DK165365B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivater Download PDF

Info

Publication number
DK165365B
DK165365B DK435182A DK435182A DK165365B DK 165365 B DK165365 B DK 165365B DK 435182 A DK435182 A DK 435182A DK 435182 A DK435182 A DK 435182A DK 165365 B DK165365 B DK 165365B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
amino
formula
residue
filtered
Prior art date
Application number
DK435182A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165365C (da
DK435182A (da
Inventor
Georges Van Daele
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK165365(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK435182A publication Critical patent/DK435182A/da
Publication of DK165365B publication Critical patent/DK165365B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165365C publication Critical patent/DK165365C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i
DK 165365B
Den foreliggende opfindelse vedrører en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamid-derivater. Fremgangsmåden er karakteriseret ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
5 I DK 147.854 B beskrives N-(l-benzylpiperid-4-yl)-benzamider, der har evnen til at modvirke virkningerne af dopamin eller dopaminerge midler af endogen eller exogen oprindelse. Forbindelserne kan bl.a. anvendes til behandling af kvalme og opkastning, der skyldes mavetarmsygdomme og andre mavetarmsygdomme, såsom dyspepsi, flatulens 10 etc.
I DE-A1 2748260 beskrives benzamidderivater, der kan anvendes til behandling af forstyrrelser i det gastrointestinale system.
1 EP-B1 34015 beskrives benzamidderivater, der kan anvendes til behandling af sygdomme, der opstår som følge af forringet 15 gastrointestinal motilitet, såsom dyspepsi, flatulens etc.
De her omhandlede forbindelser afviger fra de kendte forbindelser ved substitueringen i piperidinringens 3-stilling og ved deres uventede kraftige farmakologiske egenskaber som stimulatorer for motiliteten af det gastro-intestinale system.
20 De omhandlede, hidtil ukendte N-(4-piperidinyl)benzamider har den almene formel ,°R1 3 eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, stereokemisk isomere former og farmaceutisk acceptable kvaternære ammoniumsalte 30 deraf, og hvori: R* er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al-kyl, (Ar^lavere al kyl, lavere al kyl carbonyl, aminolavere al kyl og mono- og di(lavere al kyl)aminolavere alkyl; 2 R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere 35 al kyl; 3 4 5 R , R og R , som kan være ens eller forskellige, er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, lavere al kyl-oxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino*, mono- og di (lavere
DK 165365 B
2 al kyl)amino, aminocarbonyl, (Ar*)carbonylamino, lavere alkyl carbonyl ami no, lavere al kyl carbonyl, lavere al kyl carbonyl -oxy, aminosulfonyl, lavere alkylsulfinyl, lavere al kyl sulfony1, lavere al kyl thio og mercapto; og 5 L er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl - oxycarbonyl, di(Ar*)C3_g-cycloalkyl, (Ar*0)C3_g-cycloalkyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, en gruppe med formlen -CrH2r-R (a) 10 hvori r er et helt tal fra 1 til 6 inklusive og R er udvalgt fra 2 gruppen bestående af hydrogen, C3_g-cycloalkyl og Ar ; og en gruppe med formlen 15 <b> hvori n er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, X er udvalgt fra gruppen bestående af en direkte binding, -CH(OH)- og -NH-, m er 0 eller et helt tal fra 1 til 4 inklusive, Y er udvalgt fra 20 gruppen bestående af en direkte binding, -0-, -CO-, -S-, -S09-, -NHC0-, -C0NH-, -CH=CH-, -C(0R6)(R7)-, -CR8(Q)- £ Λ g 7
og -NR -, hvori R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R
betegner hydrogen, C- R-cycloalkyl, lavere al kyloxy eller lavere al-8 1 kyl, R betegner hydrogen, Ar , lavere al kyloxycarbonyl, 25 cyano, aminocarbonyl eller mono- eller di(lavere alkyljamino- 9 11 carbonyl, R betegner hydrogen, lavere al kyl, Ar , (Ar )lavere alkyl, (Ar*)carbonyl eller (Ar*)sulfonyl og Q betegner hydrogen, lavere al kyl, C, fi-cycloalkyl, Ar*, (Ar*)lavere al kyl, 1 '3-0l di(Ar )methyl eller tri(Ar )methyl; 30 hvori Ar* er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter, hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, lavere al kyl, lavere al kyloxy, aminosulfonyl, lavere al kyl carbonyl, nitro, trifluor-methyl, amino, aminocarbonyl og phenyl carbonyl, hvilken phenyl-35 gruppe eventuelt er substitueret med indtil 3 .halogenatomer, og thienyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller lavere al kyl; og 2
Ar er udvalgt fra gruppen bestående af naphthalenyl, thienyl, py-
DK 165365 B
3 ridinyl, pyrazinyl, lH-indolyl, lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2--oxo-lH-benzimidazolyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl, benzodioxolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl, imidazolyl, som eventuelt er substi-5 tueret med en lavere alkylgruppe, imidazo[l,2-a]-pyridinyl, som eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe, 1,4-dihydro--2,4-dioxo-quinazolyl, isoxazolyl, som eventuelt er substitueret med en arylgruppe, (IH-imidazolyl)phenyl, furanyl, som eventuelt er substitueret med en lavere al kyloxycarbonylgruppe, 2,2-di(Ar1)-1,3-10 -dioxolanyl og l-(Ar^)-l,3-dihydro-l-isobenzofuranyl.
I de foregående definitioner er udtrykket "halogen” generisk for fluor, chlor, brom og i od; udtrykket "lavere alkyl" skal omfatte ligekædede og forgrenede, mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som for eksempel methyl, ethyl, 1-methylethyl, 15 1,1-dimethyl ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende; og udtrykket "Cj g-cycloalkyl" betegner cykliske carbonhydridgrupper omfattende cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl- og cyclohexylgrupper.
Foretrukne forbindelser inden for opfindelsens rammer er så- 3 4 5 danne, hvori R , R og R , som kan være ens eller forskellige, er 20 udvalgt fra gruppen bestående af halogen, amino, mono- og di(lavere al kyl)amino og lavere alkyloxy.
3 Særlige foretrukne forbindelser er sådanne, hvori R er meth- 4 5 3 4 oxy, R er amino eller methylamino og R er chlor, idet R , R og 5 R er fastgjort til phenylringen i henholdsvis 2-, 4- og 5-stillin-25 gerne.
En særlig foretrukken forbindelse inden for opfindelsens rammer er cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-meth-oxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de omhandlede 30 forbindelser ved, at man omsætter en amin med formlen OR1 l-n Ynh-r2 (II) 35 med en passende substitueret carboxylsyre med formlen
DK 165365 B
4 ' («> 5 R5 eller et funktionelt derivat deraf. Egnede funktionelle derivater er acylhalogenider med formlen 10 _ R3 halogen(III-a) / R5 15 estere med formlen -„3 ίϊ /P*C 4 lavere alkyl —O-C-v^ ~r*R (Ill-b), og 20 5
R
anhydrider med formlen 25 ° lavere alkyl —x«-o-C-V^ <~T~r4 (IH”«) / R5 hvori X' er CO eller SOg.
30 Omsætningen af (II) med (III), (Ill-a), (ΠΙ-b) eller (III-c) kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring og, om ønsket, opvarmning af reaktanterne med hinanden i nærværelse af et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel som for eksempel et halogeneret carbonhydrid, for eksempel dichlormethan og lignende.
35 Vandet, alkoholen eller syren, som frigøres under reaktionsforløbet, fjernes fortrinsvis fra reaktionsblandingen på i og for sig kendt måde, som for eksempel ved azeotrop destillation, ved kompleksdannelse, ved saltdannelse og lignende metoder.
DK 165365B
5
Forbindelserne med formel (I), hvori R* betegner hydrogen og hvori substituenterne i 3- og 4-stillingerne af piperidinringen, har trans-konfiguration, hvilke forbindelser betegnes ved formlen (I-a-1), kan også fremstilles ved, at man omsætter en 7-oxo-3-aza-5 bicyclo[4,l,0]heptan med formel (IV) med et benzamid med formel (V). Forbindelserne med formel (I), hvori substituenterne i 3- og 4-stillingerne af piperidinringen har trans-konfiguration og hvori R* er forskellig fra hydrogen, hvilken R kaldes R og hvilke forbindelser betegnes ved formlen (I-a-2), kan afledes af forbindelser-10 ne med formel (I-a-1) ved, at man omsætter sidstnævnte med (VI) på i og for sig kendt måde for O-al kyleringsprocesser.
o o R3 15 Klf + —:—- R R5 (IV) (V) />H O r3 ?Rl”a0 r3‘ 20. L-tf O-alkylerinq ^ R2 +R1-aW (VI) R2 R5 (I-a-1) (I-a-2) 25 I (VI) betegner W en reaktiv, fraspaltelig gruppe, såsom halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, en sulfonyloxygruppe, for eksempel methyl sul fonyloxy, 4-methyl phenyl sulfonyloxy, lavere alkyl carbonyl oxy, såsom acetoxy og lignende.
Omsætningen af (IV) med (V) kan hensigtsmæssigt udføres ved 30 omrøring og, om ønsket, opvarmning af reaktanterne med hinanden i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel som for eksempel en alkohol, for eksempel ethanol og lignende.
O-al kyleringen eller 0-acyleringen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk car-35 bonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende; en lavere al kano!, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende; en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon og lignende; en ether, f.eks. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan og lignende; N,N-di-
DK 165365 B
6 methyl formamid; nitrobenzen og lignende. Tilsætningen af en passende base som for eksempel et al kalimetalcarbonat eller -hydrogen-carbonat eller en organisk base som for eksempel N,N-diethylethan-amin og lignende, kan udnyttes til at optage syren, som frigøres 5 under reaktionsforløbet. I visse tilfælde er tilsætningen af et iodid-salt, fortrinsvis et alkalimetaliodid, passende. Noget forhøjede temperaturer kan anvendes for at forøge reaktionshastigheden.
Forbindelserne med formel (I), hvori substituenterne i piperi-dinringens 3- og 4-stillinger har cis-konfiguration, hvilke forbindel-10 ser betegnes ved formel (I-b), kan også fremstilles ved reduktiv · N-alkylering af en piperidinon med formel (VII) med et benzamid med formel (V).
0r1 §r1 3 15 / ( Reduktiv /—\ j? /T^R λ L-N >0 + (V) -*L-N \,|N-C-(f ^R4 '—' N-alkylering \—/ | , \==>C ς
Ic (VID . (I-b) 20
Den reduktive N-alkyleringsreaktion kan hensigtsmæssigt udføres ved katalytisk hydrogenering af en omrørt og opvarmet blanding af reaktanterne i et passende reaktions-inert organisk opløsningsmiddel i henhold til i og for sig kendte katalytiske hydrogene-25 ringsprocesser. Egnede opløsningsmidler er for eksempel vand; lavere alkanoler, f.eks. methanol, 2-propanol og lignende; cykliske ethere, f.eks. 1,4-dioxan og lignende; halogenerede carbonhydri-der, f.eks. trichlormethan og lignende; Ν,Ν-dimethylformamid; dimethyl sul f oxid og lignende eller en blanding af to eller flere af så-30 danne opløsningsmidler. Udtrykket "i og for sig kendte katalytiske hydrogeneringsprocesser" skal betyde, at reaktionen udføres under hydrogenatmosfære og i nærværelse af en passende katalysator som for eksempel palladium-på-trækul, piatin-på-trækul og lignende. For at hindre uønsket yderligere hydrogenering af visse funktionelle 35 grupper i reaktanterne og reaktionsprodukterne kan det være fordelagtigt at tilsætte en passende katalysatorgift til reaktionsblandingen, f.eks. thiofen og lignende.
Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til hinanden
DK 165365B
7 på i og for sig kendt måde for funktionel gruppetransformation.
Forbindelserne med formel (I), hvori L er hydrogen, hvilke forbindelser betegnes ved formel (I-c), kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori L er forskellig fra hydrogen, idet L da 5 betegnes ved Lj og forbindelserne ved formel (I-d), ved hjælp af i og for sig kendte N-al kylerings- eller N-acyleringsprocesser, ved at man omsætter førstnævnte med et reagens med formel (VIII).
10 OR1 R3 L1W + m —R4 N-alky lering_^ 1 \_/ j V==>( eller N-acylering (VIII) R2 R5 15 (I-c) OR1 r3 R R5 (I-d) 25 I reagenset med formel (VIII) har Lj den ovenfor angivne betydning for L, bortset fra, at hydrogen ikke er omfattet.
I nogle bestemte tilfælde kan det være fordelagtigt at omsætte reagenset med formel (III) med en prækursor af et reagens med formel 30 (II).
DK 165365 B
8
Forbindelserne med formel (I), hvori L betegner en gruppe med formlen Q-Y-C^uj-NH-CHg-CHg-, hvilke forbindelser betegnes med formel (I-f), kan også fremstilles ved, at man omsætter et 5 reagens med formel (X) med en piperidin med formel (I-c).
/SH2 10 ,x) GR* 3 Q-Y-C H -NH-CH-,-CEL-N X J? /τ-τέ . m 2m 2 2 \_
15 12 \=X
R V
(I-f) 20 Forbindelsen med formel (I), hvori L betegner en gruppe med formlen Q-Y-CmH2ni-CH(OH)-CH2-, hvilke forbindelser har formlen (1-9)» kan også fremstilles ved at man omsætter en oxiran med formel (XI) med en piperidin med formel (I-c).
25 Λ + (I'C) -> (XI i 30 1 /° * R R5 35 (!-*<?)
DK 165365B
9
Fremstillingen af forbindelserne med formel (I-f) og (I-g) ud fra (X) og (I-c), respektive (XI) og (I-c), kan hensigtsmæssigt udføres i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel som for eksempel en alkohol, såsom for eksempel methanol, 5 ethanol, 2-propanol og lignende, eller en al i fatisk eller al i cykl i sk keton, såsom for eksempel 2-propanon, 2-butanon, 4-methyl-2-pen-tanon, cyclohexanon og lignende. Tilsætning af en passende base som for eksempel et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat kan udnyttes for at forøge reaktionshastigheden. Omsætningen udføres . 10 fortrinsvis ved en noget forhøjet temperatur og mest foretrukkent ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.
Forbindelserne med formel (I), hvori L betegner lavere al kyl -oxycarbonyl, hvilke forbindelser har formlen (I-h), kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I-c) ved omrøring, om 15 ønsket opvarmning af udgangsforbindelserne (I-h) i et passende organisk opløsningsmiddel som for eksempel en alkohol, f.eks. 2-propanol og lignende, en ether, f.eks. tetrahydrofuran og lignende, i nærværelse af en passende base, f.eks. alkali- eller jordal kalimetal-hydroxider, -carbonater eller -hydrogencarbonater, for eksempel 20 natriumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og lignende.
OR1 3 lavere alkyl 4 - i' x, (I-h) o 30 Forbindelserne med formel (I), hvori L betegner en Ar CH2-gruppe, hvilke forbindelser har formlen (I-i), kan for eksempel omdannes til forbindelser med formel (I-c) ved en katalytisk hydrogenolysereaktion, for eksempel ved omrøring af udgangsforbindelsen (I-i) i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, såsom methanol og lignende opløs-35 ningsmidler, under hydrogenatmosfære i nærværelse af en passende katalysator som for eksempel pal1 adium-på-trækul, platin-på-trækul og lignende. I det tilfælde, hvor R1 er en arylmethylgruppe, kan denne gruppe samtidig omdannes til hydrogenradikalet.
DK 165365 B
10 5 °r1
Katalytlsk > (i-c) | \ \/ hydrogenolyse R2 ^R5 10
Ud fra formel (I) er det indlysende, at de omhandlede forbin-15 delser har mindst to asymmetriske carbonatomer i strukturen, nemlig de, der befinder sig i piperidinkernens 3- og 4-stillinger, og følgelig kan de eksistere under forskellige stereokemisk isomere former. De stereokemisk isomere former af (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf falder inden for opfindelsens 20 rammer.
De diastereomere racemater af (I), der betegnes henholdsvis cis- og trans-former i henhold til reglerne, som er beskrevet i C.A., 75, Index Guide, Section IV, p. 85 (1972), kan opnås separat ved hjalp af konventionelle metoder. Passende metoder, som med 25 fordel kan anvendes, omfatter derfor for eksempel selektiv krystallisation og chromatografisk adskillelse, f.eks. søjlechromatografi.
Da den stereokemiske konfiguration allerede er fikseret i mel-
DK 165365 B
11 lemprodukterne (II), er det også muligt at adskille cis- og transformer på dette eller et endog tidligere trin, hvorefter de tilsvarende former af (I) kan afledes derfra på den tidligere angivne måde. Adskillelsen af cis- og trans-former af sådanne mellemproduk-5 ter kan udføres ved hjælp af konventionelle metoder som beskrevet ovenfor for adskillelsen af cis- og trans-former af forbindelserne med formel (I).
Det er indlysende, at de cis- og trans-diastereomere racemater kan opspaltes yderligere i deres optiske isomere, cis(+), cis(-), 10 trans(+) og trans(-) ved anvendelse af i og for sig kendt metodik.
Forbindelserne med formel (I), som har basiske egenskaber, kan omdannes til deres terapeutisk anvendelige syreadditonssal te ved omsætning med en passende syre som for eksempel en uorganisk syre, såsom en hydrohalogenidsyre, dvs. saltsyre, hydrogenbromid-15 syre eller hydrogeniodidsyre; svovlsyre, salpetersyre eller thiocyan-syre, en phosphorsyre, og en organisk syre, såsom eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopro-pansyre, ethandionsyre, propandionsyre, 1,4-butandionsyre, (1)-2--butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroxy-l,4-butandionsyre, 20 2,3-dihydroxy-1,4-butandionsyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarb-oxylsyre, benzoesyre, 3-phenyl-2-propensyre, a-hydroxybenzen-eddikesyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, 2-hydroxyethan-sulfonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-ami-no-2-hydroxybenzoesyre, 2-phenoxybenzoesyre eller 2-acetyloxy-25 benzoesyre.
Saltene kan på sin side omdannes til de tilsvarende frie baser på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med base, såsom natriumeller kaliumhydroxid.
Forbindelserne med formel (I) kan hensigtsmæssigt omdannes 30 til deres kvaternære ammoniumsalte ved omsætning af førstnævnte med et passende kvaterni seringsmiddel og om ønsket efterfølgende udbytning af anionen af den således opnåede kvaternære forbindelse.
En række af de ved de foregående fremstillinger anvendte mel-35 lemprodukter og udgangsmaterialer er kendte forbindelser, andre kan fremstilles på i og for sig kendt måde til fremstilling af lignende forbindelser og nogle af dem er hidtil ukendt, hvorfor fremstillingen deraf vil blive beskrevet i det følgende.
DK 165365 B
12
Mellemprodukterne med formel (II) kan i almindelighed fremstilles på en sterospecifik måde ud fra en passende substitueret 7-oxa-3-azabicyclo[4,l,0]heptan (XII) eller ud fra en passende substitueret 4-piperidinon (XIII) som vist i skema 1, hvori P beteg-5 ner en passende beskyttende gruppe som for eksempel phenyl-methyl, ethoxycarbonyl og lignende beskyttende grupper.
Mellemprodukterne (II) med substituenterne i piperidinringens 3- og 4-stillinger i transkonfiguration og hvori R^ er hydrogen (II-a-i), kan fremstilles ved at man omsætter (XII) med et reagens 10 med formel (XIV) og eliminerer Pj fra den således opnåede (XV).
Mellemprodukterne (II) med piperidinringens substituenter i 3- og 1 1-a 4- stillingen i transkonfiguration og hvori R er R (II-a-2), kan afledes af (II-a-1) ved at man omsætter sidstnævnte med (VI). Mellemprodukterne (II-a-2) kan også fremstilles ved omsætning af 15 (XV) med (VI) og efterfølgende eliminering af Pj fra den således opnåede (XVI).
Mellemprodukterne (II) med piperidinringens substituenter i 3-og 4-stillingerne i cis-konfiguration (ΙΙ-b) kan fremstilles ved, at man omsætter (XIII) med (XIV) på i og for sig kendt måde for re-20 duktiv N-al kylering og efterfølgende eliminerer P^ fra den således opnåede (XVII).
13
DK 165365B
OR1 05 PrQ0 + R2-NH2 ^0 + (XIV) (XII) (XIV) (XIII) 10 N-alkylering Reduktiv N-alkylering * .QH * .OR1 15 q-N ^Hnh-r2 g-N ^.nh-r2 / (XV) \ (XVII) / \ Eliminering 20 /Eliminering \+(VI) af P1 J af P1 \ vpR1 §H ^0Rl”a / \ 2
_; _/ %-N /.INH-R
HN V«NH-R2 q_-N VnH-R2 N ' 25 (H-b) (II-a-1) / (XVI) \ / Eliminering \(VI) / af El 30 \ /)R1"a HN y«NH-R2 (II-a-2)
Skema 1 35
DK 165365B
14
Trans-4-amino-3-piperidino1erne (XV) kan omdannes til de tilsvarende cis-4-amino-3-piperidinoler (XVII) på i og for sig kendt standard måde, f.eks. ved omdannelse af aminfunktionen til en amidfunktion, omdannelse af al kohol funktionen til en passende fra-5 spaltelig gruppe med bibeholdelse af konfigurationen og endelig omsætning af de således opnåede mellemprodukter med hydrazin, om ønsket ved forhøjet temperatur.
jOH OH
10 yXNH-R2 _^ (XV) (XVII) 15 En analog omdannelse er beskrevet i Helv. Chim. Acta 62, 932-941 (1979).
Mellemprodukterne (IV), respektive (VII), kan afledes af (XII), respektive (XIII), ved eliminering af Pj og efterfølgende omsætning af de således dannede mellemprodukter med formel (IV), 20 respektive (VII), hvori L er hydrogen (IV-a), respektive (VH-a), med (VIII) på i og for sig kendt måde for N-alkylering eller N-acy-lering.
(XH) Eliminering (VIII) ^ (IV) 25 af Ρχ (IV-a) OR1 30 (XIII) Eliminering HN ^0 + (VHP ^ (VII) af P, ^ 1 (Vll-a) 7-oxa-3-azabicyclo[4,l,0]heptanerne (XII), der anvendes som ud-35 gangsmaterialer ved de foregående reaktioner, kan fremstilles ved, at man oxiderer de tilsvarende 1,2,3,6-tetrahydropyridiner (XIX) med et passende epoxideringsmiddel som for eksempel hydrogenperoxid, 3-chlor-benzenperoxosyre og lignende.
DK 165365 B
15 »O + epoxideringsmiddel _ v (XII) 5 (XVIII) 4-piperidinonerne (XIII), der anvendes som udgangsmaterialer ved de foregående reaktioner, kan afledes af en passende substitueret 4-pipe-ridinon (XIX), f.eks. ved halogenering af (XIX) med et halogeneringsmid- 10 del, såsom brom og lignende og efterfølgende omsætning af den således opnåede (XX) med en passende alkohol med formel R*0H eller et passende alkalimetal- eller jordal kalimetal salt deraf, halo 15 p_f/ \-q + halogeneringsmiddel ^ rO° (XIX) (XX) 20 + R^OH eller et alkali- (XIII) eller jordalkalimetalsalt Såfremt en piperidin med formel (XXI) dannes som mellemprodukt, kan 25 denne (XXI) omdannes til (XIII) ved omrøring af sidstnævnte i surt vandigt medium, OR1 /.........../ OR^ 30 r-h V ! surt vandigt ; (XIII) ^ medium (XXI) 35 Mellemprodukterne med formel (XXI) kan afledes af en tilsvarende vinylether ved omsætning af sidstnævnte med et passende epoxideringsmiddel i en passende alkohol (se f.eks. Synthetic Communications, 10, (1), 83-87 (1980) and Synthesis, 38-39 (1974)).
DK 165365 B
16
Forbindelserne med formel (I), deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere former deraf stimulerer ved systemisk administrering til hvirveldyr motiliteten af det gastro-intestinale system.
5 Den stimulerende virkning af de omhandlede forbindelser på motili teten af det gastro-intestinale system fremgår af de i tabel (I), (II) og (III) samlede data, der belyser forstærkningen af kontraktionerne af marsvine-ileum (test A), antagonismen af dopamin-inducerede gastriske relaksationer (test B) og den antroduodenale motilitet af hunden (test 10 C) forårsaget af de omhandlede forbindelser, samt sammenligningsdata mellem de omhandlede forbindelser og kendte forbindelser for kontraktionsreaktioner af elektrisk stimuleret marsvine-ileum.
Test A: 15 Forstærkning af kontraktioner induceret ved transmural stimulering af marsvine-ileum_
Non-terminale ileumsegmenter af marsvin suspenderedes vertikalt med en forbelastning på 1 g i 100 ml tyrodebad (37,5°C) og gasbehandledes med en blanding af 95% 0^ og 5% COg. Kontrak-20 tioner måltes isometrisk. Transmural excitering tilførtes over hele længden af ileum-striml en ved hjælp af to platinelektroder (0,5 mm i diameter), idet anoden førtes gennem ileums lumen og katoden dyppedes i en fysiologisk opløsning.
Vævet exciteredes med enkelte rektangulære stimuli af 1 msek.
25 varighed og submaksimal intensitet ved en frekvens på 6 pr. min., hvilke stimuli vides at frigøre acetylcholin fra intramurale nerveender.
Efter en stabiliseringsperiode på 30 minutter sattes en enkelt dosis af testforbindelsen til badopløsningen og dens virkning fulgtes 30 i yderligere 15 minutter. Virkningerne af de aktive forbindelser udtrykkes som procent af den initiale kontraktil itetsværdi.
Kolonne 1 i tabel 1 belyser den laveste effektive koncentration af testforbindel sen, hvorved en signifikant stimulering af acetyl-choli nfri gørelsen noteres.
35 Referencer:
Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther., 204. 37-55 (1973) og Drug Research 24, 1641-1645 (1974).
DK 165365B
17
Test B: Antagonisme af dopamin-induceret gastrisk relaksation Forsøg foretoges på maver udtaget fra fastede marsvin. Oeso-phagerne, de første 10 cm af duodenum, de vagale truncae og de coeliakiske akser med de gastriske forgreninger deraf fjernedes 5 sammen med maven. Det gastro-intestinale indhold fjernedes ved gentagen vaskning. En polyethylen kanyle anbragtes i den coeliakiske akse. Efter afsnøring af oesophagerne fyldtes maven med 20 ml saltvand og suspenderedes i 200 ml oxygeneret (95% 02; 5% C02) Krebs-Henseleit opløsning, der holdtes ved 37°C. En glaskanyle an-10 bragtes i duodenum og forbandtes med et ultrasonisk transit tidsorgan. Kanylen forbandtes yderligere med en flaske med saltvand for at sikre at konstant hydrostatisk tryk på 6 cm saltvand i maven. Med dette system kan ændringer i maveindholdet registreres kontinuert. Tømning og fyldning af maven svarer til henholdsvis 15 kontraktioner og relaksationer af den gastriske væg. Dopamin (50 /jg) injiceredes via den coeliakiske akse i voluminer på 0,1-0,2 ml.
