esta solu ção com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂Cl₂/C8. OH(NH₂) 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida, solidificou-se o resíduo em 2,2*-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 3,9 partes (63,7%) de cis-5-amino-6-cloro-N-/~l-£~3- (3-cloro-l,6-d±hidro-6-oxo-l-piri danizil)propil_7“3-metoxi-4-piperidinil7-3,4-dihidro-2H-benzopiran-8-carboxamida; p.f. 149,5°C (comp. 136).

Exemplo 8

Agitou-se e refluxou-se (com separação de água) durante 30 minutos, uma mistura de 3,4 partes do intermediário 7, 3,16 partes de metanossulfonato de tetrahidro-2-furan metanol (éster), 80 partes de 4-metil-2-pentanona e 1,58 partes de carbonato de sodio. Evaporou-se a mistura reaccional e diluiu-se o resíduo com água. Extraiu-se o prpduto com diclorometano (2x) e lavaram-se os extractos combinados com água, secou-se filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia de coluna (gel de sílica; CHgClg/CH^OH 9:5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e suspendeu-se o resíduo em 2,2

-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,44 partes (57,6%) de cls-5-amino-6-cloro-3,4-dihidro-N-/ 3-metoxi-l-^ (tetrahidro-2-furanil)metil)y-4-piperiâini _/-2H-l-benzopiran-8-earboxamida; p.f. 158,1°C (comp. 76).

Exemplo 9

Agitou-se durante 20 horas a 70°C, uma mistura de 3,53 partes do intermediário 5, 2,1 partes de l-(3-cloropropil)-3-etil-2-imidazolidinona, 94 partes de Ν,Ν-dimetilfor mamida e 1,58 partes de carbonato de sódio. Evaporou-se a mistura reaccional e diluiu-se o residuo em água. Extraiu-se o pro duto com diclorometano (2x) e 3avaram-se os ectractos combinadoq com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo per cromatografia de coluna (gel de sílica, CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 96:4. Evaporou-se o eluente da fracção pretendido e con verteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 4,18 partes (70,0%) de cis-4-amino-5-cloro-N-/~1-/”^3_(3“(3-etil-2-oxo-l-imi dazolidinil) -propil _/-3-metoxi-4-piperidinil__/2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamida etanodioato (1:1); p.f. 208,0° C (Comp. 121).

Exemplo 10

Agitou-se durante 3 dias a 70°C uma mistura de 2,6 partes de 2-iodometil-l,3-dioxolano, 3,3 partes do inter mediãrio 2, 2,12 partes de carbonato de sódio e 47 partes de N,N-dimetilformamida. Após arrefecimento, evaporou-se a mistura reaccional. Repartiu-se o resíduo entre diclorometano e ãgua. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua, secou-se filtrou -se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Evaporou-se o eluente d% fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo (ao qual se adicionou algumas gotas de ãgua). Separou-se o produto por filtração a 0°C secou-se em vazio a 40°C, obtendo-se 2,3 partes (55,8%) de cis-amino-5-cloro-N-/~l-(1,3-dioxolan-2-il-metil)-3-metoxi-4-piperidinil/-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida; p.f. 149,1°C (comp. 33).

Exemplo 11

Agitou-se durante 20 horas a 70°C, uma mistura de 2,78 partes de 1-(3-cloropropil)-2-metil-IH-benzimidazole, 3,3 partes de intermediário 2, 2,04 partes de N,N-dietileta namina e 94 partes de N, N-dimetilformamida. Evaporou-se a mistura reaccional e adicionou-se água ao residuo. Extraiu-se o produto com diclorometano (2x) e lavaram-se os extractos combinados com água, secou-se filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo (ao qual se adicionaram algumas gotas de água), obtendo-se 2,3 partes (44,6%) de monohidrato de cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-/“3-metoxi-l-/3-(2-metil-lH-benzimidazol-l-il)propil_-y-4-p±peridinil-7-benzofurancarboxamida; p.f. 151.5°C {comp. 27).

Exemplo 12

Hidrogenou-se a pressão normal e 50°C com 2 partes de catalisador de platina a 5% em carvão, uma mistura de 3,3 partes de intermediário 2, 4,4 partes de N-(2-oxoetil)-N-fenilcarbamato de etilo, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 198 partes de metanol. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com diclorometano (2x). Secaram -se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colune (gel de sílica; CH^Clg/CHgOH 95 í 5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e suspendeu-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 3,08 partes (58,6%) de cls-N-/~2-/^—4/^—(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranil) carbonil_/araino__7-3-metoxi-l-piperidinil_7etil_7-N~fenilcarbamato de etilo hemihidrato; p.f. 116,4°C (comp. 57).

- 48 Exemplo 13

Adicionaram-se gota a gota a uma mistira agitada de 3,4 partes de intermediário 7, 2 partes de tetrahidro furano, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol 4% e 119 partes de metanol, uma mistura de 11 ml de uma solução de ace-

taldeido em tetrahidrofurano a 10% e 8,9 partes de tetrahidrofurano, durante a hidrogenação. Após a hidrogenação estar completa, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se esta solução com ãgua (2x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo de acetonitrilo.Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,66 partes (72,3%) de cis· -5-amino-6-cloro-N-(l-etil-3-metoxi-4-piperidinil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopÍran-8-carfeoxamida; p.f. 153,8°C (comp. 81).

Exemplo 14

Eidrogenou-se â pressão normal e a 50°C com duas partes de catalisador de platina em carvão a 5%, uma mistura de 3 partes de 1-hexanal, 3,7 partes do intermediário 3, 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 242,5 partes de 2-metoxietanol. Após ter sido absorvida a quantidade calcula da de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHjC^/CH^OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo em 2,2·· oxibispropano. Separou-se o produto em vazio a 70°C obtendo-se 3,20 partes (68,5%) de cis-4-amino-5-cloro-N-(l-hexil-3-hidroxi -4-piperidinil)-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida? p.f. 130,4' C (comp. 8).

Exemplo 15

Eidrogenou-se â pressão normal e temperatura ambiente com 2 partes de catalisador a 10% de paládio em car vãor uisa mistura de 4,5 partes de C-oxoetil)metilcarbanato de (1,1-dimetiletilo), 5,5 partes do intermediário 2, 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, 198 partes de metanol e 2 partes de acetato de potássio. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo entre triclorometano e ãgua. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, Solidificou-se o resíduo em 2,2‘-oxibispropano (ao qual se adicionaram al- 49 -

gumas gotas de ãgua). Separou-se o produto por filtração a 0°C e secou-se em vazio a 40°C, obtendo-se 6,3 partes (76,7%) de cis-/'-/^-4-/~ (4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzof uranil) -carbonilamino_y-3-metoxi-l-piperidinil__7etil_7^-til-carbamato de (1,1-dimetiletilo) (comp. 41).