De for antagonistiske virkninger studerede testforbindelser sattes til badopløsningen i 0,5 ml saltvand.
Kolonne 2 i tabel (I) belyser den laveste effektive dosis, hvor 20 antagonistiske virkninger iagttages.
Reference:
Life Sciences, 23, 453-457 (1978).
Test C: Antroduodenal motilitet af den bevidste hund 25 Strain gauge-kraft-transducere opbygges og kalibreres ex vivo . (se f.eks. "Gastrointestinal Motility in Health and Disease", p.
647-654, udgivet af L.L. Duthie, MTP, Lancaster).
Labrador-hunde, der vejede 25-33 kg, implanteredes med kraft-transducere under aseptiske betingelser. Transducere sutureredes i 30 transvers retning i forhold til den serosale side af den gastriske antrum og duodenum (respektive 4 cm og 8 cm fra den gastroduodenale forbindelse). Lederne førtes ud via en subkutan tunnel på den venstre kostale flanke gennem et stiksår mellem scapulas. Før hvert forsøg 1 oddedes konnektoren til lederne. Forsøg påbegyndtes i ginescens-fasen 35 af den interdigestive tilstand efter en fasteperiode på 18 timer. Vand var tilgængeligt ad libitum. Under forsøgene lå hundene bekvemt ned i små bure. Antroduodenale bevægelsesmønstre forstærkedes (J.S.I., transducer-forstærker) og registreredes på en carbonpapirskriver
DK 165365 B
18 (Scwarzer). De målte parametre er: amplitude (kraft) af kontraktioner i gram, frekvens af kontraktioner og procentuel koordinering defineret som det relative antal antrale bølger, som forplantede sig til duodenum. De aktive forbin-5 delser administreredes enten oralt eller via injektion i en brachial vene. Reaktionen på en aktiv forbindelse fulgtes i mindst to timer.
Tabel (II) viser den minimale effektive dosis i mg/kg legemsvægt, hvormed den rytmiske aktivitet af maven forøgedes og regulari seredes.
Sammen!igningsdata: 10 Kontraktionsreaktioner af elektrisk stimuleret marsvine-ileum
Non-terminale ileumsegmenter af marsvin suspenderedes vertikalt med en forbelastning på 1 g i 100 ml tyrodebad (37,5°C) og gasbehandledes med en blanding af 95% Og og 5% COg. Kontraktioner måltes i sometrisk. Transmural excitering tilførtes over hele længden af ileum-strimlen ved 15 hjælp af to platinelektroder (0,5 mm i diameter), idet anoden førtes gennem ileums lumen og katoden dyppedes i en fysiologisk opløsning.
Vævet exciteredes med enkelte rektangulære stimuli af 1 msek. varighed og submaksimal intensitet ved en frekvens på 6 pr. min., hvilke stimuli vides at frigøre acetylcholin fra intramurale nerveender.
20 Efter en stabiliseringsperiode på 30 minutter sattes en enkelt dosis af testforbindelsen til badopløsningen, og dens virkning bestemtes ved forskellige tidsintervaller, dvs. 5, 10, 15 og 30 minutter efter tilsætning af testforbindelsen.
Forskellige doser af testforbindelsen testedes på samme måde, idet 25 virkningerne for hver dosis måltes ved det tidsinterval i ovennævnte test, ved hvilket den maksimale virkning noteredes (sædvanligvis 5 min.)
Resultaterne (se tabel III) udtrykkes som ECjg-værdier, hvor EC5Q-værdien er den koncentration af testforbindelsen, der behøves for at nå 50% af den maksimalt opnåelige reaktion.
30 De i tabel (I), (II) og (III) viste data skal belyse opfindelsens rammer.
DK 165365 B
19 i . -4 vO m ro i g ijll O in ir» o m m oi in Ό 0«g Μ (M* (S] i O O Μ (M ·-* 03 O I Ol i V : *.3 g_ i . ·Ί"-"-τ ' i •H pH t Η!ΐ «η ! gSJ r - ^ . N - * - - li ga>geS. Soogggo o o o o; 0 o o o o ® ®.· ®. o' o o 6 o ; 3* i_° ° °_Z_; •s| ! ! ί ί : 5 S ! ' S » » jjj ; ° Tj offlooojcniaaiajai m <a o .2' •ΗΦ ϋϋϋϋϋΟΟΟϋ o ϋ u ϋ,
- g I
______ " . 1 03 03 03 IM 03 03 04 03 03 Ol 03 <M 1 μ- Λ >*( Η-» >Ή μ-« μ« >*4 μ* « _, .
ΟνΟνΟνΟνΟνΟ νΟΌΌ Ό Ό ** _ m
UOOUOOUOO O O n U
1 1 I , I .-. I i I i ~ i , 1—* *»μ ·—< i-M 1—4 <—♦ »-H 1—4 I—I rm -* _| , OOOOOOOOO ϋ O Π (J !
I i I i i I I I I I > , II
ιήιηιηιοιηιηιηιηιη m n ^ mi
tM 03 03 CM 03 03 (M 03 03 03 03 03 „03 J
xxxxxxxxx x x s * ~ XXXXXXXXX XX X 2 , >* Η I i i i I i l I I I I ' ' i >H [>, Tf ^ ^ ^ ^ · cd μ . 1 -4 ο=ΰ e o o* o o o o o d o o o o o ! 5 „ ‘03 H« ^ ^ ^ ^ s ! OH Z -»Cd ^hH^hUhHMMI—|3—13-U 3-H i \ X ooooooooo o o o o;
i i i i i i I i i I · 1 * I
Tj 03 Ο3θ3θ3θ3θ3θ3θ3θ3 03 03 03 ^i N2 ' Λ1 1 1 C« Κ>-Η>^^4>-4ΛηΗ^ΜΝ >Ή t-M »—♦ ~ , >-* _ 1
" I
\ . ro ro ro cO ro co ro ro ro ro cn , ** hh η-· t-r» h·« o·* ^ H* *« *r Ht r** μ^ μ* μι **h >-U *-m »-h *+* H, u X S o O O OOP o o O_O !
_____ ,, I I ' ' ...... " I
I I
¢3 I
S i 33 1 X i *ό| ! ^ m Z'' ^SP m 1
Om “Oj 1 03 Om ! o3 Γτ “* oj^rr»« tM 1 ΞΟοΞο^ΟΞ 1 o =^03^^^^^ : J « oOSJ.^r^^i.r1 cm!
n ^ O O Π S > -odo X X I
H O o o „-.*45 = 10 y /2v^5 1 m «ΗΗ>«μ Cn r r *—· frj ^3 _ - ' oj i φ 4h3^)^H , b CL· M W -Η Π N>^ HH , O O vO Ό j i vO * ^ i ^ pH1 td υυυ^2^ηιτυ·ΰ<.-τΓ - O! E-I _L_ __—--—---
DK 165365 B
20 Π—-* : !
t -H r-l I
i 'm S1 10 f*· to 1 i (D ipj ® cm Ό m n in Ό. in . Ό in i ! πω O *" 1 o’ N O t N O N t I O I ! ilr i π--: 5 : I ®.<D δ» — Tf _ vO ^ Q Tf Tf Tf Tf Tf Tf vO Tf ! i flMj g OOO—o o o o o o o .o — o o o o o . . o o o o o o o o ! Ti · c o o n/ , o > e * <3* ! ..tf—-——— -- ! o ** s uaumEGO njømaiuo « « i , a — £ a a a a Q cm a a a a a a o <n ** i i id cd n ididididOWidcdidididid id id «, i
, J3 a — A A A A A . A A A A A A A -¾. I
J I >-· i OM a a a a a a a a a a a a a a i , rn (1) **4 »hH ·*Η ·ψ* ·*4 ·ψ4 ·*Η ·*Η **Η ι | g u υ υ υ ο uuuuuu u u u , r 1
i N N (Μ N N N OJ Μ N N CM CM Λ4 CM I
EM f^H M ** j-H ff* N* HH HH hh HH >fH i
Uh UH HH Uh *** Uh HM UH >>H HH HH Uh MH
i NO sO vO vO Ό vO vO sO vO >0 vO vO xo nO
! υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ σ u υ υ ! 1 i i ι i i t ι ι i i i i i i ,
l pm4 fH Μ ^ Η Η —H pH H iH
; υ υ υ υ υ υϋϋυοο u u υ !
1 ( I I I I tilfil I I I I
1 tf m m tf m m tn m 10 m m m in m , ! N CM (M CM CM (M N CM CM (Μ N <M CM CM i
I *«4 Μ Μ M »T4 HH H|H »HH
I S« Μ Η N M4 >i< U* f*H U* U* >-U U* UH * HH HH >
I u 22222 222222 2 2 2 J
I rt I I I I I I l I I I I I I I 1 ι M4 ’'f **f Tf r^« rf rf rf rf Tf 1 I o o o o o o 6 6 6 6 o o 6 6 ! ! cn cn en co cv co en cn m m m ro cn ro i
EM HH HM UH HH HH HH
U* >1* HH HH Uh Uh Uh HH MH HH HH HH HH I
i υυυυυ υυυυυυ υ υ υ j I I I I I I I I I I t I I I I 1 I CM CM (M CM (Μ (M CM N N N CM CM CM CM \ I__ 1
I ——mmm - -...... -- """ - -- I
I CM I
-y HU ίΤ* H|H UH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH t
I M Uh Uh HH >*M t+H Hn HH HH HH Uh HH HH UH HH
i j i cncncocom cncncocncocn m m m !
S HH HH M HH ΡΗΗΗΗΗΜΜΜ Hf HH HH I
HH Uh HH UH HH Uh HH HH HH HH MH HH HH j I a uuuou uoouoo o u o i -s* i
, Μ I
• ; ; s υ : si § 8 ^ ^ i : > i 3 a „ ^ i S ! 3 „>= sfs (J * O i S Η ^ i j; 4h 2 η V cm cm w ! t „o Mvo o S υ u o ^ n i 'd'Ufi _,U i 1_|I U 2 I 1 E ^ , Tf ' ττ Ό Ό «Τ 1 H H — i — 1 — r> — .T .. ι μ i i s· i’nsi u"srr°<xx2 ==00: (Οι ϋ . . — H fe .H a 2 U 7 η ι 1 & ' n U ' ''J.''« 1
I s—^ ^ " *T m *T * >T Tf HH η HH I
__ϋ_!
DK 165365B
21 J g! i ! (N Tid <o mm1 l ^ fil un Ό (M O in j i (0¾ S · · · * · ipj'w , I I <*J I ΙΟ I 1 — 0 ^ , ! §Φ U ' H.S i
0>Λ I
,y (0 -------- 1 ""i '_nd- i fr1 i i -rj\ 11-1 +J Q' ' .¾ 6 ^ vo >fl t S Ό μ* Ό vOvOO t; , ; ® - - -og - o - ---. o; o o o o O o o o o O O ;
Oo o ' i ____-o—-i L cm 1 is-S S S S S S SS S s S 0 S i ijl s s S 5 5 5 15 5 33= -3: " " 1 I I m cq aae moa o ajao οι i 0 U ® .2 — — — — — — ·-« ·- τ' ·« i I CO d) u U U O O U O O UUU U| ! -H g U __—_! '< CM CM JM JM CM CM CM JM JM JM JM JM j : »o =, do do do =e do do do do do do ; ; υ υ o o υ V V S3 S1 9 S> ; 1 ' JL ^ ^ _l *-< K-M —4 .
: 3 u ouu uu uuuou, , in m m m m mm m mmm m, ’ '· *CM ‘m Jm Jm JM Jm M JM JM JM JM JM ,
: ir = Z 2ZZ ZZ Z ZZZ Z
] m ^ ,* ^ Tf T rp rr V ^ ^ T. ' ; o o" 6 o 6 o o o* o* cf o* o ! i cn cn co co co co co co jo co co ro t ! XX XX — SK X £ £ £ £ i j ΰυ υ υ υ υ υ υυυαυ; 1 , ι i ι i il I ill i [ nlCM CM (Μ CM CM CM (M CM CM CM_<M , 1 ι ι ι m "‘ " " ' 1 | %S E E XXX £ £ £ EEX S | I _____________—— 1 I-----—- 1
! rO CO CO JO JO JO CO CO JO CO CO JO J
i E X E^« £ £ £ Ed,, ,d' • - u υ υ υ υ · υ υ υ υυυ υ< • -—-----: I ' I 1 ! jm ! -τ ! cm d υ υ ! Ρ ι Τ' ^ ι ι CM 1 <ΰ ι d ZJ Τ' Ε Ε ' ιη ι Ο jvj , - cm Ε <μ Π ri * f* \ £ ο Ε do Ε 7? ι !
3 , fflc Η QUl°.S
:: .» ,» τ> "ui Tn--n8?=: Ji si λη § fo?d-odi 1 g \ U- Jl\J ? Q ' I__Z _Ε Τ'_-r Z-1_TT co CO_j
DK 165365B
22
I—n---- ' I
> I
|wl!d. '
. ΰ in (Π —< (Ό >* ΙΛ I
(0¾ g tn · 'O roOcotn Μ i
£iW · (v] i i i i i i O IOOO Μ -I »I
!o®“ .
ή . g , i o > £ .
. ............! : SB1 * 1(0¾ H rf H O f Ί1 vO o vO 0 xx -< c\J rr Ό ' iG^yOOO— O O xx -x -< o ° 0 g 0 — }
0 ® O O O O* O O O O O °, O O · O O J
og·* ° i !^h g ________:-; :--λ* \ O 35 1 (0+>go«o« η <u <u jr-,«« <u 4j n* (OHS O m O a O wN-ni o 2 O a « o a U i (0 (d O J* -i"'1 η] ™ ·*· Λ Λ O «Ί cd Λ (ή cd ι I^WtH X Λ X Λ S Λ Λ -3 q X J3 J2 Λ Λ β ; I ' , . — *—* "" """ "" , , , a a ι I Ή jj fl ι [Ο M oaad caaaa njaaa « a ai tfl (0 .w ·*χ —x id -x —x —χ ·*χ μ »** ."* ·** '** ,ψ* i 1 .,-1 g υυυ-w u u u u -w o o u u υ υ ι ! -..........— 1 : jr 2J i . (\J PJ CM o CM CM M3 «'J Μ <M N P4 PJ PJ PJ · 1 μ i—< m xx xx r Υ* T1 Τ' T* T" *T* T* »*» T· ι I χχ μχ xx M μ< 3x U hx μχ xx χχ i—i >Jx *x xx „ I vC vO Ό ι vO vQ * vQ Ό Ό sQ sO Ό Ό 1 • υ ϋ o - ϋϋηϋ υυ-ϋϋ ϋ o υ!' 1 ! I ! ο 11,1 till I . I I , I ί·Μ .-Μ ηΗ I **^* Λί-4 ρΜ ηΗ ·—* <—* ·—* , • ο ο ϋ to ϋϋ .υ υυυο υ υ υ! 1 III. II .χχ. ι I I I I I I I , 1 —ι m ιη «ι λ in m ηγΓ1 ui ιηιηιηιη in m in ,
I ^ · A « Κ · · « A · » I
! £ (Μ (\J (Μ S (M<mUn ίΜ Ρ4 Ρ4 ΡΊ (Μ (Μ (Μ ι 18 Ε Ε S U S I ΐ S EBBE Ε X Ε .
I Ζ Ζ Ζ 'g Ζ Ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ \
I I I I 1^1 1 I “ I I I I I I τ I
I τρ ττ τ- 2 χ* Tp ^ TJI j ο" ό 6 4 ο* 6' ο* ο* 6 ό 6 6 6 ό 6 ! (»i cn λ λ ro tn co ^ cn ^ fn cn co cn t I ^ M rp< w T* ^ hh Hi ►-Η NN >T* m* . »^>i HH nh i-n hh »X« >·Μ ►Ml υυυκ ϋϋϋϋ ouuu o u u ;
I I I I ΓΤ I I I I till I I I
I N N (Μ V N N N N (Μ {Μ (Μ Μ (M fM
,__PJ_ 1 CVJ ITX ►—· >T* •T* )T*,T,IT'W ι—II—Ihjxxx XX XX >jx, \ (Si ΧΧ^,ΧΧΧ „ „ „ X XX Ox ^ .
ι to οι n a a n (<i η n ci ¢0 <^!
XXX B S BBSS B E E J
ouub uuEE ouuu o u υ· ,—bi--——-pr—j ι N -~χ, 1 j W1 X* ! : u si j : 0 ^ ό i
^-N 1 w i\J XI I
4-> 1 2 r'1 B N ^ B 1 " « ' . xxN . ^ n ^ O' μ ι * cn B^VESS (Μ ϋ -μ t U 2 U ^ JL Π B B ^ ι μ 1 < -vo 1 0 2 Η Η· b ,. 0
0' .0 X— Q ι ι ι q U
- i J s-·1·- ISix"-S9 99V s ^ : 9 > aT* 5 9 =~9 >V ι 3 i -j i °„g 9/=1 -SG » '„'•„'•VO « : I i 9 - S-E-H 9 U . ; ! * M U ϋ O^JD 3.
I.n II In- — — 1 1 1 "I I — ' >-M .1
DK 165365B
23
Ttt——--— g* • n, Tu m ro —
l ΪΉ · Μ >fl CO
I β W O . , t fi O) fi o i I I o « > > ' \x% g___ • I in ........
! H 5 ro * © h * - - ! S«a I § - *. § °. ° °. °. °.
!9Φ8 ··ο 0-0 0 0 0 o i 3 >· * ° ° ° -5-
1 CM
' « u C Λ U rs n c u <u ^ <a Q
1 o i £ O o O O etaaa^ta u .
1 S in o J'3 λ ~ί* J"4 λ <5 5 \ 3 m/4 ; j 5 i2 S x S_s χ χ χ ·> χ s ....._.
' i T
i * * ®«β ®®ο«β® 5 !®g uuo υοουυυ u » III····*..... ..... "" '""" "," ' (Μ N N <M J'3 fa*3 J'3 J'3 ^ J"4 1 S £ S B * I ►*» **· n* vO vQ Ό Ό Ό sO Ό sO Ό Ό ! u u υ u u υ u u u - υ
i III I I I I I I I
! uuo uuuuuu u
I III I I I I I I I
i minm ininmininm m.
i S, M N N N ^3 -/4 S3 S1 «Γ3 . * xxx x x x x x x x 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 III I.....
J Tt*TP·«* ΊΙ T« Tf t 1? Ί1 ’t ! 6 6 o o o* o o o 6 6 I ro. CO cn co ro <o ro ro ro ro i SES SEEEEE Ξ i uuu uuuuuu u III I I I I I / 1
i Μ N N <n) <M CM Μ M CM CM
I I I III............. 1 " - ......... "' ' " ' " , CM Λ M η* H·# HH HH h* H* ^ I Ch Mh ^Jh HH HH HH H*H »Jh t-H »—* >** I __ - • ιλ ln
! CO CO S
! _ S S SEES cm cm E
JCS'UEU UUUUUU u 1 . na I CM >0 l H M* I I ro H* f i 1 m (Μ ^ 1
I m Ό O CM
I <\i ►*» ro r -V n o cm u — y ***
~ S rtn -o-cm^Sco U
« i iS% is&O' = t i x-o 3 υ r g x"5 2 S ! £ o u~ “«8 ^ 0 0 -* c ^ i Ei i i 1 i ·“* i i U »n^ 5.^ tt μ* ^ M* U -er
H ί Λ E Sø Oo ES „ro S \ E
H ! 'U^-T^UUnU 4 \ U
xi i x s ^hfci-ok, fa m · 0ι4uτl-,,*, 1
En i_|υη«ο> o> wtttcmit_o-
DK 165365B
24 -i—rj—---1
™ Μ · I
3 y n r- r- Cl i 5>Si S, vø n cn vo i 1 1 o o 1 o ' ' 1 ' '' o' 1 1 i 5 > g s ! !
--U—:--'—-— - ' cn I
H +) IT) VO I
^ Η; M o i
aj CLi XOVDt— T— VOVDUS 10 CO 10 T-VOVØT-OI
flJH.J&Ot-OOr-r-r- r- r- r- O t— r- O O I
es a « · ...... ... .....i 0wo o o o o o o o ooo o o o o o i
HjJi *
O k" I
^ fd ω . i * h > i
*·" ,r“ -- " " I
o +) s o o co <u qj o cu ooo i μημμοιΟΟομμ mon OmmmOi
RJ (β 0 O O CN CN O <0 (C (0 CN Π3 CN (β O O (NI
= Λ-ΚΛ E Λ Λ .Q E I
i cnmmmmmm. comm mmmnmi
Q «Η ·Η ·Η τί Ή Ή Ή ·Η Ή Ή Ή ·Η -W *Η ·Η ·Η I
η ^ οοουουυ ο ο ο ο ο ο ο ο ι Η Ο · ι
..S_I
Η Η ί Ο Η Η ιΗ ιΗ Η γΗ Μ Η ιΗ Ο Η Η Η ! ι ο ο ο ο ο ο u u u raiuuui ιλ ιηιιιιιι ιιι ΐιηιιιι % . in in m ιη ι/ι ΐίΐ ιη'ιηιη ιη«-ιηιηιηι (Ν .. W V .» V .« ·» ·. ^ . * ζ) * ^ 1
.. a: CN CN CN CN CN CN N N M CN < CN CN CN I
cn 2 E E E E E E SEE ΕΞΕΕΕΙ « 12 2 3 2 3 2 2 2 2 2 3 2 2 2 1·
Φι/Ι η* I I I 1 I I III 1 I I I I I
» N· N* ’S’ Ν’ ’S' Ν' •S' ^ η* *3· I
^ 0? 0 Ο Ο Ο Ο O OOO 0) 0)0001 m a a a a a a a a a a aaaaai E ooooooo ooo oooooi
0=0 I I I I 1 I 1 111 I I I I I I
I CN IN CN (N N N N CN CN CN CN CN CN CN CN CN I
¥-Λ--! °VS CN !
\ J « EEEEEEE EES ESESSI
i cn cn cn cn cn cn m cn m m cn cn cn cn ι
n Mr* M·* *+* Mr* *r* h"* ►** hm ^ ** £·* ** I
Η ^ Μ % Μ Μ M hil MM WM MM HM MM »—· I
a EOOOOOO OOO OOOOOI
ο ο O I
ο ο O I
-------—-1
rH CN I
>1 El I
I U N I
CN «-» I —. C*1 CN I
I cn cn cn s| he E i
Ci « 5 r- N >, C0 O I
OE CNCNOIS CNIO CN —. I
_ OUSE— 0UEn«~ E. E I
4J CCNOOSM — OIOO O I
irt -rlE — — OOHcnhO cn — I
tx CNIOOO CN >1 >1 E O H E CN CN E I
M E El I 1— El ONE UESO I
Tj u*“HncncNRjcNCN«jv0 cn o U cn cn I
£ E -*I>,EEEMIEOO E — E S I
HOlvoioO-UHU-Hl OHHOOI
C. Sn^cnUU — OOiSE I >i >i O cn I
SOI I IO-PNO-HI CN o C C —- E I
• -H >1 .H CN CN I I O I I , <* E I η η rf O I
H 'OEOOE'3,r'fa«5'E|— U^OOEII
, •H-HOSSE'-HE'-I CN E H H 10 S I
*7; ^'OCII^ØvoScølCNEco^S-iOai
£ >,i-hcncno*huo-UO>i>iIII
-S ami-^iinNiSfecNiaaixiini
p I * E| fci ϋι &c ·* C fri I I Ξ fa I I ISI
H CN CN r- I ι I N* Ο I 1/) j’C. CJ I (N (N ^ U3 I
-- - -¾1 -¾1 <3> — ,Ω n< - Μ Ο Ν’ — — — O I
DK 165365B
25 ^lid* vo mmmj g Ί0£< .il " , . « " ι « . II*"" 1 .Ϊ& · ' « ° ° ° ? i 2 j
H ^ 0 ' IT O
miJIS o VO VO r-i-VOOVOf-v-VOVO vOVOr-^’-j 5 ^ ^ OO^Oi-OOr-r- r-^-OOOl g · 0^ OOO 0 0 0 0*0 0000 oooooi
H 0 -H & I
Ο H 4-l I
Li____——-----~-j m.L)g dl-T* O H) °N 0)0)0)01
Silg SoBOOOOH in Ο Ο M 5 O ” ” “ « rtj (0 o (O CMO CMCMCNCMOS CNCSiOCN -f4 5 5 η n ,ain£ = ΒΟ= = = = ΒΝΒ = = ^ __u---=1—--—! ι w + ι j oh 030)0) cnmMtnwtntncra ” “3 " “3
m Li *-j >rj (IJtI »W Ή Ή *H *H I
HO) OUU 0000000*40 ο ο o o o S **__i -—--—— ; ” ι ιΗιΗιΗ i—I r—I ι—1 r-l ι—I I ι-1 ΓΊΓΙΓιγΙγΙ! ooo ο ο ο ο ο ο ο υυυυυ
ill ι ι I I I ι ι I I i I I I
id m m m κι id ιό λ λ ιό m in lo ui in I
„ „ » S. «.>*-·- - - CM “· *· * . *· \ B" B" a" af* af* af1 af* asN2 a" *f*g\
“I ??? ??????? f 8 ? f f M
H n< *31 <3* *3» T Μ* Μ· M· <T ^ rf rr <T I
m ® ® « υ®£££££χ£ $ & $ æ s. \ tu s a a aaaaaaa-a assas 000 0000000 = 0 ooooo
III I I I I I I I K I I 1 I I I
CNCMCN (MCMCM<NCMCMCM = CN CM CM CM CM CM
_ I
------—-—--- I
(*\J * os = = = bbbb = bb = b a a a = a j
---------—----- " ' " I
mnn fOMmnmmmfnm nomroni B 5 5 BggggBBEB 5 5 5 5 5 |
” I
CM J
Μ I
M-4 I
u cm —· —. cm Ο ή m cm a -* >i <n pr- m ~v if Q J· £ CN 1 U cm o 0 cm cn cm rn =n ni w g *«* h a a s —* u — ι •77 00==000 cm γ n -Τ' ! = ri — U +1 W W a 1 a ' b 1
«5 a CM CM I I I O M-O O U N NU I
m ο 0 a cm ο O 0 — — m ^ a a ~ 1 +> 0 a 0 '-'ii ro n 1 a 1 u 0 1 *4 \ Z Β Μ* Μ" B = O VO O ^ ^ O j 0 000 0 a a ό cm u m 1 0 1 1 1 1
4-1 J 00a —- VO VC O = I Μ· Ο Ο ** I
^ M «i - ^00101^^ øafviai
BOS =1 1¾ CM IPS 3 a VO N< JO I
H 2 cm (N vonniaaOvo 10 = = 01
1 _ B 0==^0 VO — O CM I VO VO I I
Η μ inu ι O O - ι O O I * η o O cm ι 0 * a m cnooaaiocti rl ^ ,1 J 2
X) fc. VO B IOOO cm Dy co I CJ O fa fc Z I
0 I O VO "Cl I I J-) I = N* llllll
E-ι rr~— 0 --»cmcmcnHm< U'— a 31 w 3 3 J
26
DK 165365B
N "k · H " i .fj-jO τ» vo vo cn vo cn <n vo i
2 Hji S . (Ί r r VO Γ ω Ό r- I
5·οΐ o o o o o o o o i H fe $ s v/ i
O i—I -iH I
-¾ . 4J 1
, .L 1 '"cn ro I
Ή jj · VO VO I
Λ> M r-ι o o vo i
CD φ \ Qr-VOO«- r lO VO VO r~ r— r~ VO I
C ^ · S' ΟΟτ-OOOr-r- r- O O O r- I
O ω § oooooooo O O OOOI
o tf·14 i
·* 5 _________I
--—-- I
0) 0) Φ φ φ 0) Φ I
dj+ig tnOOOHOtno cn tn tn cn tn i
OlrHM «3 CN CN CN CJ CN rt3 CN <0 rtj 03(0(01 (0(00 λβββββλβ λ λ λ λ jj i J3 W ή____ . . -___j i. cncncncntnintntn tn tn tn tn cn i O Ή Ή Ή Ή Ή ·Η 1 W H OOOOOOOO O O 0001 i-l 0) · _i-- !
---- r-i I
rH rH i—I r—{ rH e—{ O ^ Ή rH rHiHrHl u u u u u u i u o u u o o i
I I I 1 I I lO I I I I I I I
ι/i io in m in κι -in m in in m tn i
» ·» ^ * I
N Μ (Ί Μ N N ί CN CN .CN CN CN CN I
bbsbbbbs b s 3 b 3 i
2S2S2.2 22 S Z 2SZI
I I I I I I 1 I I I I I I I
'ΪΤ^'ί^'ί'Γ’Τ Ν' n* ^yj'N’l LQ ^ «%·»·*! «. φφ-φφφφφφ Φ φ ΦΦΦΙ
SSSSSSSS S S S S S I
V OOOOOOOO O O OOOI
cn i i i i i i i i i i i i i i
C! CNCNCNCNCNCNCNCN CN CN CN CN CN I
__ ____ —---1 --—— - i
CN I
oi aassasaa a a aaai
--— - ' ' I
mcnmcnmcncncn cn cn n fl m i r- scaaaaaaa a a aaai a uuuuuuuu o u u u o i i i i CN i
a I
CN U I
U i cn cn cn a cn l
^ -i B cn 3 K^J U -i I
+) cn in vo O cn 3 U T — cn i
(0 a — — I — U I O S3. I
m U CN cn cn O CN cn ._ 1 U O I
4J --3-.3 13 3 I I cn cn — i U i U cn O m 3 U U 003 311
O 0 — 3 — — O'- 1 Ύ vo U O I
αί j I I U O cn cn l O Nu lUI
C. <y O — — 3 — O U — I cn O I I
311 n* U Ν' I I ·η< CN —.13 1
l_i vo n> 2 3 — 3 N* 2 3 3 <N «3*0 I
UB cn vo I vo 3 CN V0 2 33CNI , I ίο-. U O U vo-i U I U vo — I
cn u mi i i U tn i cN—umi 2 3 i 3 fa un fa i S fa 113 1 3 2 fa vo I S I fa vo i faOfavol
ir I I U n* vo n* I U l Φ I U I
“ ιί "3* — -1 U n· — 'w' N· S n* '— i
DK 165365 B
27
cm > ' I
•Η I
© · +i Η I
c> x ·\ i i i i i g (d φ o t n i OHWfig j H in O *
O d)X I
______
r-) CO ΓΟ I
© \ CO co I
H > tji O O I
• rig r- O O T- I
<D 4J O O O O I
G · id · i · * * * 1
G>Q)0 O O O O I
O Π3 4-) β Η H <4-1 O Q (U A! M______.__—j
© 4J s o) oj <u a) I
CO I—I S—i 01 01 01 .01 (0 rtj o <β Λ3 (C 5
Si oi iw X5 Si Si Si
01 01 01 01 I
1 *H -Η ·Η H [ 0 u o o o o 01 ©
•H s J
r—i H H *—i I
0 au a i
1 II II
m cn m m i v lk « ·* 1 CN CN CN <N i H-1 ΡΨ4 25 j
Z Z Z s I
I II II
<Si "tj< rr O' I
in »--*·! .. © d) © 0) i
rp s s 2 S I
H O O O o I
cn i i i i i
QS CN CM CN CM I
CM I
os b b b e i
------” I
en cn cn cn i r- B E S E I· os o a u u i
- -- CM I
S I
U I
I cm I
0 cn 33 I
U — U cm I
T3 cm ^ S I
>i S S U I
Λ U O JM I
T3 I S U I
_ I — U — I
r) (Ό Η I 23 I
© ->i^o i m 7 m s a i tj ~ u s u cn i
n J N· 3 O I S I
o a iw ~ o u i
c CO O u U CM I
u n i i s i
1 c -3< rj. U I
H fe © E E I I
I A CO CO O i ^ ^ o u α i i
Φ —· W l I I
Λ I -w fe fe Γ I
p r*. ' i i 1
Eh kl t- <j <ϊ I
DK 165365B
28 _ ®lo G m d
G iw D Η J
6 ®Λ\ 1 o * 3d___ H i{ * ®-s g
G *H OH
ff CD 44 N. O
nu1 o H > S ”
0 gi O
44 A -P____ 0
CN
H) Jj s s
W Η M
(Q (ΐί O <N
43 tfl *W
o -w ω
CO Μ -M
<U O
£
+ H
i-1
CN
S
1 H
m I
gAA
O I
0=0 I
tn 33 DB 2 v\ Q)
W
t-i X _/
«Χ3 O I
£ tn cm
-H DB DB
Λ V
•ft ' o -Τ’
^ V
lo ^
S V
8 ?· -
h ^ I
Η 1 g &* 43 I _ Π3 L~--
Eh___'_
DK 165365B
29 I S I § η § o e p> > tri+J ^ V/ S <u +>
^ u G •o (1) -H
S# W CQ -_ —
9H
il |j cn ro S S o o m 10 I o V/ v' N _____J____ ' δΆ « i «o=u S « o
Ei \
U E « j§ E
° V2 i Ό -- I ··* •-Ί a
S
0 ei tn
CQ .«H <fH
— O"_ϋ_
fO
<vj &
"* I
HH
H “9
H -I
H 2 /) O
ϋ v/u S =?
T
DK 165365B
30
Tabel III
OR1 Cl LMCH2)n-N^^tffl-C-/^-NH2 5 OCH3 EC50
Forb. t i _ pi
L n R1 xlO
nr.
20 (4F-^C6H5)2CH- 3 CH3 2.1 95 4F-C6H5-CO- 3 CH3 0.14 21 4F-C6H5- 1 CH3 3.1 22 C6H5-CH=CH- 1 CH3 2.9 24 ^^cr\ 1 CH3 2.0 79 CH2=CH- 1 CH3 1.9 81 2,6diCl-C6H4-NH-CO- 2 CH3 2.2 185 cyclopropyl 1 CH3 1.3 96 2-pyridyl 1 CH3 2.6
O
HN^N-
H
87 \=/ 3 H 0.29 169 (4-F-C6H4)2-CH- 3 CH3 4.0 1 4-F-C6H4-O- 3 CH3 1.3 104 4-F-C6H4-0- 4 CH3 1.2 /20CE2 88 \=/ 3 CH3 3.6 38 C6H5-O-CH- 1 CH3 0.41 ch3 39 4-F-C6H4-O- 3 H 2.6 106 4-F-C6H4-SO2- 3 CH3 1.0 41 4-F-C6H4-S- 3 CH3 1.9 CH3 o Q-nh-c- 42 ch3 1 CH3 2.5 107 2-pyridinyl 1 C2H5 2.6
DK 165365 B
31
ForbTI ec50
nr. l1 n Rl x10~8M
108 2-pyridinyl 1 H 4.8 5 44 4-F-C6H4-CH=CH- 2 CH3 2.1 46 ^Νθ2 3 CH3 1.5 232 4-F-C6H4-0- 3 CH3-CO 3.3 50 C,H,NH 2 CH3 0.28
Iryo- m CONH2 3 CH3 4.0
Q
15 53 FO-CH- 3 CH3 0.4 143 4-F,20H-C6H4-C0- 3 CH3 0 13 . 62 4-F-C6H4-Q-_ 6 CH3 1.7
Forb. I " ^ " ECs°
20 nr. Ll-FCH^- Rl x!0'SM
228 '-OO
CH3 2.2 25 g8 4F-C6H4-0-CH2-CH-CH2. CH3 2.7 __CH3 _L__ -8
Referenceforbindelser ECgg x 10 M
"cleboprid"1 13 2 "metaclopramid" 640 30 3 "BRL 20627"J 28 "dazoprid"^ 300 1 4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[l-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]-benzamid, DE-2 513 136 svarende til US 4.138.492 ^ 4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid, US-3177252 35 3 4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(oktahydro-6-methyl-2H-quinolizin-2-yl)benzamid,hydrochlorid, EP patentansøgning nr. 34.015 4-amino-5-chlor-N'(l,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-2-methoxy-benzamid- (E)-2-butendioat(l:l), DE 2.836.062 svarende til US 4.207.327.
4
DK 165365B
32 På grund af aktiviteten til stimulering af motiliteten af det gastro-intestinale system er de omhandlede forbindelser værdifulde til normalisering eller til forbedring af den gastriske og intestinåle tømning i individer, som lider af en nedsat peristaltik i maven og/ 5 eller tynd- og/eller tyktarmen.
Som følge af forbindelsernes værdifulde aktivitet til stimulering af motiliteten af det gastro-intestinale system kan de formuleres i forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater kombineres en effektiv 10 mængde af den eller de særlige forbindelser på base- eller syreadditionssal tform som den eller de aktive bestanddele intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan antage en lang række forskellige former afhængig af den ønskede præparatform til administrering, hvilken mængde er en mængde, som er effektiv til sti -15 mulering af motiliteten af det gastro-intestinale system.
Disse farmaceutiske præparater foretrækkes på enhedsdosisform, der er egnet fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. For eksempel kan til fremstilling af præparater på oral dosisform ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, .
20 som for eksempel vand, glycoler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter.
25 På grund af tabletters og kapslers administreringslethed repræsenterer disse den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parente-rale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selv om andre bestanddele for 30 eksempel kan fremstilles, hvori bæreren omfatter saltopløsning, glucose-opløsning eller en blanding af salt- og glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i for-35 hold til den tilsvarende baseform naturligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
Det er især fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og doserings- 33 ensartethed· Enhedsdosisformen som anvendt her refererer til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, hvor hver enhed indeholder en forud bestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at producere den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den kræve-5 de farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder overtrukne tabletter og tabletter med kærv), kapsler, piller, pulverpakker, oblatkapsler, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefuld portioner, spiseske portioner og lignende og adskilte multipler deraf.
10 Mængden af aktiv bestanddel pr. enhedsdosis vil være fra ca. 0,25 mg til ca. 100 mg og mere foretrukkent fra ca. 1 til ca. 50 mg.
De følgende formuleringer eksemplificerer midler, der er typiske til stimulering af motiliteten af det gastro-intestinale system på enhedsdosisfom egnet til systemisk administrering til animalske og 15 humane individer i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
Orale dråber: Den følgende sammensætning giver 50 liter af en oral dråbeopløsning omfattende 10 mg cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluor-phenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid som aktiv 20 bestanddel (A.I.) pr. ml.
A.I. 500 g 2-hydroxypropansyre 0,5 1
Natriumsaccharin 1750 g
Cacaoflavoriseringsmiddel 2,5 1 25 Renset vand 2,5 1
Polyethylenglycol q.s. ad 50 1 A.I. opløstes i 2-hydroxypropansyren og 1,5 liter af polyethylen-glycolen ved 60-80QC. Efter afkøling til 30-40QC tilsattes 35 liter po-30 lyethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en opløsning af natriumsaccharinen i 2,5 liter renset vand, cacaoflavoriseringsmidlet tilsattes under omrøring og polyethylenglycol en q.s. ad volumen. Den resulterende opløsning fyldtes i passende beholdere. 1
Injicerbar opløsning; Den følgende sammensætning giver 20 liter af en parenteral opløsning omfattende 2 mg cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl ]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid som aktiv bestanddel pr. ml.
DK 165365B
34 A.I. 40 g 2.3- dihydroxybutandionsyre 20 g methyl-4-hydroxybenzoat 36 g propyl-4-hydroxybenzoat 4 g 5 vand til injektion q.s. ad 20 1
Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløstes i ca. 10 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50QC tilsattes under omrøring 2,3-dihydroxybutandionsyren og dernæst A.I. Opløsningen afkøle-10 des til stuetemperatur og suppleredes roed vand til injektion q.s. ad volumen. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fyldtes i sterile beholdere.
Oral opløsning: Den følgende sammensætning giver 20 liter af en 15 oral opløsning omfattende 5 mg cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluor-phenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid som aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml).
A.I. 20 g 2.3- dihydroxybutandionsyre 10 g 20 Natriumsaccharin 40 g 1.2.3- propantriol 12 1 70% sorbitol opløsning 3 1 methyl-4-hydroxybenzoat 9 g
Propyl-4-hydroxybenzoat 1 g 25 Hindbærekstrakt 2 ml
Stikkelsbærekstrakt 2 ml
Renset vand q.s. ad 20 1
Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløstes i 4 liter ko-30 gende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 2,3--dihydroxybutandionsyren og dernæst A.I. Den sidstnævnte opløsning sattes til den tiloversblevne del af den førstnævnte opløsning og 1,2,3-propantriolen og sorbitolopløsningen sattes dertil. Natriumsaccharinen opløstes i 0,5 liter vand og hindbær- og stikkelsbærekstrakterne tilsat-35 tes. Den sidstnævnte opløsning sattes til den førstnævnte, vand tilsattes q.s. ad volumen og den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
35
DK 165365B
Film-overtrukne tabletter: 10.000 tabletter, der hver indeholdt som aktiv bestanddel 10 mg cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)pro-pyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, fremstilledes ud fra følgende sammensætning: 5
Tabletkerne: A.I. 100 g
Lactose 570 g
Stivelse 200 g
Polyvinyl pyrrol idon ("Kollidon K 90®") 10 g 10 Mi krokrystallinsk cellulose ("Avicel®") 100 g
Natriumdodecylsul fat 5 g
Hydrogeneret vegetabilsk olie ("Sterotex®") 15 g
Overtrækning: 15 Methyl cellulose ("Methocel 60 HG®") 10 g
Ethyl cellulose ("Ethocel 22 cps®") 5 g 1,2,3-propantriol 2,5 ml
Polyethylenglycol 6000 10 g
Koncentreret farveopløsning 20 ("Opaspray K-l-2109®") 30 ml
Polyvinyl pyrrol idon ("Povidon®") 5 g
Magnesiumoctadecanoat 2,5 g
Fremstilling af tabletkerne: 25 En blanding af A.I., lactosen og stivelsen blandedes godt og fugte- des dernæst med en opløsning af natriumdodecylsulfatet og polyvinyl pyrrol idonen i ca. 200 ml vand. Oet våde pulver siedes, tørredes og siedes på ny. Dernæst tilsattes den mi krokrystallinske cellulose og den hydro-generede vegetabilske olie. Det hele blandedes godt og komprimeredes til 30 tabletter.
Overtrækning:
Til en opløsning af methyl cellul osen i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af ethylcellul osen i 150 ml dichlormethan. Dernæst 35 tilsattes 75 ml dichlormethan og 1,2,3-propantriolen. Polyethylenglycol-en smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning tilsattes til den førstnævnte og dernæst tilsattes magnesiumoctade-canoatet, polyvinyl pyrrol idonen og den koncentrerede farvesuspension og
DK 165365B
36 det hele homogeniseredes. -
Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
5 Suppositorier: 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg cis-4-amino- 5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid som aktiv bestanddel, fremstilledes ud fra følgende sammensætninger: A.I. 3 g 10 2,3-dihydroxybutandionsyre 3 g
Polyethylenglycol 400 25 ml
Overfladeaktivt middel ("Span®") 12 g
Triglycerider ("Witepsol 555®") q.s. ad 300 g 15 A.I. opløstes i en opløsning af 2,3-dihydroxybutandionsyren i polyethylenglycol 400. Det overfladeative middel og triglyceriderne smeltedes sammen. Den sidstnævnte blanding blandedes godt med den førstnævnte opløsning. Den således opnåde blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38QC til dannelse af suppositorierne.
20
Som følge af aktiviteten af de omhandlede forbindelser til stimulering af motiliteten af det gastro-intestinale system er det indlysende, at den foreliggende opfindelse muliggør en fremgangsmåde til stimulering af motiliteten af det gastro-intestinale system i hvirveldyr ved syste-25 misk administrering af en effektiv mængde af mindst en forbindelse med formel (I), et syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf i blanding med en farmaceutisk bærer, hvilken mængde er effektiv til stimulering af motiliteten af det gastro-intestinale system.
På grund af de omhandlede forbindelsers gastro-intestinale motili-30 tetsstimulerende aktivitet kan de være værdifulde til diagnostiske og terapeutiske anvendelser, når der kræves modifikationer af den gastro-intestinale motilitet, som for eksempel en forbedret peristaltik af esophagerne, maven, tynd- og tyktarmen og normalisering af tonus af lukkemusklerne i dette system uden virkninger på det systemiske autonome 35 system. Illustrative eksempler er den forbedrede gastriske tømning og den forøgede intestinale transittid.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Med mindre . andet er anført, er alle dele vægtdele.
DK 165365B
37
EKSEMPLER
A) Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 5 Til et omrørt og afkølet (2-propanon/C02-bad) Grignard-kom- pleks, der i forvejen var fremstillet ud fra 254,1 dele 3-brom-l-pro-pen, 54,7 dele magnesium og 1540 dele vandfri Ι,Γ-oxybisethan, sattes dråbevis gennem en periode på 1 time en opløsning af 330 dele cyclopropyl(4-fluorphenyl)methanon i 280 dele vandfri Ι,Γ-oxy-10 bisethan ved en temperatur under -5°C. Reaktionsblandingen tillodes at nå stuetemperatur og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Blandingen afkøledes til 0°C og dekomponeredes med 350 dele af en mættet ammoniumchloridopløsning. Ι,Γ-oxybis-ethanen dekanteredes og de tilbageblevne salte suspenderedes to 15 gange i 140 dele Ι,Γ-oxybisethan. Sidstnævnte dekanteredes og de kombinerede Ι,Γ-oxybisethan-faser vaskedes med 500 dele vand.
Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Fra remanensen afdestilieredes for-løbet ved hjælp af "Spinning Band". Destillationsremanensen gav et udbytte på 255,7 dele (52%) o-cyclo-20 propyl-4-fluor-a-(2-propenyl)benzenmethanol (mellemprodukt 1).
Ved at følge samme Grignard-procedure ud fra egnede ketoner eller aldehyder fremstilledes også: 4-fluor-a-(2-propenyl)benzenmethanol, kogepunkt 75-80°C ved 1 mm tryk (mellemprodukt 2) og 25 4-fluor-a-methyl-a-(2-propenyl)benzenmethanol (mellemprodukt 3).
Eksempel 2 30 dele af en 50% natriumhydriddispersion suspenderedes to gange i petroleumsether og sidstnævnte dekanteredes hver gang.
30 Til remanensen sattes 432 dele N,N-dimethyl formamid. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 123,6 dele a-cyclopropyl-4-fluor-a-(2-propenyl)benzenmethanol i 216 dele Ν,Ν-dimethylformamid ved 50°C under tilsætning af nitrogengas. Blandingen tillodes at afkøle til stuetemperatur og 89,4 dele iodmethan tilsattes dråbevis under 35 nitrogenatmosfære: exotermisk reaktion (afkøling i et isbad til 20°C). Efter komplettering fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i 2000 dele isvand og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand,
DK 165365B
38 tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens destilleredes, hvilket gav 100,1 dele (75,8%) l-(l-cyclopropyl--l-methoxy-3-butenyl)-4-fluorbenzen, kogepunkt 110-114°C ved 2 mm tryk (mellemprodukt 4).
5 På lignende måde fremstilledes også: l-fluor-4-(l-methoxy-3-butenyl)benzen, kogepunkt 145°C ved 7 mm tryk (mellemprodukt 5) og 1 -fluor-4-(1-methoxy-1-methyl-2-butenyl)benzen, kogepunkt 48°C ved 1 mm tryk (mellemprodukt 6).
10
Eksempel 3
Til en omrørt blanding af 100,6 dele l-(l-cyclopropyl-l-meth-oxy-3-butenyl)-4-fluorbenzen og 238 dele dichlormethan sattes en opløsning af 101,5 dele 3-chlorbenzenperoxidsyre i 952 dele dichlor-15 methan (exotermisk reaktion efter 30 minutter). Det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes og filtratet vaskedes successivt med en mættet natriumcarbonatopløsning, en mættet natriumsulfitopløsning, en 5% natriumhydroxidopløsning og vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes, 20 hvilket gav 106 dele [2-cyclopropyl-2-(4-fIuorphenyl)-2-methoxy-ethyl]oxiran som en remanens (mellemprodukt 7).
Ved at følge den samme epoxidi seringsfremgangsmåde fremstilledes også: [2-(4-fluorphenyl)-2-methoxyethyl]oxiran som en remanens 25 (mellemprodukt 8), [2-(4-fluorphenyl)-2-methoxypropyl]oxiran som en remanens (mellemprodukt 9), ft-cyclopropyl-tt-(4-fluorphenyl)oxiranethanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 10) og 30 a-(4-fluorphenyl)oxiranethanol som en remanens (mellemprodukt 11). Eksempel 4
En blanding af 15 dele methyl-2-amino-4-pyridincarboxylat, 13,75 dele l-chlor-2-propanon og 160 dele absolut methanol omrørtes 35 og til bagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen behandledes med en IN natriumhydroxidopløsning i methanol. Opløsningsmidlet inddampedes i vakuum og remanensen opløstes i trichlormethan. Opløsningen filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes
DK 165365B
39 ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltrere-5 des, vaskedes med 2,2,-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 9,7 dele methyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat, smeltepunkt 149,1°C (mellemprodukt 12).
Eksempel 5 10 En blanding af 1,31 dele 2-brom-l,l-diethoxyethan, 10 dele vand og 1,5 dele af en 48% hydrogenbromidsyreopløsning i vand om-rørtes og til bagesval edes i 1 time. Blandingen hældtes i 50 dele vand og det hele neutraliseredes med kaliumcarbonat. Dernæst tilsattes successivt 5 dele natriumhydrogencarbonat og 3 dele methyl -15 -2-amino-4-pyridincarboxylat. Reaktionsblandingen omrørtes og opvarmedes i 15 minutter ved 55°C i et oliebad. Efter 30 minutter var gasudviklingen ophørt og blandingen afkøledes. Produktet ekstrahe-redes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i 2,2,-oxybispropan. Produktet fra-20 fil treredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,9 dele (82,3%) methylimidazol[l,2-a]pyridin-7-carboxylat, smeltepunkt 143,2°C (mellemprodukt 13).
Eksempel 6 25 En blanding af 5,1 dele 1 ithi umi odiddi hydrat og 40 dele aceto-nitril omrørtes indtil alt fast stof gik i opløsning. Dernæst tilsattes successivt 1,5 dele natriumborhydrid og 3,8 dele methyl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat og det hele omrørtes og tilbage-svaledes i 3 timer. Opløsningsmidlet inddampedes og remanensen om-30 rørtes i 100 dele vand. Blandingen gjordes sur med koncentreret saltsyre og det hele omrørtes og til bagesval edes i 30 minutter. Efter afkøling gjordes blandingen alkalisk med ammoniumhydroxid og udsaltedes med kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanen-35 sen omdannedes til hydrochloridsaltet i 40 dele 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,4 dele (60,4%) 2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-7-methanol, monohydrochlorid, smeltepunkt 213,6°C (mellemprodukt 14).
DK 165365 B
40 På lignende måde fremstilledes også: imidazo[l,2-a]pyridin-7-methanol, monohydrochlorid, smeltepunkt 199,7°C (mellemprodukt 15).
5 Eksempel 7
Til en omrørt blanding af 10,7 dele 2-methylimidazo[l,2-a]pyri-din-7-methanol, monohydrochlorid og 150 dele trichlormethan tilsattes dråbevis 9,6 dele thionylchlorid. Den resulterende opløsning om-rørtes i 15 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ind-10 dampedes i vakuum og remanensen .omrørtes i 80 dele 2-propanon.
Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2/-oxybispropan og tørredes, hvilket gav et udbytte på 11,8 dele (100%) 7-(chlormethyl)-2--methylimidazo[l,2-a]pyridin, monohydrochlorid, smeltepunkt 178,5 (mellemprodukt 16).
15 På lignende måde fremstilledes også: 7-(chlormethyl)imidazo[l,2-a]pyridin, monohydrochlorid, smeltepunkt 158,6°C (mellemprodukt 17).
Eksempel 8 20 En blanding af 13,6 dele lH-imidazol, 16,8 dele ethyl-4-fluor- benzoat, 0,1 dele kaliumiodid og 54 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes og tilbagesval edes i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og hældtes i en stor mængde vand. Produktet ekstraheredes få gange med benzen. De kombinerede ekstrakter va-25 skedes grundigt med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Remanensen omrørtes i hexan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 7,2 dele (33,3%) ethyl-4-(lH-imidazol-l-yl)benzoat, smeltepunkt 100,3°C (mellemprodukt 18).
Til 90 dele tetrahydrofuran sattes 5 dele lithiumaluminiumhy-30 drid. Dernæst tilsattes dråbevis (langsomt) en opløsning af 35 dele ethyl-4-(lH-imidazol-l-yl)benzoat i 135 dele tetrahydrofuran. Temperaturen steg til 60°C. Efter komplettering fortsattes omrøring først i 1 time ved 60-65°C og yderligere natten over ved stuetemperatur. Under afkøling dekomponeredes reaktionsblandingen ved 35 successive tilsætninger i dråber af 3 dele vand, 10 dele 50% natri-umhydroxidopløsning og 10 dele vand. Efter en tids omrøring ved stuetemperatur frafiltreredes bundfaldet og vaskedes med benzen.