Exemplo 16

Adicionaram-se 4,03 partes de 2-propenonitrilo a uma solução em refluxo de 17,4 partes do intermediário 2 em 195 partes de 2-propanol. Continuou-se a agitação ã temperatura de refluxo durante 18 horas. Evaporou-se a mistura reaccional e cristalizou-se o resíduo de 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 60°C, obtendo-se

14,8 partes (73,7%) de eis-4-amino-5-cloro-N-/~~I-(2-cianoetllí-3-metoxi-4-piperidinil_7“2,3-dihidro-7-benzofurancarbGxamida; p.f. 190,7°C (comp 97).

Exemplo 17

Hidrogenou-se à pressão normal e â temperatura ambiente com 6 partes de níquel de Saney, uma solução de

15,7 partes de cís-4-amino-5-cloro-N-/“l- (cianometil)-3-metoxi-4-piperidinil_y-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida em 178 par tes de tetrahidrofurano e 158 partes de metanol. Apôs ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH₂C^/CHjOH(NII^) 93:7). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resídup de acetonitrilo (ao qual se adi cionaram algumas gotas de ãgua). Separou-se o produto por filtração a 0°C e secou-se em vazio a 4Q°C, obtendo-se 8,5 partes (53,6%) de cis-4-amino-N-/~~1-(2-aminoetil)-3-metoxi-4-piperidinil_7“5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida (comp. 35) .

Exemplo 18

Adicionaram-se 1,3 partes de cloreto de 1-pirrolidinocarbonilo a uma mistura arrefecida (banho de gelo) de 3,8 partes de monohidrato de

amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-/“3-metoxi-l-/”2- (medi lamino) etilJ -4-piperidinil_/-7-benzofurancarboxamida em 104,3 partes de triclorometano. Apos agitação durante 15 minutos a 0°C, adicionaram-se gota a gota 1,31 partes de Ν,Ν-dietiletanamina, deixan do a temperatura subir para lo°C. Continuou-se a agitação duran te 20 horas ã temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo (ao qual se adicionou alguma água) Separou-se o produto por filtração a 0°C e secou-se em vazio a 40°C, obtendo-se 3,3 partes de (73,6%) de monohidrato de cis-4-amino-5-cloto-2,3-dihidro-N-/~3-metoxi-l-/~2-£~metil (1-pirrolidinilcarbonil)amino__7“etil_-_7-4-piperidinil_7“7-benzofurancarboxamida; p.f. 112,0°C (comp. 43).

Exemplo 19

Agitou-se durante 20 horas a 70°C uma mistura de 1,4 partes de 2-cXoro-3-piridlnocarbonitrilo, 3,2 partes de cis-4-amino-N-/'~l-4-a3íinobutil) -3-metoxi-4-piperidinil 7 -5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida, 65,8 partes de Ν,Ν-dimetilformamida e 1,3 partes de carbonato de sódio. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em triclorometano. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de silica; CHCl^/CH^OHÍN^) 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de 2,2’-oxibis propano. Secou-se o produto em vazio a 60 C, obtendo-se 1,44 partes (35,4%) de hemihidrato de cis-4-amino-5-cloro-N-/~I-/~4-fj (3 -ciano-2-piridinil) -amíno_7butil__7-3 -metoxi-4-piperidinil_J ⁷-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida; p.f. 129,7°C (comp. 6).

Exemplo 20

Agitou-se durante 3 horas a 120°C uma mistura de 1,18 partes de 2-c!oro-4(SH^-quinazolínona, 2,40 partes do composto 35 e uma quantidade mínima de Ν,Ν-dimetilformamida. Após arrefecimento, dividiu-se a mistura reaccional entre diclo ’ rometano e metanol. Separou-se a fase orgânica, secou-se, fil• trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia

de coluna (gel de sílica); 90:10). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo (ao qual se adicionou alguma água),

Separou-se o produto por filtração a 0°C e secou-se, obtendo-se 0,95 partes (37,5%) de sesquihidrato de cis-4-amino-5-cloro-2,3 -dihldro-H-/ 1-/ 2-/7 (3,4-dihldro-4-oxo-2-quinazolínil) amino_7etil_7'3-ir.etoxi-4-piperidinil__7’-7“bensOfurancarboxamida; p.f. 191,8°C (comp. SS).

Exemplo 21

Agitou-se durante 20 horas a 120°C uma mistura de 4,69 partes de dicloridrato de cis-4-ajaino-N-/~~1-(2-aminoetil) -3 -metoxi- 4-piperidinil__/-5-cloro-2,3 -dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxa«aida, 1,54 partes de 2-cloro-3-metilpiridazina e 1,68 partes de óxido de cálcio. Após arrefecimento diluiu-se a mistura reaccional com ãgua e extraiu-se o produto com diclorometano (3x). Secaram-se os extractos combinados, fil traram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica95:5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,38 partes (23,1%) de monohidrato de cis-4-amino-5-cXaro-2,3-dihldro-El-/~~3-metoxi-l-/~2~/~~(3-metil-2-pirazinil) amino_/etil_/-4-pÍperidínil_7”212-dimetiI-7-benzofurancarboxamida etanodioato (1:1); p.f. 117,1°C (comp. 130).

Exemplo 22

Agitou-se durante um fia de semana â temperatura de refluxo uma mistura de 5 partes de cis-5-amino-N-/~1- (3-amínopropil) -3-metoxi-4-píperidiníl__/-6-cloro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-8-carboxamida, 3,2 partes de 2-metilfcio-4-pirimidinol e 79 partes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura reaccional e dividiu-se o resíduo entre diclorometano e amoníaco (aq.). Separou-se a Sas© aquosa © repetiu-se a extracção com diclorometano (2x). Secaram-se as fases de diclorometano combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por

- 52 cromatografia de coluna (gel de silica? CH^G^/CH^OHCNH^) 95:5) Evaporou-se o eluente das duas fraeções pretendidas e recristalizaram-se os resíduos saparadamente de acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 70°C, obtendo-se uma primeira fraeção de 2,22 partes (35,2%) de hemidrato de eis-5~amino6-olQro~3,4-dlhidro^K-/l-/3-/~(4-hidroxi-2-pir imi âinil) amino_/propi 10-3-metoxi-4~piperidinil02H-l-bsnzopiran-3-carboxamiia? p.f. 142,5°C e uma segunda fraeção de 1,00 partes (15,8¾) de hemihidrato de cis-5-amino-€-cloro-3,4-dihidro-N- Z 1-Z 3-Z (4 -hidroxi-2-pirímidinil) araino_/propÍl__7-3-metoxi-4-piperidinil_7-2H-l-benzopírano-3-carboxamida; p.f. 143, ,5°C. Rendimento total? 3,22 partes (51,1%) do produto (comp* 123).