Filtratet tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystal-
DK 165365B
41 liseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav et udbytte på 16,2 dele (58%) 4-(lH-imidazol-l-yl)benzenmethanol, smeltepunkt 124,7°C (mellemprodukt 19).
5 En omrørt opløsning af 11,3 dele 4-(lH-imidazol-l-yl)benzen- methanol i 375 dele trichlormethan gjordes sur med gasformig hydro-genchlorid ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes dråbevis 10,6 dele thionylchlorid ved stuetemperatur. Efter komplettering fortsattes omrøring først i 30 minutter ved tilbagesvaling og yderligere i 30 mi-10 nutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges få gange i methyl benzen og sidstnævnte afdampedes hver gang. Remanensen omrørtes i 1 time i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum natten over, hvilket gav et udbytte på 13,5 dele l-[4-(chlormethyl)phenyl]-lH-imida-15 zol, monohydrochlorid (mellemprodukt 20).
Eksempel 9
En blanding af 3 dele a-(3-chlorpropyl)4-fluor-a-(4-f1uorphe-nyl)benzenacetonitril, 92 dele concentreret svovlsyre, 50 dele vand 20 og 50 dele eddikesyre omrørtes og til bagesval edes i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til cirka 100 dele og produktet eks-traheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen sattes til petroleums-ether. Produktet frafil treredes og krystalliseredes fra 2,2'-oxybis-25 propan, hvilket gav et udbytte på 1,41 dele 3,3-bis(4-fluorphenyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-on, smeltepunkt .122,4°C (mellemprodukt 21).
En blanding af 5,8 dele 3,3-bis(4-fluorphenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on og 30 dele af en opløsning af hydrogenbromidsyre i iskold eddikesyre omrørtes over en week-end ved stuetemperatur.
30 Reaktionsblandingen hældtes i vand. Det bundfældede produkt fra-filtreredes og opløstes i 2,2,-oxybispropan. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i en blanding af 42 dele 2,2/-oxybispropan og 42 dele petroleumsether. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra 35 2,2'-oxybi$propan, hvilket gav et udbytte på 1,27 dele a-(3-brom-propyl)-4-fluor-α-(4-fluorphenyl)benzeneddikesyre, smeltepunkt 161°C (mellemprodukt 22).
Til en omrørt opløsning af 29,5 dele*Oi-(3-brompropyl)-4-fluor-
DK 165365B
42 a-(4-fluorphenyl)benzeneddikesyre i 300 dele trichlormethan sattes 28.8 dele thionylchlorid og det hele omrørtes og til bagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav et udbytte på 30 dele a-(3-brompropyl)-4-f1 uor-α-(4-f1uorphenyl)-benzenacetylchl o- 5 rid som en remanens.
En blanding af 30 dele a-(3-brompropyl)-4-fluor-α-(4-fluorphenyl) benzenacetyl chl orid, 9,3 dele ethanol og 90 dele methyl benzen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, remanensen optoges i ethanol og sidstnævnte afdampedes 10 på ny. Remanensen optoges i 2,2/-oxybispropan. Det hele vaskedes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-chromatografi over si 1 i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og hexan (50:50 efter volumen) som elueringsmiddel. De 15 rene fraktioner optoges og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 19,6 dele ethyl-a-(3-brompropyl)-4-fluor-α-(4-fluorphenyl) benzenacetat som en remanens (mellemprodukt 23).
Eksempel 10 20 Til en omrørt blanding af 30,4 dele 1,3-propandiol og 90 dele N,N-dimethyl formamid sattes 5,28 dele 50% natriumhydriddispersion ved en temperatur under 20°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis .
15.9 dele l,4-difluor-2-nitrobenzen på en sådan måde, at tempera-25 turen blev holdt under 30°C. Efter komplettering fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af 30 trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 21,5 dele 3-(4-fluor-2-nitrophenoxy)propanol som en remanens (mellemprodukt 24).
Til en omrørt blanding af 12,6 dele 3-(4-fluor-2-nitrophenoxy)-propanol, 0,9 dele Ν,Ν-dimethylformamid og 150 dele trichlormethan 35 sattes dråbevis 8,36 dele thionylchlorid og omrøring fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Det hele omrørtes yderligere og tilbagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under methyl-benzen. Remanensen omrørtes i petroleumsether. Produktet frafiltre- 43
DK 165365B
redes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 7,41 dele (55%) 1-(3-chlorpropoxy)-4-fluor-2-nitrobenzen, smeltepunkt 143,3°C (mellemprodukt 25).
5 Eksempel 11
Til en omrørt opløsning af 134 dele 4-fluorphenol og 2 dele 4-methylbenzensul fonsyre i 1080 dele benzen sattes 42 dele 3-buten- 2-on. Omrøring fortsattes i 4 dage ved stuetemperatur. 700 dele Ι,Γ-oxybisethan tilsattes og det hele vaskedes fire gange med 500 10 dele af en IN kold natriumhydroxidopløsning og med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over si li kagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Den olieagtige remanens 15 størknede efter afkøling. Produktet suspenderedes i kold petroleums-ether. Produktet frafiltreredes og tørredes ved stuetemperatur, hvilket gav et udbytte på 43,4 dele (39,7%) 4-(4-fluorphenoxy)-2-butanon (mellemprodukt 26).
Til en omrørt blanding af 37,6 dele 4-(4-fluorphenoxy)-2-buta-20 non og 400 dele ethanol sattes portionsvis 21,1 dele natriumborhy-drid ved en temperatur under 20°C. Efter komplettering fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes til halvdelen af dens volumen. Efter afkøling tilsattes 500 dele vand og inddampning fortsattes indtil al ethanol en var fjernet.
25 Efter afkøling ekstraheredes produktet med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Den olieagtige remanens desti lieredes, hvilket gav et udbytte på 20,80 dele (55,1%) 4-(4-fluorphenoxy)-2-butanol, kogepunkt 140:141°C (vandstråle) (mellemprodukt 27).
30 Til en omrørt og afkølet blanding af 10 dele 4-(4-fluorphen-oxy)-2-butanol og 30 dele pyridin sattes portionsvis 7,4 dele me-thansulfonylchlorid ved en temperatur under 10°C. Efter komplettering fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tillodes at henstå natten over i en fryseboks. Dernæst 35 hældtes det i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan.
Ekstrakten vaskedes med en kold 20% saltsyreopløsning og med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over sil ikagel under anvendelse af en blanding af
DK 165365B
44 trichlormethan og methanol <95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 10 dele (64%) 4-(4-fluorphenoxy)-2-butanolmethansulfonat (ester) som en olieagtig remanens (mellemprodukt 28).
5
Eksempel 12
En blanding af 9,3 dele 5-chlor-l,3-dihydro-l-(3-hydroxypro-pyl)-2H-benzimidazol-2-on og 83 dele af en 48% hydrogenbromidsyre-opløsning i vand omrørtes og til bagesval edes i 6 timer. Reaktions-10 blandingen afkøledes og tillodes at krystallisere natten over ved stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafiltreredes og omrørtes få gange i 100 dele vand, indtil filtratets pH-værdi var større end 2. Produktet omrørtes og tilbagesval edes i 1 time i 55 dele chlor-benzen med 1,3 dele aktivt trækul. Sidstnævnte frafiltreredes og 15 filtratet tillodes at krystallisere natten over i et isskab. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes to gange: først fra chlorbenzen (aktivt trækul) og dernæst fra methylbenzen (aktivt trækul), hvilket gav et udbytte på 4,9 dele l-(3-brompropyl)-5-chlor-l,3-dihy-dro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 161,5°C (mellemprodukt 29).
20
Eksempel 13
Til en (kraftigt) omrørt blanding af 17,4 dele 2-chlorethan-amin, hydrochlorid, 20,7.dele kaliumcarbonat og 225 dele vand sattes dråbevis en blanding af 31,3 dele 2,6-dichlorbenzoylchlorid og 25 120 dele dichlormethan ved stuetemperatur: let exotermisk reaktion.
Efter komplettering fortsattes omrøring ved stuetemperatur i en time. Den organiske fase fraskiltes og den vandige fase ekstrahere-des med dichlormethan. De kombinerede organiske faser vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kry-30 stal!i seredes fra methylbenzen. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 25,8 dele (68,8%) 2,6-dichlor-N-(2-chlor-ethyl)benzamid, smeltepunkt 113,8°C (mellemprodukt 30).
Eksempel 14 35 Til en omrørt opløsning af 17,3 dele 2,2-dimethyl-l,3-dioxan- 4,6-dion i 130 dele dichlormethan sattes 18 dele pyridin under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis under en 20 minutters periode en opløsning af 35,4 dele l-chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)-l-
DK 165365B
45 butanon i 65 dele dichlormethan .ved cirka 0°C mens nitrogengas fortsat indførtes. Efter komplettering fortsattes omrøring først i 1 time ved cirka 0°C og yderligere i 1 time ved stuetemperatur. Diehl ormethan og vand tilsattes og lagene adskiltes. Den organiske 5 fase vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i 750 dele af en blanding af eddikesyre og vand (1:2 efter volumen) i 5 timer. Methylbenzen tilsattes. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, med en natriumhydrogencarbonatop-løsning og igen med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanen-10 sen rensedes ved søjlechromatografi over si 1 i kagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elue-ringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 18,5 dele 5,5-bis(4-fluorphenyl)-2-pentanon som en remanens (mellemprodukt 31).
15 Eksempel 15
En blanding af 118,6 dele methyl-4-(acetyl amino)-2-ethoxyben-zoat, 200 dele eddikesyre og 156 dele eddikesyreanhydrid omrørtes og opvarmedes til 50°C. Efter afkøling til 15°C (isbad) tilsattes der dråbevis 47,1 dele 100% rygende salpetersyre under anvendelse af 20 en bromtragt: der opstod en exotermisk reaktion. Temperaturen holdtes på cirka 20°C ved afkøling i et isbad. Efter komplettering till odes temperaturen at stige til 40°C og omrøring fortsattes ved denne temperatur i en time. Om nødvendigt afkøledes det hele med isvand for at holde temperaturen på cirka 40°C. Da den exotermiske 25 reaktion var ophørt, till odes det hele at køle i en time og afkøledes yderligere til 0°C. Reaktionsblandingen hældtes i isvand under omrøring. Efter omrøring i en time frafiltreredes det bundfældede produkt og opløstes i 1950 dele dichlormethan. Opløsningen vaskedes to gange med 500 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Re-30 manensen krystalliseredes natten over ved stuetemperatur fra 2-pro-panol. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav et udbytte på 67,6 dele (47,9%) methyl-4-(acetyl amino) -2-ethoxy-5-nitrobenzoat, smeltepunkt 110°C (mellemprodukt 32).
Til 100 dele af en 6N saltsyreopløsning sattes 5,65 dele me-35 thyl-4-(acetylamino)-2-ethoxy-5-nitrobenzoat og det hele omrørtes og til bagesvaledes i 30 minutter. Efter afkøling frafiltreredes det bundfældede produkt og krystalliseredes fra 80 dele 2-propanol ved 0°C. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte
DK 165365B
46 på 1,9 dele (42,2%) methyl-4-amino-2-ethoxy-5-nitrobenzoat, smeltepunkt 210°C (mellemprodukt 33).
En blanding af 4,8 dele methyl-4-amino-2-ethoxy-5-nitroben-zoat, 1,6 dele natriumhydroxid og 30 dele vand omrørtes og tilbage-5 svaledes i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes og 50 dele vand tilsattes. Det hele neutraliseredes ved dråbevis tilsætning af iskold eddikesyre. Det bundfældede produkt frafiltreredes og krystalliseredes fra 2-propanol ved 0°C. Produktet frafiltreredes, vaskedes med en lille mængde 2,2/-oxybispropan og tørredes, hvilket 10 gav et udbytte på 3 dele (66,6%) 4-amino-2-ethoxy-5-nitrobenzoe- · syre, smeltepunkt 230°C (mellemprodukt 34).
Eksempel 16
En blanding af 3,4 dele ethyl-7-oxa-3-azabicyclo[4,l,0]heptan-15 -3-carboxylat, 2,1 dele benzenmethanamin og 40 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes i 17 timer. Yderligere 0,3 dele ethyl-7-oxa--3-azabicyclo[4,l,0]heptan-3-carboxylat tilsattes og omrøring under tilbagesvaling fortsattes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampe des. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under 20 anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og eluerings-midlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 3,4 dele (61,8%) af en blanding af ethyl-trans-3-hydroxy-4-[(phenylmethyl)amino]-1-piperidin-carboxylat og ethyl-trans-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) ami no]-1-pi peri di n-25 carboxyl at som en olieagtig remanens (mellemprodukter 35 og 36).
En blanding af 62,8 dele ethyl-trans-3-hydroxy-4-[(phenylmethyl )amino]-l-piperidincarboxylat og 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palla-dium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydro-30 gen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens fraskiltes ved søjlechromatografi over si li kagel. Under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel opnåedes ethyl--trans-3-amino-4-hydroxy-l-piperidincarboxylat (mellemprodukt 37).
35 Under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen), mættet med ammoniak, som elueringsmiddel opnåedes dernæst en olieagtig remanens, der tritureredes i methyl benzen. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på
DK 165365B
47 10 dele (24%) ethyl-trans-4-amino-3-hydroxy-l-piperidincarboxylat, smeltepunkt 76,9°C (mellemprodukt 38).
Eksempel 17 5 En blanding af 195,4 dele kaliumhydroxid og 1065 dele 2-pro- panol omrørtes og opvarmedes til alt fast stof gik i opløsning. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 97 dele ethyl-trans-3-hydroxy-4-[(phenylmethyl)amino]-l-piperidincarboxylat og det hele omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til 10 tørhed og 500 dele vand tilsattes. Det hele koncentreredes til et volumen på ca. 300 dele. Efter afkøling til stuetemperatur ekstrahere-des produktet med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, 15 hvilket gav et udbytte på 51 dele (70,8%) trans-4-[(phenylmethyl)-amino]-3-piperidinol, smeltepunkt 136°C (mellemprodukt 39).
En blanding af 8,59 dele 4-fluor-7-(4-fluorphenyl)benzenbuta-nal, 4 dele trans-4-[(phenylmethyl)amino]-3-piperidinol, 2 dele kaliumacetat, 1 del af en opløsning af thiofen i 5% ethanol og 120 dele 20 methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5% platin-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens opløstes i l,l'-oxybis-ethan. Opløsningen vaskedes med vand og rystedes med en 10% salt-25 syreopløsning. l,l'-oxybisethan-fasen fraskiltes og inddampedes.
Den fri base frigjordes på konventionel måde fra remanensen med natriumhydroxid i vand. Den fri base ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over silikagel un-30 der anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (volumen 90:10) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elue-ringsmidlet afdampedes. Den olieagtige remanens omdannedes til hydro-chloridsaltet i Ι,Γ-oxybisethan og 2-propanol. Saltet frafi 1 treredes og krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav et udbytte på 2,67 dele 35 trans-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[(phenylmethyl)ami no]-3-piperi -dinol, dihydrochlorid, smeltepunkt 231,1°C (mellemprodukt 40).
En blanding af 14,8 dele trans-l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]--4-[(phenylmethyl)amino]-3-piperidinol og 120 dele methanol hydro-
DK 165365B
48 generedes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% pal!adium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens omdannedes til hydrochloridsaltet 5 i methylbenzen og 2-propanol. Efter tilsætning af petroleumsether bundfældedes saltet. Det frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 11,18 dele trans-4-amino-l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]--3-piperidinol, dihydrochlorid, smeltepunkt 234,2°C (mellemprodukt 41).
10 Eksempel 18
Til en omrørt blanding af 14,4 dele 30% natriummethoxid-opløs-ning og 80 dele methanol sattes 14 dele 3-brom-1-(phenylmethyl)-4-piperidinonhydrobromid og det hele omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. 175 dele Ι,Γ-oxybis-15 ethan sattes til remanensen. Blandingen vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens krystalliseredes fra 2-propanol ved 0°C. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,4 dele 4,4-dimethoxy-l-(phenylmethyl)-3-piperidinol, smelte-20 punkt 90,1°C (mellemprodukt 42).
Til en omrørt blanding af 37,8 dele 4,4-dimethoxy-l-(phenyl-methyl)-3-piperidinol og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 4,8 dele 78% natriumhydriddispersion. Det hele opvarmedes til 60-70°C og omrøring fortsattes i 30 minutter ved 50°C. Efter af-25 køling til stuetemperatur tilsattes dråbevis 18,9 dele (chlormethyl)-benzen (exotermisk reaktion: temperaturen steg til 37°C). Efter komplettering fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i 500 dele vand og produktet ekstrahere-des to gange med Ι,Γ-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter va-30 skedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen destilleredes, hvilket gav et udbytte på 35 33,1 dele (64,6%) 4,4-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)-l-(phenylmethyl)pi-peridin, kogepunkt 180-185°C ved 0,3 mm tryk (mellemprodukt 43).
En blanding af 125 dele 4,4-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)-I-(phenylmethyl)piperidin og 3000 delel% svovlsyre-opløsning i vand
DK 165365B
49 omrørtes og til bagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og neutraliseredes med natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes tre gange med 280 dele Ι,Γ-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med 200 dele vand, tørredes, filtrere-5 des og inddampedes. Remanensen optoges i benzen og den sidstnævnte afdampedes på ny. Remanensen omdannedes til hydrochlo-ridsaltet i 2-propanol. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen størknede ved tri turering i 4-methyl-2-pentanon under opvarmning. Hydrochloridsaltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et 10 udbytte på 120 dele 3-(phenylmethoxy)-l-(phenylmethyl)-4-piperi-dinon, hydrochlorid, smeltepunkt 174,3°C (mellemprodukt 44).
Til en omrørt blanding af 29,5 dele 3-(phenylmethoxy)-l-(phe-nylmethyl)-4-piperidinon, 12,4 dele natriumcarbonat, 20 dele ethanol og 25 dele vand sattes dråbevis en opløsning af 7 dele hydroxyl-15 amin, hydrochlorid i 25 dele vand (let exoterm reaktion). Efter komplettering opvarmedes det hele til tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 16 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og produktet ekstraheredes to gange med trichlormethan.
De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og 20 inddampedes. Remanensen opløstes i 210 dele Ι,Γ-oxybisethan og opløsningen omrørtes med aktivt trækul. Sidstnævnte frafiltreredes og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 30,7 dele 3-(phenylmethoxy)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinon, 25 oximhydrochlorid, smeltepunkt 218,5°C (mellemprodukt 45).
En blanding af 26 dele 3-(phenylmethoxy)-l-(phenylmethyl)-4-piperi-dinon, oxim i 200 dele methanol, der i forvejen var mættet med gasformig ammoniak, hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele Raney-nikkel katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen 30 var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen tritureredes i 2,2'-oxybispropan. Blandingen filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved triture-ring i en blanding af 2-propanol og 4-methyl-2-pentanon (1:4 efter volu-35 men). Produktet frafiltreredes og vaskedes med 2,2/-oxybispropan, hvilket efter tørring gav et udbytte på 18,5 dele (A+B)-3-(phenylmethoxy)-l-(phenylmethyl)-4-piperidi nami n, di hydrochloridhemi hydrat, smeltepunkt 200°C (mellemprodukt 46).
DK 165365 B
50
Eksempel 19
Til en omrørt blanding af 10 dele 3-(phenylmethoxy)-l-(phenyl -methyl)-4-piperidinon og 65 dele dichlormethan sattes dråbevis 5 dele ethylcarbonchloridat ved stuetemperatur. Efter omrøring i 6,30 5 timer ved tilbagesvaling tilsattes 5 dele N,N-diethylethanamin. Efter komplettering fortsattes omrøring ved tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen vaskedes successivt med vand, en fortyndet saltsyreopløsning og igen med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silikagel un-10 der anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 8,1 dele (86,5%) ethyl-4-oxo-3-(phenylmethoxy)-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens (mellemprodukt 47).
15 Til 5 dele af en opløsning af 2 dele thiofen i 40 dele ethanol sattes 135 dele ethyl-4-oxo-3-(phenylmethoxy)-l-piperidincarboxy-lat, 55 dele benzenmethanamin og 400 dele methanol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 8 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen 20 var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 170 dele ethyl-cis-3-(phenylmethoxy)-4-[(phenylmethyl)amino]-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens (mellemprodukt 48).
En blanding af 170 dele ethyl-cis-3-(phenylmethoxy)-4-[(phe-25 nylmethyl)amino]-l-piperidincarboxylat og 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 80°C med 20 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes.
Den olieagtige remanens destilleredes, hvilket gav et udbytte på 75 30 dele ethyl-cis-4-amino-3-hydroxy-l-piperidincarboxylat, kogepunkt 175-185°C ved 0,4 mm tryk (mellemprodukt 49).
Eksempel 20
En blanding af 94 dele ethyl-4,4-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)-35 1-piperidincarboxylat og 2300 dele af en 1% svovlsyreopløsning i vand omrørtes og til bagesval edes i 2,50 time. Reaktionsblandingen afkøledes og produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan.
De kombinerede ekstrakter vaskedes med en lille mængde vand, tør-
DK 165365B
51 redes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i methyl -benzen og sidstnævnte afdampedes på ny. Remanensen omrørtes i petroleumsether. Sidstnævnte fraskiltes og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 64,9 dele ethyl-4-oxo-3-(phe-5 nylmethoxy)-l-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 50).
På lignende måde fremstilledes også: 3-methoxy-l-methyl-4-piperidinonethandioatethanolat, smeltepunkt 90°C (mellemprodukt 51), ethyl-3-methoxy-4-oxo-l-piperidincarboxylat som en olieagtig 10 remanens (mellemprodukt 52) og l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3-methoxy-4-piperidinon som en remanens (mellemprodukt 53).
Eksempel 21 15 Til 2 dele af en opløsning af 2 dele thiofen i 40 dele ethanol sattes 126 dele ethyl-3-methoxy-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 70 dele benzenmethanamin og 400 dele methanol.'Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% pal ladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af et ækvivalent hydrogen 20 frafiltreredes katalysatoren og hydrogenering fortsattes med yderligere 5 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen indeholdt nogle oliedråber, der fraskiltes, hvilket gav et udbytte på 92,9 dele ethyl-cis-4-ami-25 no-3-methoxy-l-piperidincarboxylat (mellemprodukt 54).
På lignende måde fremstilledes også: cis-3-methoxy-l-methyl-N-phenyl-4-piperidinamin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 55) og cis-l-[4,4-bis(4-fluorpheny1)butyl]-3-methoxy-4-piperidinamin 30 som en remanens (mellemprodukt 56).
Eksempel 22
En blanding af 4,7 dele ethyl-trans-4-amino-3-hydroxy-l-piperi di ncarboxyl at, 3,7 dele l,3-dihydroisobenzofuran-l,3-dion og 45 35 dele methyl benzen omrørtes og tilbagesval edes i 2 timer under anvendelse af en vand-separator. Reaktionsblandingen dekanteredes fra noget uopløselig tjære. Methyl benzen-fasen inddampedes i vakuum i et kogende vandbad. Remanensen kogtes i 2,2/-oxybispropan.
DK 165365B
52
Efter afkøling dekanteredes.opløsningsmidlet. Den resterende olie størknede ved sammenskrabning i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og opløstes i dichlormethan. Opløsningen vaskedes successivt med en fortyndet saltsyreopløsning, vand, en fortyndet 5 natriumhydroxidopløsning og atter med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen størknede ved skrabning i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafil treredes og krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav et udbytte på 2,12 dele ethyl-trans-4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-hydroxy-10 -1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 128,4°C (mellemprodukt 57).
Eksempel 23
Til en omrørt blanding af 85 dele 4,4-dimethoxy-l-(phenyl-methyl)-3-piperidinol og 480 dele 60% natriumhydroxidopløsning sat-15 tes 288 dele benzen og 0,5 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanamini-umchlorid. Dernæst tilsattes dråbevis 49,2 dele dimethyl sul fat ved en temperatur under 30°C. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsattes yderligere en portion af 13,3 dele dimethyl sul fat og omrøring fortsattes i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsbian-20 di ngen afkøledes, 640 dele vand tilsattes og lagene adskiltes. Den vandige fase ekstraheredes med benzen. Den dannede suspension filtreredes og filterkagen sattes til side. De kombinerede organiske faser vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Den olieagtige remanens desti lieredes (kogepunkt 138°C ved 1 mm 25 tryk). Destillatet omdannedes til ethandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra ethanol, hvilket gav et udbytte på 34,9 dele 3,4,4-trimethoxy-l-(phenylmethyl)piperidinethan-dioat, smeltepunkt 180,6°C (mellemprodukt 58).
Filterkagen, der var sat til side (se ovenfor), opløstes i tri-30 chlormethan. Opløsningen vaskedes med en lille mængde vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav et udbytte på 22,3 dele 3,4,4-trimethoxy-l- methyl-1-(phe-nylmethyl)piperidiniummethylsulfat, smeltepunkt 170,1°C (mellemprodukt 59).
35
Eksempel 24
En blanding af 38,1 dele 3,4,4-trimethoxy-l-(phenylmethyl)pi-peridin og 1200 dele 1% svovlsyreopløsning omrørtes og tilbagesvale-
DK 165365B
53 des i 7 timer. Reaktionsblandingen tillodes at afkøle natten over til stuetemperatur og behandledes med natriumcarbonat til en uklar opløsning opnåedes. Produktet ekstraheredes med l,l'-oxybisethan.
Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampe-5 des, hvilket gav et udbytte på 28,8 dele (98,6%) 3-methoxy-l-(phe-nylmethyl)-4-piperidinon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 60).
Eksempel 25
En blanding af 93 dele 3,4,4-trimethoxy-l-methyl-l-(phenyl -10 methyl)piperidiniummethylsulfat i 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% pal!adium--på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes.
Den faste remanens opløstes i vand og det hele gjordes alkalisk med 15 en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand og den vandige fase sattes til side. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 20 dele af en olieagtig remanens. Den vandige fase, der var blevet sat til side (se ovenfor), koncentrere-20 des. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med en mættet natriumchloridopiøsning, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 18 dele af en olieagtig remanens. De kombinerede olieagtige remanenser (resp. 20 og 18 dele) opløstes i 2,2,-oxybispropan. Opløsningen filtreredes og filtratet 25 inddampedes. Remanensen optoges i benzen og inddampning fortsattes, hvilket gav et udbytte på 34 dele (75,7%) 3,4,4-trimethoxy--1-methylpiperidin som en remanens (mellemprodukt 61).
Eksempel 26 30 Til en omrørt blanding af 17,1 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarb-oxylat og 225 dele trichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 16 dele brom i 75 dele trichlormethan ved -5° - 0°C. Trichlormethan-fasen vaskedes med isvand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 25 dele ethyl-3-brom-4-oxo-l-piperidin-35 carboxyl at som en olieagtig remanens (mellemprodukt 62).