Exemplo 23

Agitou-se durante 2 horas S temperatura de refluxo uma mistura ds 5,4 partes de eis-4-cimino-5-clorc-2,3-dihidro-N-/^—3-Kietoxi-l~0í2-metil-1,3 -ãioxalan-2-il) propil0 -2,2-dimetil7-benzofurancarboxamiâa e 85 ml de uma solução aquosa a 1% de ãcido sulfúrico. Apos arrefecimento, tornou-se básica a mistura reaccional com amoníaco e extraiu-se com diclorometano (2x). Socaram-se os extractos combinados, fíltraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica? CE₂C1₂/CH₃GE 95:5). Evaporou-se c eluente de fraeção pretendida a suspendeu-se o resíduo em 2,2 -oxibisprepano. Separou-se o produto por filtração, obtendo-se

2,4 partes (51,5%) de liamihidrato de cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-H-/”3-metoxi-l- (4-oxopsntíl) -4-p±perid±nil_7-2,2-dimetil-7-bsnzofurancarboxamida? p.f. 137,7°C (comp.112).

Exemplo 24

Agitou-se durante 15 minutos â temperatura de refluxo uma mistura de 5,3 partes So composto 41, 23,4 partes de. 2-propanol, com ácido clorídrico e 198 partes de metanol Apôs arrefecimento, evaporou-se a mistura reaccional. Tomou-se o resíduo esi água e tornou-se o conjunto básico cora amoníaco. Extraiu-se o produto com triclorosetano, secou-se o extracto,

‘‘'-^ΚίΰΣΐ^ϊ.

7j ra- -^.ι,-.ϊτπί'ΤΛ'τ

.....

soss^bte filtrou-se, e evaporou-se· GrXsfcslisou-se o resíduo de acefconitrilo (ao qual se adicionaxam alguaas gotas de ãgua). Separou o produto por filtração -a 0°C e secou-se en vazio -a 4G°C, obten do-se 3,8 partes (72,9%) de sonohidrato de cls^m4~amíUQ~5~cloro-2,3-dihidro-N-/“3-aetoxi-l-/©²~(mstilamiuo)etil_7-4-piperidinilJ7-7-bensofurancarboxamida (comp. 42}.

Prepararam-se os compostos constantes da Tabela 2 de acordo com os procedimentos descritos num dos exemplos anteriores N9s 5 a 24.

Tabela 2

OB?

r~\

-tcaJ-H ;-m ²ⁿ v_y o

c J

V /

Cl «% o, cis

Comp. no.	Ex. no.	L·²	n	3 P	-0-A-	base/sal 1 forma	pf í^ce)
1	5	1¾¾ 0	2	-ch₃	-o-(ch₂)₂-		173.7
2	5		2	-CH^ «J*	-0-(ch₂)₂-		L71.0
		0
3 3	11	4-F-C₆H₄-O-	3	-CK₃	-o-(ch₂)_?-		L38.6
4	11	CN-	3	-CE₃	-0- (CI»₂) ₂-		-
5	17		4	-ck₃	-O-(CH₂)₂-		-
6	19	3-ciabo-2-piriàil- HI-	4	-CE- 3	-0“(Cu₂)₂~	i/2k₂O	L29.7

Cont.

Ο lo

-0“ (CH J r fi Ái	<	2Ô9.9
-O-fCH₂)₂-		130.4
-o-(cb₂)₂-		159.4
-ú 4		150.4
O 2*		183.7
-Ο-(0ΕΙ.)_οfi Â		172.2
-o=(ck₂5₂-	1/2K₂ô	134.3
-0- (CII₂) ₂-		129.8
-0“ (en₂)₂-		161.8
-o-(ch₂)₂-		123
-0-CCH₂!₂-	Γ..0 ·	124
1 “O-(Gí₂)₂“	O	118.7
		129.8
ho-íGty^	V	13J.3
«o-(Cíy₂-	Po° - 't i*	134.7

- 55 22

Ο

Μ ζ'Α

Ιλ νΙ>» λ

υ

HgC^-O-CíG}J Λ ^ίΝ (ϊ

2δ (¾.

ο w

v %

N_f jBf /

W // ⁰

CH3O0-L

CHgO

03^

A

W VA ., ,CH_c.

(*·γ^Η ν ³ ò° .C ^Cíi, /•s^sÇ o

B* //“O ><r *

I N ^><v Ntf θ o

W® , /=\


2 -CEg	-o-{ay₂“		265.0
3 “Ckij	-°-<^ay₂-		124.2
3-¾	-O-^i₂-		32.S
3 -H	₂“		177.2
3-¾.	-o-mpz-	1/2^2°	12S.0
³ -°¾	-0-(¾¾	«2°	151.5
3 -¾	-0-(^2-	*2°	147.3
3^¾	-0-(¾) ₉- ΛΛ &	*2°	124.3
2-¾			274.9
3 -CHj	-o{ay₂-	11£3	111.3
2 -¾	<>(íz₂5₂'“	ΤΓ ^iJ2°	157.3
««5 'vJ\|ÍmÍ3<% 3	-¾¾)^	•jr* rf³* Ugj	123.9 -----

r

'17 fi &

: tWStf

75	11	iyX2t-	1-(¾	-0-(¾	»2°	142.3
76 77	8 11	tetrahidro-2- furanil c.C^-	1-(¾. 1-4¾	-°-<ay₃- -o-<oy₂-		158.1 162,3
78	11	(CH^CH-O-	2-0(3	-0-(¾)^		121.9
79	⁷ι	&	3 -(¾	-0-((¾) ₃-		100.6
80	6	°b	2-(¾	-0-((¾) ₂-		260.8
81	13	fi · ν.χ' óSfc S N CH₃ H-	2-(¾	-o-W(y₃-		153.8
82	11	(CH^CH-O-	3-¾	-0(¾^		93.2
83	10	1,3-diaxolanil	1 -(¾	-0-(^2-		149.1
84	12	H-	1-¾	-0-(0(3)3-		214.6
85	12	^c*^C6^hH’	0-¾	-o-^)₂-	1^0	139.3
86	5		3-¾	-0-(^2-		264.2
87	11	H (CH^CH-O-	3-¾	-oce^)₂- ®3-	í i acyiijO d	151.0

88	20	0 ^Ahb AA».	2-0¾.	-0-((¾) ₂-	3/2^0	191.8
89	1 9	2-01^-1,3-010303-
		lan-2-il-	3-0¾	-0-0((¾) ₂-O^-
		1			(0008¾	135.1
90	11	La <n N	3-¾	-0-(¾)^		210.7
91	11	2-piridil	1-¾	-0-(¾¾.	iy>	96.2
92	5	σϊ N 0 H	2-¾	-0-(¾)^	3/213^0	27A.7
93	5	Cl 0Ç’, 0	2-¾	-0-(¾¾. l		230.5
94	13	H-	2 “CHg	-0-0(0^)2
				ΛΤΤΤ *Wk		174.4
95	11	4-F-CgH₄-O-	3 -O^	-0-(¾) ₃		134.2
96	7	A ~»τΛ 0	2-¾	-0-(¾¾		219.1
97	! 16 «	1 S N2- 1	j ²	1


98	17		3-=¾	-0-(0¾¾.		185.9
99	11	(033)201-0-	2-0¾	-0-(0¾¾.		141.4
100	Η	ΝΟ-	1-CH3	-Ο-(Ο^)₃-		175
101	17	ν-	2-0¾	-O-<P8J₃-		138,5
102	22	4 >ΝΗ = /-ν ϊ£>	3-0¾	-0-(0¾¾.	3/2¾)	183.6
103	11	(CH^CBrO-	3-0¾	-o-cny₃-	HCl^O	200
104	21	Ν ,OL 3 k 1 Ν NIL·	2-0¾	-0-(0¾¾.		200.2
105	16	NO	2-¾.	-o-c(oy₂
				^2-
106	17	V	3 -(¾	-O-C(CB^)₂
				<V	2(OOCH)₂
107	22	ζ ΗΟ	3-0¾	-oc(ay₂		163.8
108	16	ΝΟ	1-0¾	-0-0(0^)2
				OÍ2-		183.3

109 110	11 23	2-dL-l,3-diOKDl3 -2-il- O^-CÍO)-	in 3-CBj 3 -CH,	-0-(¾¼^- -o-<oy₃-	(cogh)₂	127.8 168.4
111	9	4-F-C₆H₄-O~	³-®3	-0-0(¾) *®T	(C00K)₂	140.3
112	23	(2^-0(0)-	3-¾	-0-0(¾) 2-¾.	1/21^0	137.7
113	12	4-b-c₆h₄	1-¾	-(X(_%) 2-¾.		186.7
114	11	0 Xx*\í>N	3-¾	-O-C(CÍ^)₂«	ÍQQQH)₂ 2/21^0	185.1
115	5	0	2-¾		=2°	111.5
116	10	1,3-dioMolanil í\	1-¾	-0-0(0¾ -¾.	(QOGH)₂	184.9
117	7	V b a..c,- » ⁵² \J	³-¾	-0(¾)^		165.2
118	7	0 Jt X 'ΪΪ» II « YN	2-¾	-0-(0^)3-		170.9
		Cl
119	8	C.CgH^-0-	³ -¾	-o-(oy₃-		136.4
120	8	^c*^C6^HQ“°“	3 -0¾	-0-0(¾)^ -¾.	(000¾	173.0
121	9	0 Ji H-C, N w	³ -¾	-0-0(0¾)^ (¾.	(COOH) ₂	208.0

122 123	16 17	NCH V	2 -CHg 3 -0¾	-0-(0¾) ₃“ -ο-<αφ₃-		259.6
124	11	L ¹¹ » yH.	3-(¾	-0-(0¾) g-		208.6
		0
125	18	CHj-CÍOj-Nff-	3-0¾	-0-(0¾)^		182.3
126	21	H CH*	3^3	-0-(0¾¾^-	*2°	131.4
127	7	/ ^S>A ®3 i « !Í “•N ki Q	2-0¾	-o(e(ay₂- C&j-	*y>	159.5
128	2	/MJ 4 /MB— / ’í	3-0¾	-o-<oy₃-	1/2^0	143.5
		ID
129	17	I^N-	2-0¾	-0-0(0¾¾ <V	: 2HC1
130	21	pV^ U JL N ^NH-	2 -CH* 3	-o-c(ay₂ <V	(COOH),	L17.1
131	5	Ϊ& A⁷ Sr^Nx	2-0¾	-o-<oy₃-		58.2
		0 ΓΊΤ
132	5	jft μ ' V :-A---	2-0¾	-o-(ay₃-		55.6

- 85 “ia,

1 133 134	11 12	OLO I ^J\ ⁰1 3 -ΠΪ	-O-C(ay₂-	2(COOH) ₂	< 186.4 1S4.9
o^o'	ί 1 -CH₃
135	7	0 1 ’ lí Cl	2 -%	-o-cíay ₂-CH2-		133.4
136	7	0 Aí- f '§	3-¾	-ο-(σι₂)₃~		149.5
		Cl
137	11	CH3-O-	3 -Οϊ₃	-0-(0^)3-		134.1
133	11	θ /—	3 -Q^	-O(CH^)₃-	(COOH) ₂	223.6
		ζ GH^O
139	12	Η-	1 “CE^ _r	•OCCCH^)^ -0*2-	(COOH) ₂1/21^0	215.2
140	21	0	3 -CHg	-O-C(CHj)₂-	3/2^0	185.6
J 141 1 t i »	5 —	0 /v^kS- Uv .—	2-0¾	-O-CtOJjíj- -C&J-		122.6

142 21

NH

-CH₃ -0-(0¾) ₃~ 1/2^0 164.2

Exemplo 25

Os compostos constantes da Tabela 3 são preparados de acordo com os procedimentos descritos num dos exemplos anteriores.

Tabela 3 a

Olf

Cl o

ΪΊ ds

145	• A? v Z o	3	1 C£L 3	1 -0-<ch₂}₂-
146		3	ch₃	-o-(ch₂)₂-
	0
147	i»C₃H₇-NH-C-NH“	2	ch₃	-0-(cb₂)₂-
148	o - ” -	2	ch₃	-o-(ch₂)₂-
149	o-	2	ch₃	-o-(ch₂)₂-
150	0 / :.- \_/	1	^CH3	-O-C(CH₃)₂- -(^₂>r
151	4-F-C_gH₄-O-	3	ch₃	-O-CtCB,),- -t^CH2>2-
152	S y^CHj Z I	2	ch₃	-O-C(CH₃)₂- -(CH₂)₂-
	Ò
153	(CH₃)₂CH-Q“	3	ch₃	-0-C(CH₃)₂- -<ch₂)₂- ! ---------------------------—^a

154	0 / 7 \7	1	o a ω ---------— .... -...... -......-...	-O-C(CH₃)₂- -<ch₂>₃-
155	6 4	3	ch₃	-0-C(CH,),- -(ch₂X₃-
156	ν,Λ 0	2	ch₃	-O-C(CH-),- -WB₂)₃-
157	(ch₃)₂Cfi-O-	3	ch₃	-0-C(CH,)„- -<ch₂)₃-
158	θ'	1	ch₃	-o-(ch₂)₄-
159	4-F-C_gH₄-O-	3	CII₃	-o-(ch₂)₄-
160	Ν . CH, < ν ιΓ 0	2	ch₃	—ο— (ch₂)
161	(CH₃)₂CH-O-	3	CH, •S	-o-(ch₂)₄-

C. Exemplos Farmacológicos

As propriedades úteds estimulantes da motilida de gastrointestinal dos compostos da presente invenção e em particular a sua capacidade para aumentar a contrabilidade do cólon podem ser demonstradas no seguinte ensaio.