Til en omrørt blanding af 200 dele 30% natriummethoxidopløs-ning og 640 dele methanol sattes 250 dele ethyl-3-brom-4-oxo-l-pi -peridincarboxylat ved ca. 20°C. Det hele omrørtes i 3 timer ved
DK 165365B
54 stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes og den olieagtige remanens opløstes i 2,2'-oxybispropan. Opløsningen vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 190 dele ethyl-3-hydroxy-4,4-dimethoxy-l-piperidincarboxylat 5 som en olieagtig remanens (mellemprodukt 63).
Til en omrørt blanding af 35 dele ethyl-3-hydroxy-4,4-dimeth-oxy-l-piperidincarboxylat og 144 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 8,2 dele 50% natriumhydriddispersion: exotermisk reaktion (temp, steg til 30°C; afkøling i vandbad var nødvendig for at 10 holde temperaturen under 30°C). Det hele omrørtes i 1,50 time ved-ca. 30°C og afkøledes dernæst til stuetemperatur. 24,1 dele iod-methan tilsattes dråbevis (stærk exotermisk reaktion), medens temperaturen holdtes under 30°C. Efter komplettering fortsattes omrøring week-endén over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 15 hældtes i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-penta-non. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og ind-· dampedes, hvilket gav et udbytte på 35,9 dele (95,7%) ethyl-3,4,4--trimethoxy-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens (mellemprodukt 64).
20 En blanding af 117,7 dele ethyl-3,4,4-trimethoxy-l-piperidin-carboxylat, 267,3 dele kaliumhydroxid og 720 dele 2-propanol omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes.
900 dele vand tilsattes og remanensen og det hele omrørtes i et kogende vandbad. De sidste spor af 2-propanol fjernedes ved inddampning på 25 en Rotavapor. Efter afkøling til 10°C ekstraheredes produktet to gange med 280 dele l,l'-oxybisethan. Ekstrakterne tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 62,9 dele (75,4%) 3,4,4-trimethoxypiperidin som en remanens (mellemprodukt 65).
En blanding af 56,2 dele l,l/-(4-chlorbutyliden)bis[4-fluorben-30 zen], 31,5 dele 3,4,4-trimethoxypiperidin, 42,5 dele natriumcarbo-nat, 1 del kaliumiodid og 960 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, filtreredes og filtratet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 82,5 dele 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,4,4-trimethoxypiperidin som en 35 remanens (mellemprodukt 66).
Eksempel 27
Til en omrørt opløsning af 35 dele ethyl-3-hydroxy-4,4-dimeth-
DK 165365 B
55 oxy-l-piperidincarboxylat i 144 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 8,2 dele af en 50% natriumhydriddispersion ved ca.
30°C. Efter omrøring i 1,50 time ved ca. 30°C afkøledes blandingen til stuetemperatur og 26,5 dele i odethan tilsattes dråbevis ved en 5 temperatur under 30°C. Efter komplettering fortsattes omrøring i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 34,1 dele (87%) ethyl-3-ethoxy-4,4-dimethoxy-l-pipe-10 ridincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 67).
En blanding af 34,1 dele ethyl-3-ethoxy-4,4-dimethoxy-l-pipe-ridincarboxylat og 1110 dele af en 1% svovlsyreopløsning i vand om-rørtes og til bagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og mættedes med natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes med di-15 chlormethan. Ekstrakten vaskedes med en lille mængde vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i petroleums-ether. Produktet fraskiltes og destilleredes, hvilket gav et udbytte på 21,1 dele ethyl-3-ethoxy-4-oxo-l-piperidincarboxylat, kogepunkt + 95°C ved 0,05 mm tryk (mellemprodukt 68).
20 En blanding af 21 dele ethyl-3-ethoxy-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 11 dele benzenmethanamin, 1 del af en opløsning af thi ofen i 4% ethanol og 320 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og 25 filtratet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 18 dele ethyl-cis-4-amino-3-ethoxy-l-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 69).
Eksempel 28
Til en omrørt suspension af 97,1 dele 3-methoxy-1-(phenyl-30 methyl)-4-pi peri di non og 42,3 dele natri umcarbonat i 80 dele ethanol og 100 dele vand sattes dråbevis en opløsning af 31,6 dele hydro-xylamin, hydrochlorid i 100 dele vand (exotermisk reaktion). Efter komplettering fortsattes omrøring natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og 35 produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som
DK 165365B
56 elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 83,3 dele (84¾) 3-methoxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinon, oxim som en remanens (mellemprodukt 70).
En blanding af 83 dele 3-methoxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinon, 5 oxim og 400 dele methanol, der var mættet med ammoniak, hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 6 dele Raney-nikkel katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 78 dele (100%) (cis+trans)-3-methoxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinamin som en remanens 10 (mellemprodukt 71).
Eksempel 29
En blanding af 15 dele trans-N-[3-hydroxy-l-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]benzamid og 204 dele af en koncentreret saltsyreop-15 løsning omrørtes og til bagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet behandledes med natriumhydroxid. Efter afkøling i et isbad fortsattes tilsætningen af natriumhydroxid indtil uklarhed. Produktet ekstraheredes tre gange med 180 dele methyl-benzen. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes..
20 Den olieagtige remanens opløstes i trichlormethan. Opløsningen vaskedes med en lille mængde vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over silikagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (85:15 efter volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner 25 optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved triture-ring i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 3,8 dele trans-4-amino-l-(phenylmethyl)-3-piperidinol, smeltepunkt 74,1°C (mellemprodukt 72).
På lignende måde fremstilledes også: 30 cis-3-methoxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinamin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 73), cis-4-amino-l-(phenylmethyl)-3-piperidinol som en remanens (mellemprodukt 74), trans-3-methoxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinamin som en re-35 manens (mellemprodukt 75) og trans-1-[4,4-bi s(4-f1uorphenyl)butyl]-3-methoxy-4-pi peri di n-amin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 76).
DK 165365B
57
Eksempel 30
Til en omrørt og til bagesval ende blanding af 136 dele l-(2-hy-droxyphenyl)ethanon og 222 dele 1,3-dibrompropan i 500 dele vand sattes dråbevis en opløsning af 40 dele natriumhydroxid i 140 dele 5 vand. Efter komplettering fortsattes omrøring ved tilbagesvalingstemperatur natten over. Det organiske lag fraskiltes, tørredes og destilleredes, hvilket gav et udbytte på 80 dele l-[2-(3-brompropoxy)-phenyl]ethanon, kogepunkt 135°C ved 0,05 mm tryk (mellemprodukt 77).
Ved at følge samme procedure og under anvendelse af ækviva-10 lente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilledes også: l-(5-brompentyloxy)-4-fluorbenzen, kogepunkt 116-117°C ved 0,4 mm tryk (mellemprodukt 78), 1-(3-chlorpropoxy)-3-(trifluormethyl)benzen, kogepunkt 97-98°C ved 5 mm tryk (mellemprodukt 79) og 15 l-[(6-bromhexyl)oxy]-4-fluorbenzen, kogepunkt 93-95°C ved 0,03 mm tryk (mellemprodukt 80).
Eksempel 31
Gennem en omrørt blanding af 11,7 dele (5-fluor-2-hydroxy-20 phenyl )(4-fluorphenyl)methanon og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid bobledes nitrogen under afkøling ved ca. 5°C (isbad). Dernæst tilsattes portionsvis 2,4 dele 50% natriumhydriddispersion, og et kraftigt skum dannedes. Efter komplettering tilsattes 23,6 dele 1-brora--3-chlorpropan under stadig under afkøling ved 5°C. Det hele opvarmedes 25 til 40°C og omrøring ved denne temperatur forsattes i en time. Efter afkøling til 5°C hældtes reaktionsblandingen i 400 dele vand og produktet ekstraheredes to gange med 180 dele benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af trichlormethan som 30 elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved triturering i petroleumsether.
Efter afkøling til 0°C frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav et udbytte på 10,7 dele (69%) [2-(3-chlorpropoxy)-5-fluorphenyl](4-fluorphenyl)methanon, smeltepunkt 60°C (mellemprodukt 81).
35
Eksempel 32
Til en omrørt natriumethoxidopløsning, der var fremstillet ud fra 3,5 dele natrium i 24 dele ethanol, sattes 16,8 dele 4-fluorphe-
DK 165365B
58 nol. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 77 dele l-brom-3-chlor-2-methylpropan i 72 dele ethanol ved stuetemperatur. Efter komplettering fortsattes omrøring i 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes og filtra-5 tet inddampedes. Remanensen optoges i 2,2'-oxybispropan. Den organiske fase vaskedes med vand og med 5% alkalisk vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen destilleredes, hvilket gav et udbytte på 11,6 dele l-(3-chlor-2-methylpropoxy)-4-fluorbenzen, kogepunkt 126°C (vandstråle) (mellemprodukt 82).
10
Eksempel 33
Til en omrørt opløsning af 10,6 dele N-(4-fluorphenyl)-4-me-thylbenzensul fonamid i 68 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 2,1 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Temperaturen øge-15 des til 35°C. Efter omrøring i 20 minutter afkøledes det hele i et isbad (ca. 15°C) og 12,6 dele l-brom-3-chlorpropan tilsattes hurtigt. Omrøring fortsattes først i 20 minutter ved stuetemperatur og dernæst i 3 timer ved 75°C og yderligere natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i isvand og produktet ekstraheredes med 20 methyl benzen. Ekstrakten vaskedes tre gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra petroleumsether. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan, hvilket gav et udbytte på 11,37 dele (83,2%) N-(3-chlorpropyl)-N-(4-fluorphenyl)-4-methylbenzensul fonamid (mellemprodukt 83).
25 På lignende måde fremstilledes også: N-(3-chlorpropyl)-4-fluor-N-(4-fluorphenyl)benzamid som en remanens (mellemprodukt 84).
Eksempel 34 30 Til en omrørt blanding af 46,46 dele 1,4-cyclohexandiol og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 5,28 dele 50% natriumhydriddispersion ved en temperatur under 20°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis 15,9 dele l,4-difluor-2-nitrobenzen ved ca. 20°C. Efter komplettering fortsattes 35 omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Det bundfældede produkt frafil treredes og optoges i tri’chl ormethan. Opløsningen vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i 2-propanol. Efter afkøling frafiltreredes bund-
DK 165365 B
59 faldet og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromato-grafi over silikagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i petro-5 leumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 17,1 dele 4-(4-fluor-2-nitrophenoxy)-cyclohexanol, smeltepunkt 150,8°£ (mellemprodukt 85).
Eksempel 35 10 Til 31,4 dele 3-fluorphenyl sattes dråbevis 29,3 dele cyclo-propancarbonylchlorid ved 80°C. Efter komplettering omrørtes det hele i 1 time ved 80°C. Reaktionsblandingen destilleredes, hvilket gav et udbytte på 49,7 dele (98%) (3-fluorphenyl)cyclopropancarb-oxylat, kogepunkt 75-85°C ved 0,5 mm tryk (mellemprodukt 86).
15 Til en omrørt og afkølet (0°C) blanding af 40,7 dele (3-fluorphenyl )cyclopropancarboxyl at og 156 dele tør dichlormethan sattes portionsvis 33,1 dele aluminiumchlorid. Det hele opvarmedes i et oliebad ved 60°C og dichlormethanen fradestilieredes. Det hele opvarmedes yderligere til en indre temperatur på 110°C og omrøring 20 fortsattes i 15 minutter ved denne temperatur. Efter afkøling pulveriseredes den faste reaktionsblanding og hældtes portionsvis i en blanding af 400 dele isvand og 36 dele koncentreret saltsyre. Det hele omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur og produktet ekstrahere-des to gange med 140 dele Ι,Γ-oxybispropan. De kombinerede eks-25 trakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen afkøledes og suspenderedes i 35 dele petroleumsether. Efter afkøling til 5°C frafiltreredes produktet (filtratet sattes til side) og tørredes, hvilket gav et udbytte på 21,2 dele råt produkt. Filtratet (der var blevet sat til side) tillodes at henstå natten over ved -15°C. Produktet 30 frafiltreredes, hvilket gav en anden fraktion på 2,4 dele råt produkt. De kombinerede rå mængder (resp. 21,2 dele og 2,4 dele) rensedes ved søjlechromatografi over silikagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 21 35 dele petroleumsether ved 0°C. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 15,2 dele cyclopropyl(4-fluor-2-hydroxy-phenyl)methanon, smeltepunkt 58°C (mellemprodukt 87).
DK 165365B
60
Eksempel 36
En blanding af 16 dele l-cyclopropyl-2,2-diphenylethanon og 300 dele saltsyre omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og ekstraheredes med 2,2'-oxybispropan. Ekstrakten vaskedes 5 med vand og med en fortyndet natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 17 dele 5-chlor-l,l-diphenyl-2-pentanon som en remanens (mellemprodukt 88).
Eksempel 37 10 30,6 dele cyclopropyl(4-fluor-2-hydroxyphenyl)-methanon sattes portionsvis til 450 dele 50% hydroiodsyreopløsning. Det hele opvarmedes til tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 1,50 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C. Det bundfældede produkt frafiltreredes og opløstes i 300 dele trichlormethan. Opløsnin-15 gen tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i 210 dele petroleumsether under opvarmning. Opløsningen behandledes to gange med aktivt trækul og sidstnævnte frafiltreredes hver gang. Filtratet inddampedes og remanensen suspenderedes i 35 dele petroleumsether. Efter afkøling til 0°C frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav et udbyt-20 te på 36,4 dele (70%) l-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-iod-l-butanon, smeltepunkt 41,4°C (mellemprodukt 89).
Eksempel 38
Til en omrørt blanding af 25 dele 1,3-isobenzofurandion og 25 108,5 dele fluorbenzen sattes portionsvis 50 dele aluminiumchlorid.
Efter komplettering opvarmedes det hele langsomt til tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 1,50 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes i en blanding af knust is og 60 dele koncentreret saltsyre. Produktet ekstraheredes to gange 30 med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med en 10% natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase separeredes, vaskedes med 2,2/-oxybispropan og gjordes sur med koncentreret saltsyre under afkøling. Det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafiltreredes og opløstes i benzen. Opløsnin-35 gen destilleredes azeotropt til tørhed. Den faste remanens omrørtes i hexan. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved ca.
50°C, hvilket gav et udbytte på 33,5 dele (80,7%) 2-(4-fluorbenzoyl)-benzoesyre, smeltepunkt 129,2°C (mellemprodukt 90).
DK 165365 B
61
Til 1190 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes på én gang 50 dele 1 i thi -umaluminiumhydrid. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 213,7 dele 2-(4-fluorbenzoyl)benzoesyre i 875 dele Ι,Γ-oxybisethan, således at blandingen holdtes på tilbagesvalingstemperatur. Efter kom-5 plettering fortsattes omrøring først i 30 minutter ved stuetemperatur og dernæst i 2 timer ved tilbagesvaling og yderligere natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C og der tilsattes successivt 50 dele vand i dråber, 50 dele af en 15% natriumhydroxidopløsning og 150 dele vand. Alt dette skete ved 0°C.
10 Reaktionsblandingen filtreredes over "Hyflo" og vaskedes grundigt med Ι,Γ-oxybisethan. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af benzen og hexan, hvilket gav et udbytte på 170,4 dele a-(4-fluorphenyl)-l,2-benzendimethanol, smeltepunkt +75°C (mellemprodukt 91).
15 En blanding af 200 dele a-(4-fluorphenyl)-l,2-benzendimethanol og 2295 dele 60% phosphorsyre omrørtes i 3 timer ved 100°C. Omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes to gange med Ι,Γ-oxy-bisethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, med en 20 10% natriumcarbonatopløsning og igen med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen desti1leredes, hvilket gav et udbytte på 57 dele l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran, kogepunkt 108°C ved 0,2 mm tryk (mellemprodukt 92).
Til en omrørt og afkølet (2-propanon/CH2-bad) mængde på 25 1080 dele ammoniak sattes 1 del jern(III)chlorid, efterfulgt af portionsvis tilsætning af 7,7 dele natrium under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 20 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 64,5 dele l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran i 105 dele Ι,Γ-oxy-bisethan under stadig afkøling. Dernæst.tiIsattes dråbevis en opløs-30 ning af 75 dele 2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran i 37 dele Ι,Γ-oxybisethan. Efter komplettering fortsattes omrøring i 2 timer under nitrogenatmosfære i et E-propanon/COg-bad. Uden afkøling og uden nitrogen tilsattes der dråbevis og langsomt 490 dele Ι,Γ-oxy-bisethan og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. 225 35 dele af en mættet ammoniumchloridopløsning tilsattes dråbevis efterfulgt af tilsætning af 200 dele vand. Lagene fraskiltes og den vandige fase ekstraheredes to gange med Ι,Γ-oxybisethan. De kombinerede organiske faser vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og
DK 165365B
62 inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i -kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99,5:0,5 efter volumen) som elueringsmiddel. Den anden fraktion optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte 5 på 39,6 dele l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-[3-(tetrahydro-2H- -pyran-2-yloxy)propyl]isobenzofuran som en remanens (mellemprodukt 93).
39,6 dele l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]isobenzofuran opløstes i 9,8 dele af en 0,1 M saltsyreopløsning og 788 dele ethanol og det hele omrørtes og tilba-10 gesvaledes i 1 time. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen optoges i methyl benzen og vand. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil ikagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) 15 som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 24,2 dele l-(4-fluorphenyl)--1,3-dihydroisobenzofuran-l-propanol som en remanens (mellemprodukt 94).
Eksempel 39 20 En blanding af 4,4 dele 3,4-pyridindiamin, 4,0 dele isothiocya-natomethan, 90 dele tetrahydrofuran og 40 dele acetonitril omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav et udbytte på 7,3 dele N-(3-amino-4-pyridinyl)-N'-me-thyl-thiourinstof som en remanens (mellemprodukt 95).
25 En blanding af 7,3 dele N-(3-amino-4-pyridinyl)-N'-methyl -thiourinsyre, 15 dele kviksølv(II)oxid, 90 dele tetrahydrofuran og 80 dele acetonitril omrørtes og tilbagesval edes i 20 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt over "Hyflo" og filterkagen vaskedes med 240 dele kogende ethanol. Filtratet inddampedes i vakuum og 30 remanensen kogtes i acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 5 dele N-methyl-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-amin, smeltepunkt 255,7°C (mellemprodukt 96).
En blanding af 5,6 dele l-(chlormethyl)-4-fluorbenzen, 5,2 dele N-methyl-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-amin, 4,2 dele natrium-35 carbonat og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes først i 3 timer ved 90-100°C og yderligere natten over ved 60°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes fire gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, fil-
DK 165365B
63 treredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromato-grafi over si li kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (92,5:7,5 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Rema-5 nensen kogtes i 2-propanon, hvilket gav et udbytte på 6 dele 5-[(4--fluorphenyl)methyl]-N-methyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin, smeltepunkt 209,5°C (mellemprodukt 97).
En blanding af 3,0 dele 5-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-methyl-5H--imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin, 2,4 dele methylcarbonchloridat, 1,2 10 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 260 dele dichlormethan omrørtes i 2 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Den faste remanens rensedes ved søjlechromatografi over si 1 i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (94,6 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elu-15 eringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanon, hvilket gav et udbytte på 1 del methyl-[[5-[(4-fluorphenyl)-methyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]methyl]carbamat, smeltepunkt 178,8°C (mellemprodukt 98).
.20 Eksempel 40
En blanding af 10 dele bis(4-fluorphenyl)methanon, 22,1 dele 3-chlor-l,2-propandiol, 0,2 dele 4-methylbenzensulfonsyrehydrat og 90 dele methyl benzen omrørtes og til bagesval edes i 23 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen hældtes i alka-25 lisk vand. Efter omrøring fraskiltes lagene. Den organiske fase vaskedes med alkalisk vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 14 dele (100%) 2,2-bis(4-fluorphenyl)-4-(chlormethyl)-l,3-dioxolan som en remanens (mellemprodukt 99). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 41 2
Til en omrørt opløsning af 24,2 dele l-(4-fluorphenyl)-l,3-di- 3 hydroisobenzofuran-1-propanol i 8 dele pyridin og 90 dele trichlor- 4 methan sattes dråbevis 12,1 dele thionylchlorid. Efter komplettering 5 opvarmedes det hele langsomt til 50°C og omrøring ved denne tem- 6 peratur fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes i isvand.
Den organiske fase fraskiltes, vaskedés med en natriumhydrogen-carbonatopløsning (10%), tørredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 20 dele l-(3-chlorpropyl)-l-(4-fluorphenyl)-l,3-dihydro-
DK 165365 B
64 isobenzofuran som en remanens (mellemprodukt 100).
Eksempel 42
Til en omrørt blanding af 324 dele 2-(2,4-dichlorphenoxy)-l-5 propanol og 700 dele Ν,Ν-diethylethanamin sattes dråbevis ved stuetemperatur 335 dele methansulfonylchlorid (exoterm reaktion: temperaturen steg til tilbagesvalingstemperatur). Under afkøling i et vandbad fortsattes omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hsldtes i vand og produktet ekstraheredes med 10 2,2'-oxybispropan. .Ekstrakten, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Remanensen destilleredes ved vakuumdestillation, hvilket gav et udbytte på 300 dele 2-(2,4-dichlorphenoxy)-l-propanolmethansulfonat o -4 (ester), kogepunkt 130 C ved 2 x 10 mm tryk (mellemprodukt 101).
15
Eksempel 43
Til en omrørt blanding af 18,3 dele 4-(4-fluor-2-nitrophenoxy)> cyclohexanol, 6,23 dele pyridin og 135 dele trichlormethan sattes dråbevis, gennem en periode på 10 minutter, 9 dele methansulfonyl-20 chlorid. Efter komplettering fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Det hele omrørtes yderligere og til bagesval edes i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen omrørtes i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-25 chromatografi over si li kagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel, De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra Ι,Γ-oxybisethan, hvilket gav et udbytte på 8,5 dele 4-(4-fluor-2-nitrophenoxy)cyclo-hexanolmethansulfonat (ester), smeltepunkt 111,7°C (mellemprodukt 102).
30 Eksempel 44
En opløsning af 20 dele ethyl-3-methoxy-4-oxo-l-piperidincarb-oxylat, 12 dele (-)-a-methylbenzenmethanamin, 2 dele af en 4% opløsning af thi ofen i ethanol og 200 del e methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 4 dele 10% palladium-35 -på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved HPLC under anvendelse af en blanding af hexan, trichlormethan og methanol (50:49,5:0,5 efter
DK 165365 B
65 volumen) som elueringsmiddel. De rene A-fraktioner optoges og elue-ringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 15,62 dele (51%) (-)-ethyl-cis-3-methoxy-4-[(l-pheny1ethyl)-amino]-1-piperidincarb-oxylat som en remanens (mellemprodukt 103).
5 På lignende måde fremstilledes også: {+)-ethyl-cis-3-methoxy-4-[(l-phenyl ethyl)amino]-1-piperidin-carboxyl at som en remanens (mellemprodukt 104) og ethyl-cis-3-methoxy-4-[(phenylmethyl)amino]-1-piperidincarb-oxylat, monohydrochlorid, smeltepunkt 185,8°C (mellemprodukt 104).
10
Eksempel 45
En opløsning af 16 dele (+)-ethyl-cis-3-methoxy-4-[(l-phenyl-ethyl)amino]-l-piperidincarboxylat i 170 dele af en 6N saltsyreopløsning omrørtes og til bagesval edes i 45 timer. Reaktionsblandingen af-15 køledes og vaskedes med dichlormethan. Den vandige fase afkøledes 1 et isbad og behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med 130 dele dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med 10 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i methyl benzen og sidstnævnte afdampedes på ny, hvilket gav et 20 udbytte på 12,2 dele (100%) (+)-cis-3-methoxy-N-(l-phenylmethyl)-4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 105).
På lignende måde fremstilledes også: (-)-cis-3-methoxy-N-(l-phenylethyl)-4-piperidinamin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 106).
25
Eksempel 46
En blanding af 134 dele ethyl-cis-3-methoxy-4-[(phenylmethyl)-amino]-l-piperidincarboxylat, 255,2 dele kaliumhydroxid og 1760 dele 2-propanol omrørtes og til bagesval edes i 3,50 time. Reaktions-30 blandingen inddampedes, vand tilsattes og det hele inddampedes på ny. Remanensen optoges i vand og ekstraheredes med dichlor-methan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sili kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og metha-35 nol (92,5:7,5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Saltet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 1,96 dele cis-3-
DK 165365B
66 -methoxy-N-(phenylmethyl)-4-piperidinamin, dihydrochloridmonohy-drat, smeltepunkt 188°C (mellemprodukt 107).
Eksempel 47 5 Til en omrørt blanding af 62,83 dele 4,4-dimethoxy-l-(phenyl - methyl)-3-piperidinol og 180 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 12,96 dele af en 50% natriumhydriddispersion ved en temperatur under 30°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved stuetemperatur: blanding (I).
10 43,02 dele 2-chlor-N,N-diethylethanamin, hydrochlorid optoges i fortyndet ammoniumhydroxidopløsning og l,l'-oxybisethan tilsat tes. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opsamledes i 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid og denne opløsning sattes dråbevis til blanding (I) (se ovenfor). Efter 15 komplettering fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og me-20 thanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 46,5 dele (53%) N,N-diethyl-2-[[4,4-dimethoxy-l-(phenyl-methyl)-3-piperidinyl]oxy]ethanamin som en remanens (mellemprodukt 108).
En blanding af 13,5 dele N,N-diethyl-2-[[4,4-dimethoxy-l-(phenyl-25 methyl)-3-piperidinyl]oxy]ethanamin og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% pal!adium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var opsamlet, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav et udbytte på 10,5 dele (100%) N,N-diethyl-2-[(4,4-dimethoxy-3-piperidi-30 nyl)oxy]ethanamin som en remanens (mellemprodukt 109).
Eksempel 48
Til en omrørt opløsning af 4,1 dele ethyl-4-amino-5-cyano-2-hydroxybenzoat i 40 dele 2-propanon sattes successivt 2,52 dele di-35 methyl sul fat og 4,1 dele kaliumcarbonat. Det hele omrørtes og til -bagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt og filterkagen vaskedes med 2-propanon. Filtratet inddampedes og den faste remanens krystalliseredes fra 24 dele 2-propanol, hvilket gav
DK 165365 B
67 et udbytte på 3,5 dele (79,5%) ethyl-4-amino-5-cyano-2-methoxyben-zoat, smeltepunkt 164,5°C (mellemprodukt 110).