Exemplo 26

Contrações induzidas no cólon ascendente

Conduziu-se a experiência de acordo com os procedimentos descritos em The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1935). Suspenderam-se verti calmente 4,5 cm de comprimento de segmentos de cólon com uma pre -carga de 2 g em 100 ml de uma solução de De Jalon (KC1 5,6 mM; CaCl^.2H₂0 0,5 mM; NaHCC»₃ 5,9 mM; NaCl 154,1 mM; GLICOSE M) a 37,5°C e gasificaram-se cora uma mistura de 95% de 0₂ θ 5% de CO₂» Mediram-se as contracções isotonicalmente com um dispositivo de HP 7 DCDT-1000, JSID DIsplacement Transducer Control Unit

Após um período de estabilização de cerca de 20 minutos, administraram-se 3,4x10-6 M de metacolina a intervalos de tempo de 15 minutos. Administrou-se o composto do ensaio à solução de banho, guando se obtiveram contracções reproductíveis. Seguiu-se o efeito do composto durante 10 minutos e expres sou-se em relação ãs contracções máximas induzidas por metacoli•β na 3,4x10 Μ. A percentagem do efeito para um numero representativo dos compostos com a fórmula (I) ê descrita em seguida na Tabela 4.

Tabela 4

Comp. No. 5	Dose 1.10“⁶M	Dose 1.10~⁷M
1	+48%	+42%
2	+32%	+31%
3	+49%	+39% Σ-

5	+34%	+31%
8	+45%	+27%
11	+30%	+26%
13	+43%	+40%
14	+52%	+41%
26	+47%	+37%
33	+34%	+25%
38	+33%	+27%
40	+22%	+32%
43	+36%	+20%
46	+26%	+30%
47	+28%	+25%
48	+37%	+29%
53	+30%	+28%
57	+27%	+25%
66	+28%	+21%
68	+41%	+26%
69	+24%	+29%
70	+31%	+24%
73	+27%	+24%
76	+24%	+20%
79	+29%	+36%
80	+36%	+23%
86	+29%	+24%
95	+35%	+24%
96	+34%	+26%
118	+25%	+29%
132	+44%	+29%

- 71 D, Exemplos de Composições

Exemplo 27; GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 partes do ingrediente activo em 0,5 1 de ãcido 2-hidroxipropanõico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60 S 30°C. Após arrefecimento para 30 N 40°C adiciona-

ram-se 35 1 de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Em seguida adicionou-se uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio em 2,5 1 de ãgua purificada e durante a agitação adicionaram-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. para um volume de 50 1, obtendo-se uma solução de gotas orais compreendendo 10 mg/ml de ingrediente activo. Introduziu-se a solução resultante em embalagens adequadas.

Exemplo 28: SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se em 4 1 de ãgua purificada em ebulição 9 partes de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxlbenzoato de propilo. Dissolveram-se em primeiro lugar em 3 1 desta solução 10 partes de ácido 2,3-dihidroxibutanodiôico e em seguida 20 partes do ingrediente* activo. Combinou-se a solução final cora a parte restante da primeira solução e adicionaram-se 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de solução a 70% de sorbitol. Dissolveram-se em 0,5 1 de ãgua 40 partes de sacarina de sódio e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2ml de essência de groselha. Combinou-se a solução final com a anterior, adicionou-se ãgua q.b. para um volume de 20 1 obtendo-se solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente activo por colher de chã (5 ml)· Introduziu-se a solução em recipientes adequados.

Exemplo 29; G&PSULAS

Agitaram-se vigorosamente em conjunto 20 partes do ingrediente activo, 6 partes de lauril sulfato de sódio, 56 partes de amido, 56 partes de lactose, 0,8 partes de dióxido de silício coloidal, e 1,2 partes de estearato de magnésio. Subsequentemente introduziu-se a mistura resultante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequadas, compreendendo cada uma 20 mg de ingrediente activo.

Exemplo 30; COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCDLA

Preparaçao do núcleo dos comprimidos

Misturaram-se bem 100 partes do ingrediente activo, 570 partes de lactose e 200 partes de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 partes de dodecil sulfato de sodio e 10 partes de polivinilpirrolidona (Kllidon-K 90 B em cerca de 200 ml de ãgua. Peneirou-se a. mistura em pó húmido, secou-se e peneirou-se novamente. Em seguida adicionaram-se 100 partes de celulose microcristalina (Avicel R )e 15 partes de ôlec vegetal hidrogenado (Sterotex p. ). Misturou-se bem o conjunto e prensou-se para comprimidos, obtendo-se 10.000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se uma solução de 5 partes de etil celulose (Ethocel 22 cps R ) em 150 ml de diclorometano a uma solução de 10 partes de etil celulose (Methccel 60 HG R ) em 75 ml de etanol desnaturado. Em seguida adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 partes de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a solução anterior à primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de côr concentrada (Opaspray K- 1-2109 R ) e homogeneizou-se o conjunto. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.

Exemplo 31: SOLUÇÃO INJECTÃVEL

Dissolveram-se em cerca de 0,5 1 de água para injecção em ebulição 1,8 partes de 4-hidroxibensoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxibenzoato de propilo. Após arrefecimento para cerca de 50°C adicionaram-se fom agitação 4 partes de ãcido láctico, 0,05 partes de propileno glicol e 4 partes do ingrediente activo. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambá ente e suplementou-se com água para injecções q.b. para 1 1, * obtendo-se uma solução compreendendo 4 mg/ml de ingrediente acti • vo. Esteri4izou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 311)

(Farmacopeia Norte-Americana) e introduziu-se em embalagens este rilizadas.

Exemplo 32; SDPOSITÕRXOS

Dissolveram-se 3 partes de ingrediente activo numa solução de 3 partes de ãcido 2_f3-dibidroxibutanodiõ5.co em 25 ml de polietileno glicol 400. Fundiram-se em conjunto· 12 partes de agente tensioactivo (SPAN R e triglicéridos (Witepsol 555 R q.b. para 300 partes. Histurou-se bem a mistura anterior com a primeira solução. Deitou-se a mistura assim obtida em moldes à temperatura de 37-38°C para se obterem 100 supositórios contendo cada um 30 mg/ml do ingrediente activo.

Exemplo 33; SOLUÇÃO XNJECTÃVEL ííisturaram-se bem 60 partes de ingrediente activo e 12 partes de álcool bensílico e adicionou-se óleo de sésamo ç.b. para 1 1, obtendo-se uma solução compreendendo 60 mg/ /ml de ingrediente activo. Esterilizou-se a solução e introduziu -se em embalagens esterilizadas.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ a

- 1 Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) ou de uma sua forma de N-ôxido, sal ou forma estereoquimicamente isomêrica, em que:

A é um radical com a formula

—CfiLj—CH^” (a-1). -CH₂-CH₂-CH₉- (a-2), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ <a-3), (a-4). -CH₂-CH₂~O- (a-5), ou -CE_o-CH«.-CH.₅-0ώ Ζ ώ (a-6), dois étimos de hidrogénio nos radicais (a-’

(a-j) pode ser substituido por um radical alquilo C^g, R¹ é hidrogénio, halogéneo, alquil sulfoni lo ou aminossulfonilo, R⁴ê hidrogénio, amino, mono ou di (alquilC^_g)amino, arilalquilC^_ _gamino ou alquilC-^gCarbonilamino, R⁸ e E. são cada um independentemente hidrogénio ou alquiloC^_g, I» ê cicloalquiloC^g, cicloalcanonaC₅_g, alceniloC₃_g opcionalmente substituido com arilo, ou L é um radical com a formula

-Alk-R (b-l) , -Alk-X-R⁶ (b-2) , -Alk-Y-C («0) “R° - íb-3), -Alk-Y-C (=0) -KR^R¹¹ (b-4).

5** em que cada Alk é alcanodiiloC^g, e R ê hidrogénio, ciano, alquilC^gSulfonilamino, cicloalquiloC^^g, cicloalcanonoCg^g, arilo, di(aril)metilo ou Het, R® i hidrogénio, alquiloC^_g,cicloalquiloC-, _c, arilo ou Het, X ê O, S, SQ~ ou NR?, sendo o referido 7

R hidrogénio, alquiloC^g ou arilo, R ê hidrogénio, alquiloC^ _g, cicloalquiloC^g, arilo, ariialquiloCj^g, di(aril)-metilo ou alquiloxiC^g, Y é NR⁹ ou uma ligação directa, sendo o referido R⁹ hidrogénio, alquiloC^g ou arilo, independentemente, hidrogénio, alquiloC. eicloalquiloCL· _Λ,

Σ0 il 3·*ο arilo ou arilalquiloC. ., ou R e R combinados com o ãtomo irp⁷ 11 de azoto contendo R e R pode formar usa anel pirrolidinilo ou piperidinilo sendo ambos opcionalmente substituídos com alquiloC. ,, amino ou mono ou di (alquile. _c)amino, ou os referidos R e R combinados com o ãtomo de azoto contendo R e R * pode formar um radical piperazinilo ou 4-morfolinilo sendo arn- 75 ia il ~

R e R sao cada um bos opcionalmente substituídos coa alquiloC^g, sendo cada arilc fenilo não substituído on fenilo substituído com 1,
2 ou 3 substituintes cada um independentemente escolhido de entre halogénic hidroxi, alquiloC.^, alquiloxiC^g, aminossulfonilo, alquilC^g carbonilo, nitro, trifluorometilo, amino ou amínocarbonilo, e sendo cada Het um anel heterocíclico com cinco ou seis membros contendo 1,2,3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não mais do que 2 ãtomos de oxigénio e/ou enxofre estejam presentes, sendo o referido anel com cinco ou seis membros opcionalmente condensados com um anel carboxílico ou heterocíclico com cinco ou seis membros também contendo

1,2,3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que o último anel nao contenha mais do que 2 ãtomos de oxigénio e/ou enxofre e que o número total de heteroátomos no sistema de anel bicíclico seja inferior ε 6_f quando Het é um sistema de anel monocíclico, pode ser opcionalmente substituído com até 4 substituintes, quando Ket ê um sistema de anel bicíclí co ele pode ser opcionalmente substituído ccm até 6 substituinte!» sendo os referidos substituintes escolhidos, de entre o grupo cor, sistindo em halogéneo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo Cj-gyarilalquiloCj^g, aríl,alquiloxiC^_g, alquiloxi^ ,alquilo ^Cl-6^r ^íúroxialquiloC^g, alquilC^gftio, mercapto, nilro, amino, mono e dÍ(alquílC^_g)-amino, arilalquilC^g-amino, aminocarbonilc mono e di(alquilC_1-tg}aminocarbonilo, alquiloxiC^gCarbonilo,arilalquiloxiC-^gCarbonilo, um radical bivalente =C e =S, desde que guando R^ fôr Ket, Ket estar ligado a X num ãtomo de carbono, caracterizado pors

a) N-alquiiar-se uma piperidina com a fórmula ,4

R (II) com um intermediário com a fórmula L-W (III) em que W é

- 76 um grupo substituível reactivo, num solvente inerte na reacção, opcionalmente na presença de uma base e/ou sal iodeto, fazer-se reagir uma piperidinamina com a fórmula

L-N

NHR

PP(IV) ou um seu derivado funcional, num solvente inerte na reacção, opcionalmente na presença de um reagente susceptível de formar amidas, ou

N-alquilar-se redutivamente um composto com a fórmula HD (II) com uma cetona ou aldeído com a fórmula L*«G(VI), em gue L’=0 ê um composto com a fórmula L-E em que 2 ãtomos de hidrogénio geminais no referido alcanodiiloC^-g ou cicloalcanodiiloC^g são substituidos por =0, num mel o inerte na reacção, fazer-se reagir ua agente com a fórmula Het-W^ÍVII) ou Het-X-H (VIII) com uma piperidina com a fórmula HX-Alk-D (I-b-2-a) ou W²—Alk-D (IX) respectivamente, em que W¹ e W² são ambos grupos substituíveis reactivos num sol vente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a formula Het-X-Alk-D (l-b-2-b), fazer-se reagir uma amina com a fórmula R^-NH-R¹¹ (XI) com tm intermediário com a fórmula W¹-(C«O)-Y-Alk-D (X) num solvente Inerte na reacção, obtendo-se assim um com posto com a fórmula

Carr-v γ'·^Γ · .3 ,10 ^k %

Alk

II

f) fazer-se reagir uraa amida com a fórmula

O fl e

(XII) ti com uma amina com a formula HNR -Alk-D (XIII) num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto com a formula „10

NR' &XK

-D (I-b-4-a) f .Ir gj fazer-se reagir um ãcido carboxílico com a fórmula R -COOí (XIV) com uma amina com a fórmula (XIII) num solvente iner te na reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula o

II c

- NR —- Alk D (I-b-3-a) ? h) alquilar-se usaa piperidina com a formula K-D (II) com