Eksempel 49 5 En suspension af 10,69 dele ethyl-4-amino-5-cyano-2-methoxy- benzoat i 12 dele af en 50% natriumhydroxidopløsning og 500 dele vand omrørtes og opvarmedes til 50°C og omrøring fortsattes i 1 time ved 50-55°C. Reaktionsblandingen afkøledes og filtreredes. Filtratet gjordes surt med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på 10 1-2. Det bundfældede produkt frafiltreredes, vaskedes grundigt med vand og tørredes natten over ved 80°C, hvilket gav et udbytte på 8,6 dele (93,2%) 4-amino-5-cyano-2-methoxybenzoesyre, smeltepunkt 236,7°C (mellemprodukt 111).
Ved at følge den samme hydrolysemetode fremstilledes også: 15 5-chlor-4-hydroxy-2-methoxybenzoesyre, smeltepunkt 239,4°C (mellemprodukt 112).
Eksempel 50
En blanding af 9 dele cis-l-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-20 methoxy-4-piperidinamin og 150 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5% rhodium-på-træ-kul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under an-25 vendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. Den anden fraktion optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 5 dele cis-3-methoxy-l-[(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimida-zol-2-yl)-methyl]-4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 113).
30
Eksempel 51
Til en omrørt opløsning af 11,2 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidi-nyl)methanon i 80 dele 4-methyl-2-pentanon sattes 5 dele N-(2-chlorethyl )-3-pyri di ncarboxamid og det hele omrørtes og til bagesval edes 35 natten over. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og
DK 165365B
68 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav et udbytte på 1,6 dele (16,5%) N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidi-nyl]ethyl]-3-pyridincarboxamid, smeltepunkt 118,3°C (mellemprodukt 114).
5
Eksempel 52
En blanding af 7,5 dele l-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzen, 10,5 dele N,N-diethyl-2-[(4,4-dimethoxy-3-piperidinyl)oxy]ethanamin, 7 dele N,N-diethylethanamin, 1 del kaliumiodid og 90 dele N,N-di-10 methyl formamid omrørtes i 17 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sili kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter 15 volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Det hele inddampedes og remanensen optoges i acetonitril. Opløsningen inddampedes, hvilket gav et udbytte på 14 dele (75%) N,N-diethyl-2-[[1-20 -[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-4,4-dimethoxy-3-piperidinyl]oxy]ethan-amin som en remanens (mellemprodukt 115).
På lignende måde fremstilledes også: cis-1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-methoxy-N-(phenylmethyl)--4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 116), 25 ci s-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-N-(phenylmethyl)- 4-piperidinamin, dihydrochlorid (mellemprodukt 117), (+)-ci s-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-N-(1-phenyl -ethyl)-4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 118) og (-)-cis-l-[3-(4-fl uorphenoxy)propyl]-3-methoxy-N-(1-phenyl -30 ethyl)-4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 119),
Eksempel 53
En blanding af 14,07 dele N,N-diethyl-2-[[l-[3-(4-fluorphen-oxy)propyl]-4,4-di methoxy-3-pi peri di nyl]oxy]ethanami n, di hydro-35 chlorid, 7,36 dele af en 96% svovlsyreopløsning og 500 dele vand omrørtes og til bagesval edes i 17 timer. Reaktionsblandingen tillodes at afkøle og vaskedes med 2,2'-oxybispropan. Den vandige fase fraskiltes og gjordes alkalisk med natriumcarbonat. Produktet ekstrahe-
DK 165365B
69 redes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silika-gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De 5 rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 8,0 dele (75%) 3-[2-(diethylamino)ethoxy]-l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-4-piperidinon som en remanens (mellemprodukt 120).
Eksempel 54 10 En blanding af 5,1 dele trans-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3- methoxy-4-piperidinyl]benzamid og 84 dele af en koncentreret saltsyreopløsning omrørtes og til bagesval edes i 22 timer i et oliebad ved 140°C. Reaktionsblandingen afkøledes, filtreredes og filterkagen vaskedes med vand. Filtratet inddampedes. Remanensen optoges i 35 dele vand og det 15 hele behandledes med natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes tre gange med methyl benzen. De kombinerede ekstrakter vaskedes med en lille mængde vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 2,9 dele (79%) trans-l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 121).
20
Eksempel 55
En blanding af 18 dele cis-l-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-methoxy-N-(phenylmethyl)-4-piperidinamin og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele 25 10% pal1 adium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromtografi over si li kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (93:7 efter volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De 30 rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede langsomt og det faste produkt suspenderedes i 2,2'-oxy-bispropan. Produktet frafi 1 treredes og lufttørredes, hvilket gav et udbytte på 6 dele cis-l-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-methoxy-4-piperidinamin, dihydrat, smeltepunkt 92,0°C (mellemprodukt 122).
35 Ved at følge samme hydrogeneringsfremgangsmåde fremstilledes også: ci s-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3~methoxy-4-pi peridi nami n som en remanens (mellemprodukt 123), (+)-cis-l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinamin
DK 165365 B
70 som en remanens (mellemprodukt 124) og (-)-cis-l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 125).
5 Eksempel 56
En blanding af 8,0 dele 3-[2-(diethylamino)ethoxy]-l-[3-(4-, fluorphenoxy)propyl]-4-piperidinon, 2,5 dele benzenmethanamin, 1 del af en 4% opløsning af thiofen i ethanol og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10 10% pal1 adium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De rene frak-15 tioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 3,6 dele (45%) cis-3-[2-(diethylamino)ethoxy]-l-[3-(4-fluorphenoxy)pro-pyl]-4-piperidinamin som en remanens (mellem produkt 126).
B. Fremstilling af slutprodukter 20
Eksempel 57
En blanding af 4,7 dele l-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzen, 3,015 dele cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidi-ny1)benzamid, 0,1 dele kaliumiodid, 3 dele Ν,Ν-diethylamin og 45 25 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes i 18 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Det bundfældede produkt frafiltreredes og opløstes i trichlormethan. Opløsningen vaskedes med vand. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over 30 sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes.. Den olieagtige re- . manens krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 3,11 dele (42,8%) cis-4-amino-5-35 chlor-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, monohydrat, smeltepunkt 109,8°C (forbindelse 1).
Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilledes også:
DK 165365 B
71 m m o i" ø ø N o cn i
»··** t · · · I
σι oo ø o r*· in i U r tn o «» m ø r^vø m i
O r— x— r· i— r- r* r" I
i* i ω j " ....... .—...... i i 4J !
iH
(0
to S
v« u <u <u <u <u d) d) <ud) <u i
gj O O 0) IQ (Q 01 W 03 03 03 I
03 U-l <0 (0 (0 (0 (0 (0 (0 (0 2
(0 XX XX XX Λ. XX XX ΛΛ XX
XX J
——— ————-- i 03 j £j Η 03 η 2 ! }η{ |η| C mm ' •Ud) 03 03 03 03 03 (0 (0(0 03 j
^ £ Ή *H 'U Ή ·Η 5-1 5-1 5-1 I
03 0 0 Ο Ο O O +> -P4J O I
•W 03 O -I j --—-— 1 U m m in to m m m m m i < a a a a a ns as a i
10(0101010 (0 (0(0 0 I
OUUOU U U U U I
U ' f---- r- °=Y « “7 j «av2-ei as ‘‘V'^N °a o° a a a a a a a a i --— j I 1 j m m ro cn on l »- a a a a a i « o a a u o u us a i
-———————————- — I
CN CN I I <N 1 1 I
o — o 0 I
CN CN N N CN N N I
a a cs c ae c i nuud) d) Ud) d) i ^•-'-'Ληλμ·>'Ληλ--ι i CNIII>il>ill>il>«l — a. i
U H H »0 - -U H ~-U *· -U I
J 0)7- <D >1 (- <D <“ <D I
IlllSlfillSlSl 0 ro ro Ο·-! O <h ci Ο ή ο ή l
Ui I U >i U >* I u>iU>il ΙΗιΗΌΙΌΙΗΌΙΌΙ I ΊΌΟ>ιΝ>ιΝΟ>ιΜ>ι(ΝΙ ΒΌΤΟΛιΛΙΌΛΙΛΙΙ løs C-P C -H C C-H C ·Η Cl
υ·Η·ΗΌ·ι-ιΌ·Η·ΗΌ·,^Ό·,Ρ I
1 i il X -I XI I XI XI
mpuSISlm O cn OSIcn 0 m Ο 1 air-r- *·Η sT-lr- * ·Η » τΗ |
(J·^* —''-NflNfl’-'tNtltN'O I
- — - j B cn cn ^ m 0 r·* ®σι _ι Η --- " 111 72
DK 165365B
i 11 r - " _ r i i ^ en ^ · r*· , in i *« «·« ··«· 'n 5 μ β CO in <M cj Mi-ι oo Ό * S' r, ° o n co r- O σ'τ»· om -*
ΐ ω C> ^ N ^ ^ M M
i i * *» d * <tf fi 23 1 ® 5 ¢) ϋ 9 <D o <ϋ O ® _« ø 1 ^ S 3 ® e « ca co <s η®* n ® ! H *2 η Λ rt ni Λ ni ni ~ g n* <$ i«o Λ ,a ,fl J Λ J3 Λ U .0 £ Λ I flj i I _____ - - - - -......- - - 1 <a ti - rt u « « ! M 0) ti ti ' ** e m m o π o os co oses es os i « o 5 « u o u u u u υ α υ I O 2____ i 1 ” ““—“"“““““—————«— ; Krt ^ ar Brt > ^ af ff
' η n n ri K n U
; 9990^-899 1 ^ ^ μ <v!j ' ' μ . ^ J m in J! cj rS μ * d r- d d in . <m _t om »* om
u E E O S U E u S U £ U S E q S U K U X
. vOvOi Ό 1 Ό 1 vO 1 Ό 1 007 Ό 1 Ό 1 Ό
1 CJO^U^. UmCJmU'nUUinULnUin U
! Jt* η^ J<i Jo Jd
. 2 2 2 2 2 £ £ Z
I I 1 1 1 I III
I Tf« ___^^_Tf ^ ΤΓ* tt« - ___ I "" ~~
J 2C 2Π 2C S S S S SE S S
1 — - - -............ — t m on <ή
1 hM MM MM MM
1 HH l^M >— MM MM MM hM MM MM mU MM
^ I HM MM mU MM JM« MM Hf ^ MM fj i....... ....... 1 ............. 1 ' 111 1,1 I C4 1 S λ U· en -μ on en
I 1 * F4 £ Μ M
' At M . . 1 TS MM MM
1 nf4 3. jr -r μ- m : g o g sf1 g £ s j s· as jb . υ -¾. e s m
MgUuE ^ u υ 2
1 ' , Cl ^Ijr ^ U
1 ^ -λ HM !l ^ —i O * 1 1 J H M-f^ K »TM^mU Ji, 2 MhI HM n«
f J-4 Λ E MM mm vO!S Λ »-.MM Mt MM
o e Ό o , rt ^ vO«-· VØMM
I 'ϋ O r Λ r Λ O O Λ f 1 O Γ1 ^ • -,UU i i (i, U τ' U ej
1 ·« I · - m a 1 1 I
• r* U 2 a fa «vj fe r' q To9 1 1 *so · « s 1 ^ . X S· U ^ 3-U 3- 4 t I-------—--—— i L)
Zr"cs,rn ^ ιλ vo r~ 00 en o r-
t— t— T— <— !— i— CVJ (\J
1__
DK 165365B
73 i1 1 I "~ί co m r- cornr*^ ό h (> i? ^ | • ·«« · « · · * 00 * · * · * ft _ co r- ^hOOttcoio . n σ> m o j gO o .m O f'-o'p-^O^oor-cnvOt^] m 0 mm (Μ (Μ ηη ηηηΝ03ηΝΝ H(
I
o : »f o i Z (M af* * (tf g ft i (M » C y y y αΞ«««»80«·®Ι jr \ u cae« «0®®*®*®®;·?®' mm S «βηΐιβαί (βΧ(β(0(0β««®Ο5· η * ® ^ n ja ja jaOjaj3^«a — — W J _! o=u :
_ 1 <M I
g * 2-* s : Q. (β·Γ* oaeoa cacaeajtaeeea® ®t I *m 9 y y y ytJUOUUUUUCJOj W "31 :
I ϋ 03 I
J ~ _._! ΙΜ·,·ιιΜ·Μ·· ·ιιιι———^1®- j
* * 1 M MM MM MM MM mm Μ Μ Μ M- MM MM MM *r I
0(0 gj E E E JmKiJL,mGmmmmmmmMmm|MmmM| CO 1
tn ""’I
0 ' co (nfOMirOfOrOM·» ro ci w n f) cn em S mm E E E ΕΕΕΕΕΕΕΞΕΕΕ; ό g ουυ uuoouuuuuu uj Ά______:
I—1 ' I
Il ' N j w -5 r; >> ' fc * u - i
φ O Ml I -Μ I
s «»3 s & S ! S ° v ? I si* : (S 1 i ^ 2 ^ ^ 1 S -Γ1 Λ ^ s 3 wT* N · ; 1 ® η ' EΠ -3 ~ ! U U -tf* (VJCO U - “ί (Μ V 0 ""n ' 0) II. N 1 u U ^ 3 !) ^ ,1 S J υ 3¾ i VooM_Mcgu2X.g!
S I o ‘i..* ', ',υ~“·-ο r g VE 0~ V
» * i 1 a -mi s a o ? Hn= ~ S m : •H O0-5ynv0'o'T*'T'E,.'Oc<^£:‘ H ,MMM^'-3pic-)^nMM1,niLnc->5S«' ^E, C _ I i U E ϋ 1 -2 “r ’2 i S BUco>.Utah,5ulrifaJ1J5-i3; w Ό i . i i i i i i ιιΛ i mM| i i 1 w Vf mm TP N j - "' 11 i / » u <n n lo^o co σ* o r- <n <*n ^ i jg (N (N m cNCMCNCNcNmmnmnm
DK 165365B
74 i i
* . «* . <M
I . .
' . m o i .Tf un i o m ni i coc»invOvO®5Q i.m^ i ! gi rt O θ' β ό’ i' O' i£sU OcMmOO-o . oo m r- I CO 0 *“*«—*»—
I Γ*- ^ —I CM
! *. o : 1 °M em ; > i oogoSS^ooo-' a O · N N Λ N Λ Λ (Μ ™ Ν «Γ* y \ ti** ΕΕΛΕ.ο.α\ΕΕΕΕ i Λ !____ ' 1 m ! c (β
1 μ μ cQoaco(aQ9(acQcaa}CQCQ
I 4t ·*4 «*4 ·*4 «^* ·«* Ή ·*Η ·Η ‘Fi «rt ·*4 ι\Ζ oaaucjacjayocj ι a s 1 75 0 ι ϋ a
ι *fH
I_______———_
] CO
! μ s
; tf EEEEEEEEEEU
I . .— . . ._ ! *Λ , corn cococoT mcocoro
EE EEE mEEEE
; tf uuEoooouuou ι ^_cO <vj j ^ E ^ -Γ ι η ΰ ^ ! ^ n 0 E K =
EE -^Tn U U U U
! 5 o -s? ! 7 Λ «N «2 -N E n 0 n
! 0>g U * U
1 1 2 3 E H 0 y, E ii II c cnii 1 ^ U Ο ι Ό ι E >. E >
Ό NX I W· *^V I I I CO (j I
t U U -q· U i-T^rvj τρ τ J, ' -q*
. -4 , , χ E E o ^ E
I 00 Ό^-γτ^,ΌΌόΟ ό ! _r> ' u s. eu u .5 z o ! υ s, fe u . £ h fc El “ h
! njUTf^^vOTfTfOfaTP
- i q ^ 2 ι — 3 I · · ι M ['•CO J>OrN flqi/ΐΰ Γ"* 1¾ ncinqqqqqqq 'c' 4 )__
DK 165365 B
75 j ' -- F --:-1 ! ^ !
i I
I CN O Γ* G\ r- T- r- CTi I
I · r- *- I
I ro cn tn oo ro rr ro · ♦ I
i* ΤΓ O r- VO CN O * O OO r- I
I dl <Nr— r-CNt— COt— <TlC\ I
SU o I
I no T- i l·*! o o !
I ι-i <N CN
I nj B S 1
I tø E 0) (U CN CM I
l^xMtøtø O ·· · O O O O O I
I' CD 0 (0 <0 CN Η H CN CN CN CN CM I
i « m λ λ s u u s s a a a i
I (B XX CN I
I Λ CN CN j
j I
I tø i c I <0
I s_| $_| I
I 4-> <U tø tø tø tø n tø w tø tø W I
j 'v* P -Η -η ή ή ή -η ή -η ή Η I
ItøOUO ϋ 0 0 Ο 0 Ο Ο ϋ I
I Ή tø I Ο Ή ι--i
I I I I I I I ι ι ι I
I eoeο co ro η-co ro ro ro I
I a a a a a a x a . a ι , uuuuuyyyy l OOOOOO OOO I.
ι ι ι ι ι ι ι ι ι i * !
I cncncncncncncncncn I
ι-ί CN iH CN iH CN H CN rH CNH CN rH CN (H CN H CN I
ι u uauauauaoauauauaoa ι
I <C I VO ι VO I VO I VO I VO | VO I VO I VO I VO I
I inoinuvnuvncjvnuvriULnu^uvnU l
I I
ι CNCNCNCNCNCNCNCNCN 1 ι inxsaaaaaaa i ι azzzzzzzzz j
I VO I I I I I I I I 1 I
ι υ·0*Ν·Ν·'Ν,Ό,Ν''Ν·Ν,Ν· I
I CN CO _ _ ! iaaaaaaaaaaa
I f i _I
I r- rororococorororoco I
'ιβββββββββββ ι I uuuuouuuu I H ro { I —· >i ro I co C cm — ι a φ a cn i ι u ή ej a j ι cn — a — ο ι ι ι a a -u ι cn ι
I CN CN CJ U I ro O 1 Λ CO I
I 3 —. Λ Λ CN —· I O CN Λ I
I U CNHp-i'—CN^ia CN I
ι ii a >i >1 a a = ^ u a ι I ^•UCCUUvoS'-U ι ij . a ^ -H -H ι — rj vo ι — ι
I CNVOIOO "S' I U z I I
ι aua-w-Hao'1 !
Ο \ Z U U VO ο ο — ο I
I cn ι >1 >1 U CO co vn 7T
m ο ιηο,οιΐ asao ι I azai IfarjU CN CO ι I vo I VO CN CN I I ι u a ι
l Ο Ν' O -- —' Ν’ ΓΜ CN ·—' U
j t | M COC^ O t— CN CO Ν' vn VO Γ' ι Z N*'crinininininininin
DK 165365B
76 I "i ci n
( I I
I m
I cd I
I © t- VO «- O (N (N I
I , *1 * * 'S* · r- ♦ · I
! ru <J\ vo σι · cd · νο cn l I
g r} ^ * ° ° UD o CD CN CO I
] § O ^ «° *“ 00 r- T- I
i--+— i
I 4J I
I ιΗ I
1 rtJ I
I 0) 0) <D <D I
l S « O · O O O O O O oi cn i
l<DU<3CNCNCNCNCNCN CN ItJ <tj I
I W O Xi E E S E S E S Λ XI I
I <3 Ή I
I X5 I
I I
I I
I I
I 1
I 01 I
IC' Μ I
I Λ Ή C I
t M « oi tn οι οι οι οι οι οι οι i I 4J φ 1-1 i-l · -r) Ή Ή *H ·Η i-l -ri ι-l j
I \ g +> O O O Ό O O O ‘ O U I
1 01 O I
I Ή 01 I
i o i-ι i
I__ I
I I
I · cn cn cn m cn m n cn i
t SSSSSSSSI
I U-CJCJCJCJUCJCJI
I *00000000» I rvi I I I I I 1 I I t
I — CN CN CN CN CN CN CN CN I
I g 1 1 1 S 1 ***)
• O 2* *-» ν Ή CN <-» CN H NH CN r-i (Ml-) CN r-) CN I
• n Π «o E-UECJECJECJE O E CJ E CJ E I
i < i η i vø i « i vol voi voi vol voi voi 1 m,incjincjincjincjiøcjincjtncjin0l I ^ (η ^ ^ ^ ^ ** ·* *» j
I CN n CN CN CN CN CN CN CN CN I
I iflEnKEEEE EES I
t XXqZZXZX 333 i
I vo i , I i II I I i i I
I O'N’fvjN· Ν' 1? N· 1? ς’ IS' rr I
1 Oj ——————j
lE ESSE SEE EEE I
I_________________________________I
i cl π ' n cn cn cn cn cn cn cn i
I <- SEES EEE SEE I
lSCJCJCJCJCJCJCJ U CJ CJ 1
I I
1 M I
I N* CN’ CN I Γ | I
» S E ~ rp I J I
I vo CJ CN S I
I cn cn m vo CJ ·—· E vo T I
I — -— — ro — i i O O O I
I CN CN CN Λ CN rn o — I _L I
I EEE cn E E I I ' fe ch |
I UOUEOUE I co E I
I >— — ~ u I CO O O 13* —. VO I
1 II I *— I <Ϊ Λ N - «NU I
I O O O I O'— CN -1 CJ -1 S I I
1 II I 3 I — S n* I o* CJ cn I
I *» S' Vf I o* o* O E 2 S'-Ο 1
I EE E CN E E'—vo CN vo I 3 I
I J tf tf <ø —. vo tf I U CJ 3 I I
I CJCJCJ in CJ O 3 I mi-.eN i
I II I S I I — fe E fe — *· I
I fe fe fe vofe fe CN I vo lOfe I
I II I CJ'l i O O* O -3* i I
I ·Ν*Ν* O* -- NT O* 01 1- '-'•'-0'3* I
t · ..... . "" ' ~ "" ~ Π" " " ~ I
i μ co c\ o r- cvj n ^ in vø r*· .
’ *z in in vø vo vø vo vo vo vo vo 1-_----1 i 77
DK 165365B
σι • o σι ro o • pi · · t~
ft · CO 9 I
go CN ΤΓ CN Cl O) 0 σ» r1 r- · in σι * +) f-l ni 0) 0) O) 0) •v. g 03 O 03 03 <U i-i <0 cn nj «3 03 O 2 2 2 Λ <ΰ <w Λ
C
flj Ή ^ iq 4J QJ 03 03 03 0} \ g 1H Ή Ή Ή 03 O 0 0 0 0 •H 03 O Ή i i i i ro ro ro tn
S3 2 2 S
o o o u 0 o o o
1 I I I
CN CN CN CN
*h 1· 1
iH CN iH CN iH (NH <N
m 02020202 < i io i «3 i i io momomumo «1·1»2»
CN CN 03 CN
*Τ4 ΡΨ4 111 « h14 h1>4 2< Z Z 2 2
1 I I I
N· Ό1 Ό1 — ——
OS 2 2 2 S
ro ro ro ro r- 2 2 2 2 2__O O O O_ -in-. Ill , o cn i-ι ro 2 Ό O >1 03 a 2 2
ro -H O
2 Ό — O I fx —· m .—h 2 en ·. >i O T- c cn cn l co ro 2 2 — U —.
0 U o1 3 cn 1 — 2 »w 2 O I «3 0 0 2 IOUN — I I C !
2 en ft <U O
\o ~ 12 X
0 tn -9 o/x,
1 2 — 03j I
ft io i ·ηΙ J
i H Cl co σι o «- 2 M «3 «3 Γ" (" 2 _
DK 165365 B
78
Eksempel 58
En blanding af 4,1 dele l-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzen, 4,4 dele cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)-benzamid, 3,8 dele natrium-carbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon om-5 rørtes og til bagesvaledes i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav et udbytte på 4,2 dele (57%) cis-N-[l-[3-(4--f 1 uorphenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-pi peri di nyl]benzami d, smelte-10 punkt 130,5°C (forbindelse 72).
Ved at følge den samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilledes også:
DK 165365B
79 ---------——i " .......Ί en. in <\i ro *-» [ ' . O N. o fvj -o o O CO 'O ' π β' as η h m m c- <m o j
g y -- O' (M I-I *-» N ^ Μ I
03 O ·
_ - I
I
\ f. 4) 4) 4) 4) 43 43 43 43 « ! t) w C " ' o g g a a a a a ® Έ h 2 a a a a a a a a i a (4 o & 42 43 A 42 A A A A .
—a--- — -- “I
a ; 2 ' _ a a a a a a a a a ,
•^Sj U U a « υ·υ υ υ υ J
u-ll-:-:-:-:-------! (Μ rj OJ _Γ* J'* hrT4 1 E EX 3 3 E 1 ± S S Z Z Z ! ^ j* 4 af* « af* A aT + a* * a* : u in m in . - . ·* * ^ _ m3 n ο 0 ό i
<5 3 Z Z O rj° 0 „ Ο o ^ U U U J
m3 >0 νβ η V <n V V ^ i *r* i w ' ϋϋϋΚ-Β-Κ-ρίηηηήη
ouoououuuuuu * __J, ιΑ J, ΙΑ'.', ιΑ «Μ « «Μ * m «..J
£gj 3 S »m i-U >*< i*· ►** "* ** 1 v, <r> cococo <o c* co , <J _ ΕΕΖΖΖ3 3 3 , ajEUUUUUOUU j ο=υ ! 0 Εν. .Z—d ^ 1 \ X rj <vi <vi n ! a a a a ! υ o u u .
T T T T ; • 3* 3* z*
J >* >s > > I
ill 1 t f-d H >—· ^ * 111 1 <
i-4 ·"* I
ooo o ,
N M i) *4 I
a a a a i Ό Ό Ό ^ , S £ £ £ a ! n '»J n ‘3 u ; .
c a a c J* J* i υ υ υ υ 3 3 ι η u ι
-ι I I I 1 III
J a s a z ·οο · 7 «”7 7 >. *7 · o υ !
0--004= 0 ' ' I
* χ * e x a a i 0 a o o « 0 2Z 1 ι η ι i t 1 ι ι i
(VJ w (VI <V| _ (VI 1 I
1 ι I I >« ' (VJ I—I ι
0 Q 0 o C 0 t« 4« I
4,74.¾ a ·μ “ Ό Ό I
Ό-,Ό·α rL ό U ο U ' >> »T* >* >· i2 ^ ' I 1 · 3^55· s .-5 = ; v o v τ U ·? .¾ υ u ;
**1 En **1 ^ C ‘T, Ό o I
^ (vi Qj> u n rvi*_I
tj ro ιΛ 10 f- CO CTi O »“ J
g p, [m. r- cm._ r- r— r- oo co 1
DK 165365 B
80 r " i ~ ” i * . ·
*04 ^ ^ <M. . ^ t N
g u \A · . · · · · · ♦ 5 o S N . 2· ^ — CO rf J ^ #< ff' »H «Η (Vj #H ^ |_ _ ' S *» 2 « kn o 2 2 2 O 2w I Q ^ L <0 ” v 0) O) 09 W ®ϋί I ctf cti o ri .N >** <ff *(tl . «j- (ti 2 i ,£ <n «3 .3 ;> E Λ Λ . A E A &
1 T
I CO M
| ® ζ ~ ® ® maj® ® ® ®5 * ·** ® c *W **4 «#4 *1*4 «-^4 ·Η Ό i y i-ι o υ u a u u u y υ o
! ** M
* _**4
; <N CM Μ N N · CM CM (M
» >7* M-t H·* >** H* hf* >—I f\1
J H* >i< M μ< »J* »C S
i Ό >C Ό Ό sO Ό o vO mm * u o o u u OUU,J°
I I I III I i. I Y
1 m4 1«4 *"4 r-4 F*4 »-4 f»4 * * uuuuu ouur!