CH^=CH-CN (XV) num solvente inerte na reacção, obtendo-se

4Sr assim um composto com a fórmula (1U) r em que D representa o radical

GR

R

- 78 *1 2 q 4 em que R , R , R*³ e κ têm as mesmas significações como na fórmula (I), ou converterem-se oxacionalaente os compostos cora a fórmula (I) uns nos outros por reacções conhecidas de transformação de grupos funcionais, e, se desejado, converter-se um composto com a fór- mula (I) num sal não tónico terapeuticcmiente activo por tratamento com um ãcido apropriado, on alternativamente, converte-se uma forma de sal numa forma de base livre som uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as suas formas de Π-ôxido e as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

- 2 ^a Proeesso de acordo com a .reivindicação 1, ca1 racterizado por se obter um composto em que R ê hidrogénio ou halogêneo, R ê hidrogénio ou amino, R ê hidrogénio ou alquilo H-4» θ hidrogénio, e c**

L ê um radical com a fórmula (b-i) em que S° ê hidrogénio cicloalquilo Cg.gr cicloalcanonaC_K_g, arilo ou Het, cu

L ê um radical com a fórmula (b-2) em qus X é G, S ou RH e R⁸ ê hidrogénio, alquilo C^_-4, arilo ou Het, ou

L ê um radical com a fórmula (b-3) em que Y é RH ou uma lio gação directa e R^u ê hidrogénio, alquilo arilo ou alquiloxiC^_-4, ou

L ê um radical com a fórmula (b-4) em que Y é KK ou uma ligação directa e S e 3. são cada um independentemente hidrogénio, alquiloC,. ou arilo ou ρΛ⁸ e combinados com o azoto «j λ ii contendo o referido R* e R^A podem formar um radical pirrcliõinilo ou piperidinilo.

«* d

Processo de acordo eom a reivindicação 2 cait racterizado por se obter um composto es que cs substituintes na posição 3 e 4 do anel de piperidína têm a configuração-cis.

- 4 Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter uai composto em que R^3, ê halogêneo, R² ê amino, R^J e alquiloC^^, p7 ê hidrogénio e A é um radical com a fórmula (a-1) ou (a-2) em que o ãtomo de carbono adjacente ao âtomo de oxigénio ê opcionalmente substituído por um ou dois subs tituintes alquilo

- 5^a Processo de acordo coei a reivindicação 1 ca1 2 racterizado por se obter um composto em que R e hidrogénio, R é amino, R ê alquiloC^__₄, R? é hidrogénio a A e u.m radical com a fórmula (a-5).

_ra — o —

Processo de acordo com a .reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente um composto escolhido no grupo consistindo ems cis-4-amino-5-cloro-2,3 -alhiâro-b-/ 3-metoxi-l-^ 2-(l-oxo-2 (l£t)ftalazinil) etil__/-4-piperidinii_7~7-benzofurancarboxamida, cis-4-araino-5-cloro-2,3-dihidro-N-/“(tetrahidro-2-furanil_7-4-piperidinil__7-7“bensofurancarboxamida, cis-4-amino-5-clorc-N-/~l-/“3-(3-etil”2 íS-dxhidro-S-oxo-Ig-bsnzimidasol-l-il)-propil_7“2,3-difeidro-7-benzofuranoarboxamida, ois-4-aíaíno-5-cloro-Nl_ 1- (2-ciclohexiletil) -3-metoxÍ“4~piperidinil_7-2,3-dihidro-7-ber zofuranoarfooxamida, cls-4-amino-5-clorQ-H-(l-etil-3-metoxi-4-piperidin.il) -2,3-dihidrc-7”bensofuraíicarboxaiaida, cÍ3-4-amino-5-cloro-N-,/—l“/7(2- (2, 3-âihidro=-7-metil“5~o:<O“5E-tIazolo/73,2-a_/pirimidin-6-il) ©h±l_m/-3-ffietoxi-4-p±p@rxãirrLI_/-2,3-dihidro-7-foenzofurancarboxamida, cis-4-amino-5-cloro-2,3-Sihidro-N-/”3-metoxi~l-/^—3- (1-metiletoxi) pr©p±lJÃ-4-pipsridíriíI_7-7-benzofurancar boxamida, cis-4-amíno-5-cloro-2,3-dihidro-S- (3-metoxi-l-iÊetil-4-plperidinil__7-7-benzofurancarboxamlâa, cís-S-amino-S-eloro-N(l-etil-3-metoxi-4-p±peridinil) -3 , 4-díhidro-2H-I-benzopiran-8-c az boxamida, cls-5-^rdao-6-cloro-3,4-dihidro-N-/~3-metoxi-l-/^-2- (1-metiletoxi) etil_/“4“piperidinil_7“2E“l-l>ensopiran-8-carboxamida, cis-5-amino-6-cloro-3„ Á-dihidro^N'-/ S-metoxi-l-/ 3- (l-aetiletoxí) propil_y-4-piperidinil_7-2H-l-benzopiran-8-carboxamida, cis-5-amino-S-cloro-3,4-dihidro-N-/”3-metoxi-l-/~ (tetrahidro-2-furaniI ) metil_7“4-piperidiniX_7-2H-l-benzopíran-8-<3arboxamida ou cis-8-amino-7-cloro-H-/ l-£ 3-(3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzinidazol-l-il) propil_73“ffiotoxi-4-piperidinil__7”2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-carboxamida,

Processo de acordo coa a reivindicação 1 caracterizado por se obter ura composto em que Het e um sistema em anel de eter cíclico ou tioêter escolhido no grupo consistindo era

J R nas quais cada e l^z são cada um independentemente 0 ou S, m e 1 ou 2, cada R. é hidrogénio, alquilo alquiioC. , {alquiloxiC^_^)alquiloC^^ ou hidroxialguilo é R''^ e hidrogénio, halogéneo on alquilo

Processo d© acordo cosa a .raivindicaçao 1 carac terizado por se obter u® composto em que Het ê um sistema em anéL heterocíclico escolhido no grupo consistindo ea peridinilo que ê opcionalmente substituído cora «ra ou dois substituintes sendo cada ura independentemente escolhido d© entre halogeneo, hidroxi, ciano, alquilo trifluorometilo, nlquilosí ^ci-6 aminocarbonilo, mono e di(aXquilC^_wg)arainocarb<aiilo, sraino, mono e di(alq«S. C^g) amino e (alquiloxiC-^g)carbonilo, pirimidinilo que ê opcionalmente substituído cora ura ou dois substituintes sendo cada ura independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquiloC^g alquiloxiC^g, araino e mono e di-(alquilC,_g) amino, piridazinilo que © cpcionalment© substituído com alquiloC^gOu • halogeneo, pirazinilo que s opcionalmente substituído com ura ou

- 81 {ΕΞΕΚΧΖΪγΏ;

f n ;buh;

dois substituintes sendo cada ura independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alguilcC^-yalquíloxíC^g, ami 10, mono e di (alquilG^^gJaMno © {alquiloxi-C₁__í?)-carbonilo, pir tolilo que e opcionalmente substituído com alquilo C, -? pirazo<£» v

Lilo que ê opcionalmente substituido com alquilo C₇_g, imidazoliLo que é opcionalmente substituido com alquilo C^_gr triazolilo que é opcionalmente substituido cora alquilo C^__Q, quinolinilo que > opcionalmente substituido com atê dois substituintes sendo cala ura. independentemente escolhido de entre halogeneo, hidroxi, ciano, alquilo C_1e__g, alquiloxi amino, mono e diCalquilC^g) amino e trifluorometilo, isoquinolino opcionalmente substituido cora atê dois substituintes sendo cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo C- ~_r alquiloci C, araino, mono e di (alquiXG, ^--Jfcmina e trifluorometilo, qui4 uoxalinilo opcionalmente substituído com atê dois substituintes sendo cada um independentemente escolhido de entre alquilo C lidroxi, halogéneo, ciano e alquiloxiCh cuinasolinilo opcional mente substituido cora alquiloC^g, benziraidazolílo opcíonalrisnte substituido com alquilo C^__g,indolilo opcionalmente substituido cora alquilo C^_g, 5,6,7,8-tstrahidroauinolinilo opcionalmente sub :stituido com atê dois substituintes sendo cada ura independente mente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo C^__g, alquiloxi amino, mono e di (alquile.* __g) araino e trifluorometilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalínilo opcionalmente substituido cora atê dois substituintes sendo cada ura ínclenfândenteraonte esco•6^f

Lhido de entre alquilo C, hidroxi, halogéneo, ciano e slquíloci c^_g, tiazolilo opcxonaxmente sudswÍtuido cora alquxlo C-_g,oxa— solílo opcionalmente substituido com alquilo &,_g, benzoxazolilo opcionalmente substituido eoa alquilo fcenzotiazolilo cpciolalraentc substituido co® alquilo '-'i-g· „ o^a Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracterizado por se obter nm composto era que Het ê usa sistema em anel de amida monocíclica escolhido no grupo consistindo em ί

14 ,

R—N

A, <7 (d-2) (d-3) (d-4) (d-1) é hidrogénio, alquiloC j^_g©u arilalquilo,1 ** pm que X e 0 cu S, , R e hidrogénio, halogêneo, alquiloCj__g ou arilo, G⁴* e

-CH—CH·, -“Ν=Ν-, ~C(=O)”CH2“ OU r Φ^θ ura ou dois atornos de hidrogêneo podem cada um independentemente 2 — -~CH —κτ/η^’ bu -0112^-^¾^⁰¾^{-τ ΘΙα <}^^{ue usl ou} átomos de hidrogénio podem cada independentemente ser substituido por alquilo

10^a - .

'1-6¹ •CE_n-Cít «* ser substituídos por alquilo ^ci_,g ^s -CH^-NÍR^’³}Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que Het ê um sistema em anel de amida bicíclica escolhido no grupo consistindo em (d-8) Cd-9) (d-10) (d-31) (d-12) (d-13) * 83 ί t

4 5** 16 iaa gue X e X sao cada um independentemente 0 ou S, cada R e Lndependentemente hidrogénio, alquiloC^g ou arilalquiloC^_₅, cada R*^ é independentemente hidrogénio, halogénio, alguiloC. ou

18 ·* ·* l“o alquiloxiOj^g, e R ê hidrogénio, halogéneo, alguiloC^_₆ ou ariLo, em que os radicais (d-5), (d-6), (d-7) e (d-8) podem ser ligados respectivamente a Alk ou X por substituição de um hidrogénio ou de um radical R^® e S~? por uma ligação livre,

G'

-•CIÍ=CH-CH=CH-, - (CH₂) ₄-, -S (CHj ₂~, -S-S-CH=CH-, -CH-CH-O-, -NH-(CH₂)₂~, -NH(CH,)₃-, -NH-CHCH-, -NK-N=CH-CH₂~, -NH-CS-N- OU -NH-N=CH-; -CH=CH-CH=CH“, -CE=eCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-,

-N=CH7CE=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CE=CH-N=CH-, -CH=CH-CH= =N-,

-N=CH“N=CH« OU “CH^N-CM-,

-11^aProcesso para a preparaçao de um composto com a fórmula (II) ou de uma sua forma de K-oxido, sal ou forma estereoquimicamente isomérica, em ques A é um radical com a formula

-CH₂-GH₂“ (a-l)s -CH₂“ÇH^CH,- , (a-2), 2 2- 2 2 {2-3}, -CH₂~O- _ (a-Ό , -CH₂-CH₂-Õ” > (a-5), -CH_a-CH„-CH_o-0“ . (a-β),

em que um ou dois átomos de hidrogêneo nos referidos radicais (a-1) a (a-δ) pode ser substituido por um radical alquiloC^g,

R¹ é hidrogénio, halogéneo,(alquile. ,)sulfonilo ou aminosulfonilo, R ê hidrogêneo, amino, mono ou di(alquile. ,) amino, aril 4 (alguilC₁_g) amino ou (alguilC^g) carbonilamino, e R e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquiloC^g, caracterizado por se fazer reagir uma piperidinamina oom a formula (XVI) na qual R¹ representa lico com a fórmula um grupo protector, com um ãcido carboxi- ou com um seu derivado funcional, e remover-se posteriormente o grupo protector P¹ no intermediário assim obtido por procedimentos conhecidos num solvente inerte na reacção, e, se desejado, converter-se um composto com a formula (X) num sal
3=ê terapeuticamente activo não tóxico por tratamento com um ãcido adequado, ou, altemativamente, converter-se uma forma salina numa forma de base livre com uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as suas formas de N-ôxido e formas estereoquimicamen¹ te isoméricas.

- 12^a Processo de acordo com a-reivindicação 11 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (V) ou um seu sal ou forma estereoquimicamente isomêríca em que A ê um radical com a fórmula

—CEL·—CBL— 2 2 , (a-1), -CEL,—Cí^—GH₂ „ (a-2), -ch₂-ch₂-cb₂-ch₂- . (a-3), -cb₂-o- , (a-4), -CH₂-CH₂“O- _: (a-5), Á Δ. £ (a-6),

era que ura ou dois átomos de hidxogeneo nos referidos radicais (a-1) a (a-6) pode ser substituido por um radical aleruilo C,

Br ê hidrogénio, halogéneo, (alquii sulfonilo ou aminossulfonilo, e B^ ê hidrogénio, amino, mono ou di (alquii Ô^g) amino, aril (alquilC^g) amino, ou (alquii g) carboni lamino*

- 13^& Processo de acordo com a.reivindicação 12

1 ~ 2 caracterisado por se obter um composto em que Be cloro e B é amino»

- 86 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade estimulante da motilidade gastrointestinal de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1-10 em associação com um veículo inerte.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 22 de Março de 1989, sob o numero de série 326,941.