I I I ill I I I U
i in m m m m in m mi i ...... ...in 1 u CM CM CM CM CM CM CM CM - ! «ί S S SEE. S E'E™
! z z z z z z z z S
I I I III I i I 1 I Μ* M* Μ* Μ* M* M< M* ’’‘hj· ! O O O O O O O O o * co <n co ro co co <n cn >> ! EEEEE E E E = ; υουυο υ u u υ I I III I I l|
I (M CM CM CM CM <M CM (M CM
Γ· ·— ' --------- .. .,. .......... ,,, I .... .,
! CM
! Pi E E EEE E S Es I..... ........ --------- " " ' , co co co co co enen«, _ S S ►- 5* o* T4 >r· co ι—ι μΗ t*« >u u* ** U. Sh <aiu u υυυ. s o u u ! I? i i ! «, ' i ^ 1 *ri N 1-4 c- ^
1 *“ m c t T S S
, -η -hT1 3 υ, « · U
I 1 CM O CM Λ ~ , I H- CN
1 S S I . E n >J«| λ CM S .53 I S s *1 ,U g J i1 „9 = vu I ^ : C« 2 z i:«=" .o
i ^ 3 « u mo x ~ Eo j^JL
! J 2 ' o £ il s u ? ϋ υ E
; 1 Ί ei Λ X <> *rt ^ Λ o le . o-^u Ou 1 -3 N Γ I -η cM ^ —· « i CO ' I .
j I Λ Ό *< I— U CM ”3, «-< Ξ ι-Ε Γ* : η 1 s* - ^ e 'cm S £ ^ -u ^ u : n s = ^ u ^ ? °' I ·« Ό " · W vj I " . '—· I M1 I Μ I rt ·-- il „ m * CM c., ·.
I nCcn'SO'Oso ^Oh^tcM
I lA a rS j m cm' cm* *£ | i ϋ ^ I « j ^ cn] m m· m id pH co σ\ o J 3 eo__oo co co oo_co_cr> gi
DK 165365B
81
Eksempel 59
En blanding af 2,8 dele 3-(chlormethyl}pyridin, hydrochlorid, 4,7 dele cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamid, 5,3 dele natriumcarbonat og 68 dele Ν,Ν-dimethylformamid 5 omrørtes i 5 timer ved ca. 60°C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og filtreredes. Filtratet inddampedes. Den faste remanens rensedes ved søjlechromatografi over silikagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringmiddel. De rene fraktioner optoges og eluerings-10 midlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 3,84 dele (64,2%) cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-l-(3-pyri-dinylmethyl)-4-piperidinyl]benzamid, smeltepunkt 188,9°C (forbindelse 91).
15 Ved at følge den samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilledes også: v « ' · 82
DK 165365B
cj Ό rg Ό o oo f— in sø tM* sø··· ·· · · · · . 1 * .ooøs-< fsj sø -< co sø m m 1 ft t— a* co r~rr so ro r- O' O' m1 S O O' i-» —<1-4 4-1 <-l CSJ i—I O' ·—I 1-4 «—I*
03 O I
______ -------- "o'C®««;« o«· o <o o o o * β S u 2 ® ° ® o O o o o'-' o o1
d « Q ΐ O 4 m d O ni nlnl ni ni J
JS S <2 Λ Λ Λ A - ·& A A A S A A J
...... —·———». , ·?* ο ο o > o ” a c c 1 ® β ® o a a ο o a a onto a a1 ••4 a c ^ >4 m — —< — ·** —< h — -4 ·— · u t, r u -> *4 u u u ο υ *» ο ο oi 44 i; i o
·«* ^^MM»«·»^MMHMΜMMM
CM 5 CMCMCM Λ3 CM (Μ ίΜ * >T* ' pt* *r* »* ^ T« *r · HH N-4 Ma HH kk >*4 *k )J* * >0 \0 nO νφ sO sO nO ® u uu u u u u u !
I II I I I I I J
μ U U U U U U U U'! i i i i i i i i ! , inminintnininm! U=u N -CMcMcM CM CM CM CM·' 5¾ »Pvj Μ^ΝΓίΙηΝΝρ^Ηι^Η^Ι /“S N< >7 *J M<4 HH >Jh MH >*4 >»4 >k ’ I «
Uv =ν' ^ 2 2 2 2 2 2' X/V. i i i i i i i « ; Y Ί Jj Τ Ί< If 4Γ* sj< T Sf T [ LJ 6 6 6 6 6 6 ; A »iHi-iHHPO co ro ro co >£· co co ro , i søvøoo; XX Ξ · X Ό Ξ S r i j OOOq UU U U^U U u 1 I 11 1 1 I I I 1 __CM_CM <M_CM_<M__CM cm j (M i £ζ >k t-a HM hk hM hk mh h*i hk ι-k hk hk *
C
cn cn cn λ λ cn co cn cn co coi M »T* >T* »j· ** Η· M.
^ >*4 MH V*H >-* >i^ 1
OiUUSU uu u uuu u u| • ' ! .
s. S; . ! C |C r· ' 2 ^ si 1 ! i •»-s , 1 c i fl ro ΡΛ 5 ^ 40^ οΊ IS ! *N mN S > - U r« u J? ! ή 2 μ* μ ;2 1 , Ύ 1 >s <sj i UUUU >·. - τΓ* - 2 2! 11,1 >g u'u"1^ ^tal ϋ ,' 0 0 0 0 « -V 2 I T 2 a * T . ! , UUUU 2^_a T4 rj ? ς ^ o , 1 1 1 1 <-* —' _ *n 2 c λ _ i 1 7* tt ^ ^ S' Y° j- -g Ό X -Τ< V. . -V 1 s S* SS i U ^ S u -o S' =r > ^ s ; 1 I ' 1 ' 1 o. ' c 1 r> N ·" .£ « 1 1 f 4 41 f rMinM'5*i:cos^w«w>s4r ' . o r- cn ro (N ro ^ m 10 r- co (Ti o o o o<
J2 Οι 0Λ 0Λ Q\_(Ti Ol ON ___Cl r— f t— 4— I
DK 165365B
83 ----------------- ' '>
* , r> -rt tm KQ if* f*) I
i m ιλ co η Ό . . , | I · η * · * · Λ» in i I. o · 0s m m o !T „ £ i Qj ** \θ r— m4 m ® il L.
•go oH C* -Η -1 *1 -« ^ ^ ^ I
J CO 0 I
t I
I \ d) d) I
'®*»e®n®®®n O « ffl i l « ^ £ O ^ Μ «J O ^ CM Π3 Π3 i
I « d o rt »rT1 3 5 5 r4* a Λ Λ I
lae^SjaSaaa-E·^ i i ~ i ^ I « 4J *
i \ c c Μ 03 03 I
ι<η<ο5βηοβοβ *H -Η Ή I
• ·**·**·**··* ·*<·*« M n Π I
,ϋ**βυυυυυϋ w i . m< ^wmmmmmtmnaab i N N N Λ1 <M C4 04 rvj rvj l
Em >t* m r* M VN CN tN I
S »*« £ t·« h* jr; 22 S2 1
I NO Ό v0 ·Ό 'O -Ό y; vo I
• ououuu u o o i
I I I I I I I I I I
I øM »H H »T ^4 -li . _i --» i ; ϋϋϋουο o u-u
i i i i i i i ill I
[ ininininmin ^ ^ \ ! h CM CM (M <M 'CM CM Xl rM CM ! » jg jg 22 1 2 2Z222 S? S? 5 i
^ *£< A I
I I I I I I * I I I i
I ^ f· ^ T? ΤΓ <q« rs« I
! 0 O* O* O* O 0 o o O I
1 m co m m m m m ro ml I Μ >M Μ M »« M V—4 *—» »f* 1 , S ^ w i h « ri r: rr ;
• υυυυυο V V V
! rM CM CM CM (M CM N ™ ™ -» j---- 1 ! Ί* iCKEEKS a s as i
i I
i I
! m _ „ ! , m m m *2 m m -P „ SKE CM S agn
! ^ u u u u S o o u u J
! r<^ m j * m -O >i 1 Z* af 4. 1 . { ! η -ί° O Λ O O !
: j* 2 g V I
: ="20--° « sT =«, -I
1 O η "Γ ^ ^ 3 vomu i i Tf o-l ϊν i V-Ti i i j i ΐ s a i ; _r s' j.’1 a c 2 r —To ! . ^ m I O O m i mUrT.-2U m - CM I CM ^ i i U|U^v,i-^.--;o4vmacM| 1 fe ^^fej^Yacuazai i k7fna,a.iHH'oi oioi
' ' -r 1 ' 1 v O i-· <f U n « I
i M* —· M* cM (M —- ·—- i
T™r· OJ I
m· in vs ^ co σ\ o _ „ I i, OOOOOO T- ζΐ I -2_Lr - - - TT--=-=-
DK 165365B
I ' 84 1 oo I « I N3
I vd 03 Is t- Ul CO ID
i · cm · · · ro · · i-
I r < W O N · P> ΙΠ I
I* O CO 00 m r- IDlOrr ID
I ft U r“ CO r- CN r— ffi t* tS · i ϋ 0 co I CQ rp I__._
I 0)0)0) <D 0)<D<D
I 0) 4J H (0 O 111 H 0) WWW O
IWiHMidflrtJUnJ tørt}® CN
I d mo J) JQ j) S J2 Λ Si Λ X
L JLJR.Hi.-
! W U
iwqojojcnwww www w
1 Ti 0 § Ή -H 1-1 -Η -Η -H-H-H -H
ι°Η2ϋϋϋοο o o o o
I +1 W
I Ή I .......r”tN CN CN CN CN CN CN CN !
aM M N« M I
»S 3< m* »-*-» M* I—» I vo^^ovovo vovovo S1*
I CJUUUO ϋϋϋ S
i i i i i I III >< I r-IHHHrH Η <H i—| ^
I UUCJUU CJUU W
I I I I I I III i i h in id in m in m m in in j fS ». K ^ s * ** s *
I N N N N M CN CN CN CN
i s s s a s xxx x ^ I £ Z Z Z S 3 S S 3 “ta I I I I I 1 III I ri° I ^ ^ v o1 o1 n· n1 ^ I ***·»% h ^ W *" I ooooo ooo o I ro ro ro ro ro rororo ro i a a a a a a a a x i υουυυ ouu a
i i i i I I III I
1 (N η N Ο) N CM CN CN CN
i a a a a a a bsk 33 i__ I rorororoco rororo ro i r- a a a a a a a s 33 I 0SOUCJUO uuu u 1________
I ro I
i — o c
I CN X S
I 33 O S
ΙΟ -H « I — Ό co ~ i i 1 —. u 1 ο m co ro cn i 1 1 —. . - a 0 I «-* CN CN «- O CN ro
I CO 33 33 I
I 53 O U CN Η I O CN
I ID — . >1 -—.ro 33
I O I I ro N· Λ O S3 O
I J I Ο O — 33 4-1 roU cn—
I roil cn io ¢) -. U ~ λ I
I 33 N* O’ 33 U £ CNI— CN O
i u a a o i is a a 0*331 I I louj-fciHlCJUSU O' I M u u I I >1 'f CNVO'-'33
I -I 1 o o< I l—o ID
I H co cn i — o’ in i CJ
I U a O ml 1 ° 33 k 1
1 I U Z 33 CN C „ 'D I
I N* I I CD - (T3 — U o< I
I O’ Π r> in S F co σ\ o *-
I u r- r— r— r- T— r-r-CN CN
I Z t- t— t—· r— t— — r- r—
DK 165365B
85
Eksempel 60
En blanding af 7,6 dele N-(dihydro-3,3-diphenyl-2(3H)-fura-nyliden)-N-methylmethanaminiumbromid, 4,7 dele cis-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 3,8 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kalium-5 iodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes i 18 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og vaskedes med vand. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under an-10 vendel se af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxy-bispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 3,5 dele (35%) cis-4-(benzoylamino)-3-methoxy-N,N-dimethyl-ar,flr-15 diphenyl-1-piperidinbutanamid, smeltepunkt 146,6°C (forbindelse 122).
På lignende måde fremstilledes også: trans-4-(benzoylamino)-3-hydroxy-N,N-dimethyl-a^a-diphenyl-l--piperidinbutanamid, smeltepunkt 178,4°C (forbindelse 123), trans-4-(benzoyl amino)-3-methoxy-N,N-dimethyl-α,α-diphenyl-20 -l-piperidinbutanamid-(E)-2-butendioat (1:1), smeltepunkt 163,4°C (forbindelse 124), cis-4-(benzoylamino)-3-hydroxy-N,N-dimethyl-a,α-diphenyl-1-piperi-dinbutanamidethandioat (1:1), smeltepunkt 209,9°C (forbindelse 125), trans-4-(benzoylamino-3-methoxy-N,N,7-trimethyl-cr,a-diphenyl-25 1-piperidinbutanamid, smeltepunkt 196,1°C (forbindelse 126), trans-4-(benzoyl amino)-3-hydroxy-N,N,y-trimethyl -α,α-di phenyl -1-piperidinbutanamid, smeltepunkt 176,7°C (forbindelse 127, cis-4-(benzoyl amino) -3-hydroxy-N,N,TT-trimethyl -<*,or-diphenyl- l-piperidinbutanamid, smeltepunkt 198,5°C (forbindelse 128), 30 cis-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-hydroxy-N,N,7-trimethyl-ar,tt-diphenyl-l-piperidinbutanamid, smeltepunkt 223,4°C (forbindelse 129) og cis-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenyl-1-piperidinbutanamid, monohydrat, 35 smeltepunkt 128,8°C (forbindelse 130).
Eksempel 61
En blanding af 11 dele l-(4~fluorbenzoyl)aziridin, 6,28 dele
DK 165365B
86 cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 45 dele benzen og 20 dele methanol omrørtes og til bagesval edes i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen rensedes ved søjlechromatografi over si li kagel under anvendelse af en blan-5 ding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet inddam-, pedes. Remanensen krystalliseredes fra acetononitril, hvilket gav et udbytte på 5,09 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[2-[(4-fluorbenzoyl)-ami no]ethyl]-3-methoxy-4-pi peri di ny1]-2-methoxybenzami d, smelte-10 punkt 208,7°C (forbindelse 131).
Eksempel 62
En blanding af 2,73 dele a-(4-fluorphenyl)oxiranethanol, 3,3 dele cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamid og 80 dele ethanol om-15 rørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Den halvfaste remanens krystallisere-20 des fra acetonitril, hvilket gav et udbytte på 4,5 dele (74,5%) cis-N-[1-[4-(4-fluorphenyl)-2,4-di hydroxybutyl-3-hydroxy-4-piperidi-nyl]benzamid, smeltepunkt 172,1°C (forbindelse 132).
25
DK 165365B
87
Μ Γ" ι—' (Μ Γ~ 'VO
• > · · · · 00 · · ο, η τ μ 'ο ή £ <-· •vor' g η Γ- Ό Ό "5* Ο Ι-* —( —< Ο ζβ ^ μμ *"* Γ**· r* --- — "3 .
KM CN
►μ 22 S CT* 0 0 cN ο
S ffi oo — cN
o « « « 0 oUu ω = s 4-1 oootn Π *- *r< e en O <n S *3 s 2 s B Osu λ λ υ - ^»__:___«_ oa \ j-#£ οι aa co ea β
S tf «* ilJ oj tf O
w ** S m u« * u u ~i Ti Ti T
q +j +j φλ +* o uoy en _ "" 1 i l » Γ! <-· <-* ·*
U u U U
• 111 10 m un in ΚΜ «Μ ™ 3 3 [η m -2.-.2 2 2 m in m “* >τ< 2 ·— ζ s ζ: U S X 5 *~0 "ο * Μ'° ι I ' h Jj Ο Ά νΟ ,, Τ U *3· «Τ *Τ , . ^ Ο Ο Ο Ο - 0=0 -Γ -Τ’ -Τ’ ..· d 1 Μ κ Μ Μ Ν
* 0 Η Z-cS Ο V V V
I V>C _J_ Μ (Ν (Ν ΓΜ I ^ Τ* Μ *Γ* Τ' S 2 222 (Q S^My* * **** ΚΗ I—1 Μ ΜΜ ΜΜ ί·Μ iQ ' ........... ” η η _ci η J a a β s g s ” π 5 3 Λ
ti M B
i * = £
® T o J" 2 2 CN
• M ^ ? n .O MmUS
iLj f) Uh \J * m—«. t* mm r \
^ /-u , .« M MM MM <J
er o ,-t1 m ri u s i 3 0 = 0*§si£ = 1 a jm0> 3> 3 £ δ S 2
UB« **· m2 '-is a> N n ,p ,r B n s M U
Ό S X O O Λ U u = i
C O *n 1 ' U-, J^ i U M
Φ J X £ O O 2 mis
c £ 0 X X m U 2 — U
31 o o a a = V. S
Η XXOO^BoUU
I—I ►** ·—- — O I · N
*» ‘T’S’S’S'^n--2- Λ ^t· V ^ M ? rT1' ^ h|M M MM hfl F Λ )*M mm mm ^
M4 >4* MM >M MM yQ VDSm’^O
O vO O OC 'β ri U U U
O U O O Μ Ο V III
I I I I O I r fa m 5*
h h ti m fa "X fci ι I 2 I
ι i i ·—· i *—· i _ UO
I t t v O t U t_-^- f > *-* • m m· in uo oo Ξ}°ΙΓ M mnm η η η γον'τ S r- i- r- t— r- T- r- r- r-
DK 165365 B
88
Eksempel 63
En blanding af 3,8 dele 3-(2-chlorethyl)-2(lH), 4(3H)-quinazo-lindion, 4,7 dele cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-pi-peridinyl)benzamid, 1,7 dele natriumhydrogencarbonat, 0,1 dele ka-5 liumiodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvale-des i 24 timer. Vand sattes til reaktionsblandingen. Det bundfældede produkt frafiltreredes og krystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid og en lille mængde vand, hvilket gav et udbytte på 3,3 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[2-(l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazoli-10 nyl)ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 270,8°C (forbindelse 142).
På lignende måde fremstilledes også: ci s-4-amino-5-chlor-N-[1-[4-(4-f1uor-2-hydroxyphenyl)-4-oxo-butyl]-3-methoxy-4-pi peri di nyl]-2-methoxybenzami d, monohydrat, 15 smeltepunkt 165,7°C (forbindelse 143).
Eksempel 64 4,7 dele cis-4-amino-5-ch1or-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperi-dinyl)benzamid opløstes i 160 dele 2-propanon. Dernæst tilsattes 20 successivt 3,2 dele [(2-pyrazinyl)methyl]methansulfonat (ester) og 1,7 dele natriumhydrogencarbonat. Det hele omrørtes og tilbagesva-ledes i 18 timer under tilførsel af nitrogengas. Det bundfældede produkt frafiltreredes og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over si li kagel under anvendelse af en 25 blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som , elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet af-dampedes. Remanensen krystalliseredes to gange fra acetonitril, hvilket gav et udbytte på 1,16 dele cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-(2-pyrazi nylmethyl)-4-pi peri di nyl]-benzami d, smel-30 tepunkt 203,5°C (forbindelse 144).
Eksempel 65
Til en omrørt opløsning af 40 dele cis-N-[3-(phenylmethoxy)-4-piperidinyl]benzamid i 153 dele tetrahydrofuran sattes 323 dele af 35 en IN natriumhydroxidopløsning. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 15,4 dele ethylcarbonchloridat i 58 dele tetrahydrofuran ved en temperatur under 5°C. Efter komplettering fortsattes omrøring i 3 timer under afkøling i et isbad (temperatur under 5°C).
DK 165365 B
89
Dich!ormethan tilsattes og lagene fraskiltes. Den vandige fase eks-traheredes med dichlormethan. De kombinerede organiske faser vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen suspenderedes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafi 1treredes og 5 krystalliseredes fra acetonitril. En første fraktion frafiltreredes, hvilket gav et udbytte på 30,2 dele cis-ethyl-4-(benzoyl amino)-3-(phenylmethoxy)-l-piperidincarboxylat, smeltepunkt 139,2°C.
Modervæsken koncentreredes. Det bundfældede produkt frafil treredes, hvilket gav en anden fraktion på 5 dele cis-ethyl-4-(benzoyl-10 ami no)-3-(phenylmethoxy)-1-pi peridi ncarboxylat.
Totalt udbytte: 35,2 dele cis-ethyl-4-(benzoyl amino)-3-(phenyl -methoxy)-l-piperidincarboxylat (70,8%) (forbindelse 145).
Eksempel 46 15 Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiofen i 40 dele ethanol sattes 12 dele af en 10% acetaldehydopløsning i tetrahydrofuran, 6,3 dele cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benz-amid og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5% platin-på-trækul katalysa-20 tor. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, fra- filtreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen suspenderedes i en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumsether.
Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav en første fraktion på 2 25 dele cis-4-amino-5-chlor-N-(l-ethyl-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-meth-oxybenzamid, monohydrat, smeltepunkt 130,2°C.
Modervæsken koncentreredes. En anden fraktion frafiltreredes, hvilket gav et udbytte på 2,89 dele cis-4-amino-5-chlor-N-(l-ethyl- 3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, monohydrat, smelte-30 punkt 150,5°C (forbindelse 146).
På lignende måde fremstilledes også: ci s-4-ami no-N-[1-[4,4-bi s(4-f1uorphenyl)-1-methyl butyl]-3-meth-oxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, monohydrat, smeltepunkt 121,1°C (forbindelse 147), 35 cis-4-amino-5-chlor-N-[l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-3-meth- oxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 237,7°C (forbindelse 148), ci s-4-amino-5-chl or-N- [1 - [2- (cycl ohexyl oxy)ethyl ] -3-methoxy-4-
DK 165365B
90 piperidinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 118,5°C (forbindelse 149), og ci s-4-amino-5-chlor-N-[1-(2-furanylmethyl)-3-methoxy-4-pi peri -dinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 192,6-195,4°C (forbindelse 5 150).
Eksempel 67
Til en omrørt opløsning af 4,3 dele trans-l-[4,4-bis(4-fluor-phenyl)butyl]-3-methoxy-4«piperidinamin og 1,27 dele N,N-diethyl-10 ethanamin i 60 dele trichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 2,88 dele 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid i 45 dele trichlormethan og ved en temperatur under 5°C. Reaktionsblandingen tillodes langsomt at nå stuetemperatur og omrøring fortsattes i 18 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes ved 15 søjlechromatografi over sili kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som eluerings-middel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes.
Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanon og 2--propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte 20 på 5,27 dele (76,5%) trans-N-[l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3--methoxy-4-piperidinyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid, monohydrochlo-ridmonohydrat, smeltepunkt 135,1°C (forbindelse 151).
Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilledes også: 25
DK 165365B
91 CO CM M* M* Ό Λ .CO <0 CM M* «— au n co »· t« « · 2? *"* Ϊ! ‘ ® ί ?! ® d λ C'tnin^coLn.-iOOr^c-in—'COim—* *H V·' _ ^ , , Λ\ j CO Ψ* ·"* (•i r*i - S o rt „ J* ® £ — m «2 ®®oa,a®®?52222u2u (ti ejduledfllrtSSSSnoo— o — « m mm to a CD a cu 5t! c sc a c g c c 2 S « g « « g ® a g 2222®"*" ^ g oiu*J«uy*'***j-u*jUuyo m o T5 * U ·— M _jm ^rq ^ “o "“o
U U O
I > I
(Ο "Ί CO
M h ^ O rp C C
<! <j B ^ — ‘ <* vO \C tm tm -%, o=o s u o o o o 05 1 CM sO i ’— i **' 0 S Z-“ PS o cm ^ cm ^ m \ V inininuiininrn, ^ O _JΛ .0 . -1° « f 1 >-* O* O* i-* Wi N ηη Γ-, m Z ^ - ’Ί1 2« ·? *% *5* νΟΌ^Ό'-ΟνΟΟι^ι'^.ι.'^·.
II OOUOOOOM'OTOco'croOcn 2^ _____
I
2
CO CO
Λ, 2 X
ci 222222200-.----^-
CM CM
*r* [j CO O CO o „co . J° 2° -Γ _ 2 >n 2 m 2 — — _
Pi 22020350222220002 nO M3 — .1— - 1...0 111 Π "~ L") ^r\ ^¢0 ^1 ^0
(M CM (M CM CM CM CM CM CM
Ni NMé N·* >* ** ^ oooo-ooooo —I *-· w V-^ s»/ Nm·«' '*««»' 'N^i» M M )*-4 »“· *·* *"* *** NN H* M-l Η»I M W )-· N< ooooooooo
(MCMlMcMcMCMCMcM __-M
Λ1 tr m* -er m· m* -o* τ m* m*
Oqo - - - -222222222
O O O Μ Μ Μ M V0 M3 M3OM3M3M3OO
J OOO^^S’S’OOOOOOOOO
ΐΠίΟίΠίΠιΠίΠ^ r r‘ r ' r , r
Μ* )>Μ H* >*4 *4 »H )—4 . . . , , , J j I
j-yd-Vir^- 1¾¾¾¾¾¾¾ * M cl tf lf) CO Γ*· CO σι O r- CM ro Tp tf-) 10 P*
Vi m m m m in m in in -\ø vø vø iø <ø vø iø io S r-r-—· — — t— «“ t— t— t— t— r— <— r* r- r~
DK 165365B
92
Eksempel 68
Til en omrørt opløsning af 22,5 dele 4-amino-5-chlor-2-meth-oxybenzoesyre i 405 dele trichlormethan sattes dråbevis successivt 11,8 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 13 dele ethylcarbonchloridat ved 5 en temperatur under 10°C. Omrøring fortsattes i 45 minutter ved en temperatur under 10°C. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 19,15 dele ci$-ethyl-4-amino-3-methoxy-l-piperidincarboxylat i 360 dele trichlormethan ved samme temperatur. Efter komplettering fortsattes omrøring i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 10 vaskedes successivt tre gange med vand, én gang med 5% natriumhydroxid opløsning og igen to gange med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søj-1echromatografi over si li kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmid-15 del. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav et udbytte på 29,3 dele (80%) cis-ethyl-4-(amino-5--chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-l-piperidincarboxylat som en remanens (forbindelse 168).
Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende ækvivalente 20 mængder af egnede udgangsmaterialer fremstilledes også:
DK 165365B
93 - -
........... ....... I
t . ^ 0s N H OD CO CM Tf i * ...ΙΛ·· · · · « * * ft ϋ βο f (. rt o · Ό - U* m Μ £ Λ 1 gcO O-StMtnr-'ifO'O o οΌιη <m i
U1 *n -· *·* ^ ” J
......... "'' 0 <M 1 e ! £ <m o cj ; <0 E sT* S °N \ Γ 8 [- s s o s « : s * °N s 2 : 5 n^iinjn^y^ s -Ci. ^ ¾ 5 1
Δ wSj.Jw^lSCj A >> E -Q Δ I
i .* a co ta n « ® ' m u c ses c s \ϊ«β«(β««(Λ«ι« ® o « « g ! ««i d C O·«^ G <J +*** *·* U O O O ·<-* *** I * O k O i - « , OH ......... ..... .1
Em n ^ ; η Evo O O άΟ O ; , ,, I I n G 1 11 on _L O on m ifi V I Ό 'β 1 2 Z i E Λ - - J, _< *· θ'0,"" ,"ΰ « S’ C" Γ" i T^J° -Nn0^1? S- ϋ Μ Μϋ ^ - EUjcU^m^ jjj a = S S m S ^ U z N 2 N = z ϋ 2 N 2 m z 2 2 = 2 t § *1 Z * ’ - * u* * n° *1 T. t O t u: <3 °„i CT °„°„0 0 O O 0 0 i >j :.·!,· -"i s s" af gf’sf’sf *" ! 1 ^ ^ u ^ ^ u u o o o ϋ ; <1 0=0 NNNN^NN^ ^ (\J (Μ (M M ! i-H 1 CM - ----------- - .------ * 0 S 2—ff! ...........—— * M(2j eeeeeeee-s e e e e ; on on on on on tn on on [ j —i 2 E E E E η·« E i-* , « OEOOOEEO E O OS O \ --Ϊ-1 on on v i - - ·. on on on on r i M M /-*. .*-«. C i
2 E N N N N r* I
nn E E E E m > ! γ-γϋΟΟ,Ο, S in ; •η jr i i i 1 ^ ' i η η (Μ Ξ E E E * o ' • i E O O O O . Eg ! J O _M __M ό .ϋ , s* t ' *s* *? ti* *5* (vj (\i ^ "o na m ! w τ* T ·η r—1 T* m I-, I ~ fn HN 1 vOvOm vO'O’OO., r-> O Sti G i OO^OOOOS5 S* V : 1 i V i i · " in in mi i i W I I i I Eo vO 1 ^ O vO 1 SS43w-XXo o M -Γ o o ! -r-—---- " Γ
OlOr-CNon^iniO r~ οοσιο r~ i • ΙΟΓ^Γ'Γ^Γ'Γ'Γ'Γ' Γ" Γ'Γ'ΟΟ 00 1 t— r— r-r-T—r-r-i— t— t— r— r- r— \ is ____________i
DK 165365B
94 J to i m in m* ro <Μ· β t· ^ « § ro hh h« <m
I· r-4 T)< (H hH CO ^ hh trt rtj m CO O O
i a U hh ao r-* r> ui i> m r- n n g co -- o co I g 0 .-<*-4 <\J ^ H H "" Λ M N S) H M H rt
I co M
! ’ o
I N
- iJ S
' rt £ O ^ 1 tn £ cm μ
JV. o S rJ
I J ^ _ · 4) 4)4)4)4543(1)1¾¾¾¾¾¾¾¾ I ® U Γί a 00)())(00)00¾¾¾¾¾¾11) i S o) u d (tf«t((iiei(jtgu55$5S3!S3 !π_Ζ_η·η—π S S η Δ Δ η Λ Δ Δ <Z^ Si Λ Si Λ Λ Δ
1 T
I (0 7, o 0) o 1 \ C S C c c 1 a in C O n) o ¢0¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ i y H g cj .2 o ooc;uoo-uc;^oc;c;oc;
I *** (Μ N (Μ (M CM aT1 «Ί i') <M
i EK S SE-, «0 « ΕΕΕΕΕΞ I sC \0 O vO nO n* q 35 nO vO Ό vO o o ; o u o u u ~o o o u o u o
Il i I 1 M π O I I I I 1 I
hH hH HH hH H* U U , —I <-« HH HH HH —I
uo U U U ' , 2 - UUUUUU
! II I II _M 1 U I I I I I I
Irtirt Irt irtirtO Irt 1 nin ifl ΙΛ Dl ifl «1 . - « »CO .irt^......
|k rtJrtJ (V) (Μ Μ Μ N - ^ rtJ (Μ <M OJ N N
:<EE E SES E ΗΗ^'ϋ°E ESSES
; Z Z Z Z Z Z ^ Z^SZZZZZZ
I II I III ^ ·ή< I Z r\ 1 i -m T? rf ·<}*4TιtnEE¾*lX¾'¾,¾,¾,¾,,!I, i . * · • ·«**···* ! CO Μ Λ <-> «"Ί U n J0 * U 0 0 O O 0 0 ES E SEEi|E f*1 co co co <n ro ro ro
! UU U UUU2 jh ^KEESEESE
' 00 o ooouffl^yuuuuuuu i II i i i 1 i i O O I I 1 1 1 '
1 (Μ (Μ (M r4 cM <M O« hh I I fO IM N (Μ N N N
1_________^__2J---CO-
JNC5 es e EEEEEEEEESEEEO
I ________ - ....-________-_- I ^ 1 J* hT « τΓ S ^
I *·< »U hL, WM CM HH
I s; us U UUEEEEUEESEUUU
I 1 " 1 '™ — 11 11 ’" " 1 ' 1 """— ' ' 1
! CO
•
I CM
1 E
! s* cj, /\ : j <? i 0 i „* o
I HH (M 'rt) 'Τ' TT
I Ό-1, -V, n O o
I 7 ΗH HH N* NNMMNiMNNO ^OU
. θ'0 EUEEESEEEEo^OO
; u u u^uuuuuuuu'u« >r 1 1 A OU (rtirtirtirtirtinirtirtirtirtinirt 1 [?_, Γ-. / \ Γ» Μ t-N H* >"* 1-»4 J-* W4 1^* >-» *· NN >“* ^ /\^:>«μμΜμΜ>-<ι^μμ-> >—( ^ w n w i 1 /_\Jt sOvOOvOnCnOnO>^{V3nO iVj Λ4 J 3 iiuuuuuuuuuuuu i ! ' -- I Li CN ro HT IrttOr^OOClO τ“ N (4 · Hf Ifl Ifl [“> oo <5 coco co ocococofflcioi oioiaioiciffl c\ i ^* t—· t— r— r*"r— r— t— T-*r— t-“ r- r“^r*r" r“ r"“
DK 165365B
95 > m c\ I * σ\ Γ' j r·* m I · r> r- τ- m CN Ό O CN lO «“ jP^QJ ·· I ' i g o r- «— tn co m cn m co co τ c'' ICQ m CN OOCNCNCNr-OCN · · I T— CN r-CNr-τ— r- Cl r“ CN *“ ®
i Γ'· CN
I »—_r—_
j O
(N
I X
! <U 4J H «1 0 <D<D0) H 0) ®.
I (OH ^ O 10 o M O w Μ M O U « W
1(0(00 CN (0 CN (0 CN (0 ίβ (0 N S 5 5 I A 0)*M S J3 Α Λ 1---- I + T Μ
I ·Η '«* G
i η ^ η οι wmcncncn.caioco m w
I o C (D Η Η ηηηηηη^η iH
1 Ή (0 £ O O OOOOOO-UO ϋ ϋ
I O M O I 4J CO
I mH _
J I
I CN CN (N CN CN CN CN CN O
I XX X S CN s S X = w lO ID ΙΟ ΙΟ X ΙΟ VO C1 Ό w n
I u U UUmUUXUU X
1 II i i U i i vo i i U
I ZrH ^ZlrHrHOrHH 1 .
I U U CQ U H U U I U U 1Λ ~ I II I I U I I O 1 I *· 2
i mm m m i m m u m m O O
i «. ·. *«ιη*·*Γ'***> U u
I CN CN CN CN - (N CNB CN CN CO CN CO
I XX X X X X x m X X X X X JN
I u Z Z XZOZZOZZ Vr^V^to IC II I I I I I I I I 1 o i Y3
i rj< Tf ΤΤΝ'^Ν'^ΓΐηΝ'Τ N* N*U
! oo 66660066 6 o w i mm mmmmmmmm m m cn
I tr* E2 S S
1 * i - u,j Um M hM N*N
i uu uuuuuuuu u yu
1 11 1 1 i i i i i i i II
I CN CN CNCNCNCNCNCNCNCN CN cn m I--—-“--- “““ !%? xx xxxxxxxx x a
I--—- — j CN
i mm mmmmmmmz—» cn
1 Γ- XX XXXXXXXCNCNX X
I« uu uuuuuuu-xu u
I m U
X
I ™ ___— u__ IX]
I T-' CN
I I X
I o u I >-4 **— _ i m Ό h m m m m m m m
i CN £ f1 CN CN CN CN CN CN CN
I X (0 CN X XXXXXX
i uuiu o u o o u α i 1001 i i i i i i i O-unO OOOOOO _ _
I 11(01 I I I 1 I I o O
I n< r~- Ό Ν'ίΝ'ίΝ'Ν'Ν'Ί'Τ U U
IJ X»-H XXXXXXXX i I
I loioE'OUm'^'-OOioio o O
I U v^iuiUUUUUU I I
i 1 in n i in i i i i i i in in I li« «£EiiSbblt(fa!iib —« — I 1 *r o 1 10 I I I I I I cn «Ν
I «yw^^tQ^trjtxa'ni'ta'N'UU
I__________ i* σιο r-cNmN’inioc^x σι o 1 M σι o 00000000 o r~ Z t— CN cncncncncncncncn cn cn
DK 165365B
96
Eksempel 69
En blanding af 16,6 dele cis-ethyl-4-(4-amino-5-chlor-2-meth-oxybenzoylamino)-3-methoxy-l-piperidincarboxylat, 26,36 dele kaliumhydroxid og 160 dele 2-propanol omrørtes og tilbagesval edes i 3 5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum i et kogende vandbad. Vand sattes til remanensen og det hele inddampedes på ny. Remanensen kogtes i vand i et varmt vandbad. Det bundfældede produkt frafiltreredes og optoges i trichlormethan. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Re-10 manensen optoges i methyl benzen. Den faste remanens frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 6,7 dele (46%) cis-4--amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamid, smeltepunkt 184,3°C (forbindelse 211).
På lignende måde fremstilledes også: 15 cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamid, smeltepunkt 169,7°C (forbindelse 212), cis-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamidethandioat (1:1), smeltepunkt 219°C (forbindelse 213), ci s-4-ami no-5-chlor-N-(3-hydroxy-4-pi peri di nyl)-2-methoxybenz-20 amid, smeltepunkt 197,4°C (forbindelse 214), cis-4-amino-5-chlor-N-(3-ethoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenz-amid, monohydrat, smeltepunkt 114,5°C (forbindelse 215), cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-N--methylbenzamid, smeltepunkt 167,4°C (forbindelse 216, og 25 ci s-4-ami no-2-methoxy-5-(methyl sulfinyl)-N-(3-methoxy-4-pi pe- , ridinyl)benzamid som en remanens (forbindelse 217).
Eksempel 70
En opløsning af 22,9 dele trans-N-[3-(phenylmethoxy)-l-(phe-30 nylmethyl)-4-piperidinylJbenzamid i 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele 10% palladi um-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen suspenderedes i 2,2,-oxybispropan. Produktet fra-35 filtreredes og suspenderedes i trichlormethan. Det hele rystedes med fortyndet ammoniumhydroxidopløsning og lagene fraskiltes. Den vandige fase inddampedes og den faste remanens suspenderedes i 5 dele vand. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et ud-
DK 165365 B
97 bytte på 6 dele trans-N-(3-hydroxy-4-piperidiny1)benzanrid, smeltepunkt Z10°C (forbindelse 218).
På lignende måde fremstilledes også: trans-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid (forbindelse 219), og 5 cis-4-amino-6-methoxy-N*-(3-methoxy-4-piperidinyl)-l,3-ben- zendicarboxamid, hemihydrat, smeltepunkt 194,5°C (forbindelse 220).
Eksempel 71
En blanding af 150 dele cis-N-[3-(phenylmethoxy)-l-(phenyl-10 methyl)-4-piperidinyl]benzamid og 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 9 dele 10% pal ladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes.
Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes 15 og tørredes, hvilket gav en første fraktion på 42 dele cis-N-[3--(phenylmethoxy)-4-piperidinyl]benzamid. Modervæsken inddampedes, hvilket gav et udbytte på 70 dele cis-N-[3-(phenylmethoxy)-4--piperidinyl]benzamid som en olieagtig remanens (forbindelse 221).
20 Eksempel 72
En blanding af 4,14 dele trans-N-[l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]-4-nitrobenzamid og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede 25 mængde hydrogen var optaget, frafi 1treredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og methylbenzen. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og en lille mængde Ν,Ν-dimethylformamid, hvilket gav et udbytte på 2,59 dele (57,8%) trans-4-amino-N-30 -[l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]benzamid, dihydrochlorid, smeltepunkt 240,4°C (forbindelse 222).
På lignende måde fremstilledes også: cis-4-amino-N-[l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3-methoxy-4--piperidinyl]benzamid, smeltepunkt Γ14,3°C (forbindelse 223), 35 trans-4-ami no-N- [1 - [4,4-bi s (4-f 1 uorphenyl) butyl ] -3-hydroxy-4- piperidinyl]-2-chlorbenzamid, smeltepunkt 72,4°C (forbindelse 224), cis-4-aminoN-[l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3-methoxy-4-pi-peridinyl]-2-chlorbenzamidethandioat (1:2), monohydrat, smelte-
DK 165365B
98 punkt 100,9°C (forbindelse 225), ci s-4-amino-5-chlor-N-[1-[3-(2-ami no-4-f1uorphenoxy)propyl]- 3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 183,5°C (forbindelse 226), 5 cis-4-amino-N-[l-[3-(4-aminophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidi- nyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 170,7°C (forbindelse 227), og cis-4-amino-N-[l-[4-(2-amino-4-fluorphenoxy)cyclohexyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 10 229,7°C (forbindelse 228).
Eksempel 73
Til en omrørt og afkølet (isbad) opløsning af 6,64 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[3-hydroxy-l-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-15 3-methoxybenzamid i 68 dele tetrahydrofuran sattes 1,95 dele N,N-diethylethanamin. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 1,41 dele acetylchlorid i 27 dele tetrahydrofuran ved ca. 0°C. Efter komplettering tillodes blandingen langsomt at opnå stuetemperatur og omrøring fortsattes i 18 timer ved denne temperatur. Natrium-20 carbonat tilsattes og det hele inddampedes. Remanensen optoges i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over si li kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter vo-25 lumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved HPLC under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. Den første fraktion optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen suspenderedes i petrole-30 umsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,03 dele cis-4-[[4-(acetylamino)-5-chlor-2-methoxybenzo-yl3amino]-l-(2-pyridinylmethyl)-3-piperidinolacetat (ester), smeltepunkt 179,4°C (forbindelse 229).
Den anden fraktion optoges og elueringsmidlet afdampedes.
35 Remanensen suspenderedes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,44 dele cis-4-[(4--amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-l-(2-pyridinylmethyl)-3-pi-peridinolacetat (ester), smeltepunkt 181,7°C (forbindelse 230).
DK 165365B
99
Eksempel 74
Til en omrørt opløsning af 7,5 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenz-amid i 68 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis 1,94 dele N,N-di-5 ethylethanamin. Efter afkøling til 0°C tilsattes dråbevis 1,4 dele acetyl chl orid opløst i 9 dele tetrahydrofuran ved en temperatur under 0°C. Efter komplettering fortsattes omrøring et stykke tid i et isbad. Blandingen tillodes langsomt at nå stuetemperatur og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet ind-10 dampedes og remanensen optoges i en mættet natriumcarbonatopløs-ning. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes to gange ved søjlechromatografi over si li kagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 15 efter volumen) og dernæst en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (48:48:4 efter volumen) som elueringsmiddel. Den første fraktion optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen suspenderedes i petroleumsether. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 0,59 dele cis-4-[[4-(acetylamino)-5-chlor-20 -2-methoxybenzoyl]amino]-1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-piperi-dinolacetat (ester), smeltepunkt 172,2°C (forbindelse 231).
Eksempel 75
Til en omrørt opløsning af 7,5 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-25 [3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]-2-methoxy-benzamid i 68 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis 2,02 dele N,N-diethylethanamin. Efter afkøling til 0°C tilsattes dråbevis en opløsning af 1,4 dele acetylchlorid i 9 dele tetrahydrofuran ved en temperatur under 0°C. Efter komplettering fortsattes omrøring et styk-30 ke tid under afkøling i et isbad. Reaktionsblandingen tillodes langsomt at nå stuetemperatur og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen Inddampedes og remanensen optoges i en natriumcarbonatopløsning i vand. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørre-35 des, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over si li kagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen
DK 165365B
100 fraskiltes yderligere ved HPLC ved anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (48:48:4 efter volumen) som eluerings-middel. Den anden fraktion (B-isomer) optoges og elueringsmidlet afdam-pedes. Remanensen suspenderedes i petroleums ether. Produktet frafiltre-5 redes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 1,7 dele cis-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoy1)amino]-l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-pipe-ridinolacetat (ester), smeltepunkt 58,8°C (forbindelse 232).
Eksempel 76 10 10 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3- methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid opløstes i 225 dele varm trichlormethan. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 3,6 dele Ν,Ν-diethylethanamin. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 1,7 dele acetylchlorid i 30 dele trichlormethan: exotermisk reaktion.
15 Det hele omrørtes og til bagesval edes i 22 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 0,6 dele acetylchlorid og omrøring fortsattes natten over ved tilbagesvaling. Yderligere 0,6 dele acetylchlorid tilsattes og omrøring fortsattes natten over ved tilbagesvaling. Efter afkøling på ny til stuetemperatur tilsattes successivt 0,6 dele ace-20 tylchlorid og en lille mængde N,N-dimethyl-4-pyridinamin. Omrøring fortsattes i 22 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes to gange fra acetonitril, hvilket gav et udbytte på 2,78 dele (25,5%) 25 cis-4-(acetyl amino)-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 175,6°C (forbindelse 233).
Eksempel 77
Til 65 dele af en 96% svovlsyreopløsning sattes portionsvis 30 (langsomt) 3,6 dele cis-4-amino-5-cyano-N-[l-[(4-fluorphenyl)me-thyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid under afkøling i et isbad. Reaktionsblandingen ti11odes at nå stuetemperatur og omrøring fortsattes i 7 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på knust is og det hele gjordes alkalisk med ammonium-35 hydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen)
DK 165365B
101 som elueringsmiddel. De mest rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved HPLC under anvendelse af en blanding af methyl benzen og ethanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes.
5 Remanensen kogtes i acetonitril. Produktet frafiltereredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,67 dele cis-4-amino-N1-[l-[{4-fluorphenyl)-methyl ]-3-methoxy-4-pi peri di nyl]-6-methoxy-1,3-benzendi carboxami d, smeltepunkt 243,7°C (forbindelse 234).
10 Eksempel 78
En blanding af 5 dele cis-2-[3-hydroxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidi-nylaminocarbonyl]phenol acetat (ester) og 30 dele IN natriumhydroxidopløsning omrørtes og opvarmedes i fire timer ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og gjordes neutral med en IN saltsyre-15 opløsning. Produktet ekstraheredes med l,l'-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechroma-tografi over si 1 i kagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (85:15 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved tri-20 turering i 2,2,-oxybispropan. Produktet frafiltereredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 1,21 dele (27%) cis-2-hydroxy-N-[3-hydroxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamid, smeltepunkt 127,1°C (forbindelse 235).
25 Eksempel 79 285 dele svovlsyre afkøledes i et isbad og 15,5 dele cis-4--amino-5-cyano-2-methoxy-N-[3-methoxy-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzamid tilsattes portionsvis under afkøling. Efter komplettering fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 30 hældtes i isvand og det hele gjordes alkalisk med ammoniumhydroxid.
Produktet frafiltreredes og omrørtes i en blanding af tri-chlormethan og vand. Produktet frafiltreredes på ny og tørredes, hvilket gav et udbytte på 15,0 dele cis-4-amino-6-methoxy-N*-[3-metboxy-l-(phenylmethyl)-4-pi-peridinyl]-l,3-benzendicarboxamid (forbindelse 236).
35
Eksempel 80
En blanding af 3,12 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[4-(4-fluor-phenyl)-3-butenyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid og 120
DK 165365B
102 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5% platin-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omrørtes i Ι,Γ-oxybisethan. Produktet frafil treredes 5 og tørredes, hvilket gav et udbytte på 2,54 dele (81%) cis-4-amino-5-chlor-N-[1-[4-(4-fluorphenyl)butyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxy-benzamid, monohydrat, smeltepunkt 132,7°C (forbindelse 237).
Eksempel 81 10 En blanding af 2,88 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[4-(4-fluorphe-nyl)-3-hydroxy-4,4-dimethoxybutyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxy-benzamid, 30 dele koncentreret saltsyre og 25 dele vand omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur. 100 dele vand tilsattes og det hele gjordes alkalisk med ammoniak. Det bundfældede produkt frafiltreredes og optoges 15 i trichlormethan. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i kagel ved anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De rene fraktioner optoges og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i benzen.
20 Efter tilsætning af petroleumsether bundfældedes produktet. Det frafil-treredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 0,47 dele (16%) cis-4-ami no-5-chlor-N-[1-[4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4-oxobutyl]-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 146,4°C (forbindelse 238).
25 Eksempel 82 40 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, monohydrat kogtes i 160 dele methanol. Produktet frafiltreredes varmt og krystalliseredes to gange fra en blanding af 600 dele tetrachlormethan og 400 dele trichlormethan.
30 Produktet frafiltreredes, tørredes og omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes (vandseparator), hvilket gav et udbytte på 18,5 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[2-chlor-4-[[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]aminocarbonyl]-5-methoxy-phenyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 181,5°C (forbindelse 239).
35
Eksempel 83
Til en omrørt opløsning af 4 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl ]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid i 64
DK 165365B
103 dele ethanol sattes en opløsning af 1 del (Z)-2-butendisyre i 16 dele ethanol og produktet ti 11 odes at krystallisere. Det frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 4,8 dele (92%) cis-4-amino-5-chlor-N- C1 - [3-'(4-f1 uorphenoxy) propyl ] -3-methoxy-4-pi peridi nyl ]-2-methoxybenz-5 amid-(Z)-2-butendioat (1:1), smeltepunkt 200,3°C (forbindelse 240).
Ved at følge den samme fremgangsmåde fremstilledes også: ci s-(+)-4-ami no-5-chlor-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy- 4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid[R-(R ,R )]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), smeltepunkt 197,1°C, [e] = +6,7327° (c - 1% methanol) 10 (forbindelse 241), cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy--4-piperidinyl]-2-methoxybenzamidsulfat (1:1), smeltepunkt 238,6°C (forbindelse 242), cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fl uorphenoxy)propyl]-3-methoxy-15 -4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxyl at (1:1), smeltepunkt 168,1°C (forbindelse 243), og cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy--4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, monohydrochlorid, smeltepunkt 249,7°C (forbindelse 244).
20
Eksempel 84 30 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3--methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, monohydrat opløstes i 280 dele methylbenzen ved tilbagesvalingstemperatur og opløsningen 25 omrørtes og til bagesval edes i 2 timer ved anvendelse af en vand*· separator. 180 dele methylbenzen fradesti lieredes. Remanensen tillodes at afkøle natten over under omrøring. Det faste produkt fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 23,1 dele cis-4--amino-5-chlor-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-pi peri-30 dinyl]-2-methoxybenzamid, smeltepunkt 131,7-133°C (forbindelse 245).
Eksempel 85
En blanding af 11,6 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluor-phenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, 3,4 dele 30% 35 hydrogenperoxid, 270 dele benzen og 160 dele methanol omrørtes i 5 timer ved 60°C. Yderligere 3,4 dele 30% hydrogenperoxid tilsattes og det hele omrørtes natten over ved 60°C. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed. Vand sattes til remanensen og det hele omrørtes. Det bundfældede
DK 165365B
104 produkt frafiltreredes og krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 5,6 dele cis-4-ami no-5-chl or-N- [1- [3- (4-f 1 uorphenoxy) propyl ] -3-methoxy-4-pi peri di nyl ] - 2-methoxybenzamid, N-oxid, smeltepunkt 129,7°C (forbindelse 246).
5
Eksempel 86 3,8 dele cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid optoges i 60 dele acetonitril.
Det hele inddampedes og remanensen optoges i methyl benzen. Sidstnævnte 10 afdampedes på ny. Remanensen opløstes i 60 dele acetonitril og 1,16 dele iodmethan tilsattes. Omrøring fortsattes i 5 timer ved stuetemperatur (CaClg-rør). Det bundfældede produkt frafiltreredes og kogtes i acetonitril. Produktet frafiltreredes mens det var varmt, tørredes og krystalliseredes fra methanol. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes 15 fra vand, hvilket gav et udbytte på 0,84 dele cis-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)ami no]-1-[3-(4-f1uorphenoxy)propyl ]-3-methoxy-1-methylpi -peridiniodid, hemihydrat, smeltepunkt 221,5°C (forbindelse 247).
.r

Claims (4)

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamid-derivater med den almene formel 5 y°Rl r3 <» - R2 R5 10 de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, de stereokemisk isomere former og de farmaceutisk acceptable kvaternære ammoniumsalte deraf, hvori: R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere alkyl, (Ar*)lavere al kyl, lavere al kyl carbonyl, aminolavere al kyl og mono- 15 og di(lavere al kyl)aminolavere al kyl; 5 R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere al kyl; 3 4 5 R , R og R , som kan vare ens eller forskellige, er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, 20 halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono- og di(lavere al kyl)-amino, aminocarbonyl, (Ar1)carbonyl amino, lavere al kylcarbonyl-amino, lavere al kyl carbonyl, lavere al kylcarbonyloxy, aminosulfo-nyl, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylthio og mercapto; og 25. er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl- oxycarbonyl, difAr1)^ g-cycloalkyl, (Ar10)C3_g-cycloalkyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, en gruppe med formlen -CrH2r-R (a) 30 hvori r er et helt tal fra 1 til 6 inklusive og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, C3g-cycloalkyl og Ar2; og en gruppe med formlen I 35 ^-X-y^-Y-q <»> hvori n er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, X er udvalgt fra gruppen bestående af en direkte binding, -CH(OH)- og -NH-, m er 0 DK 165365B 106 eller et helt tal fra 1 til 4 inklusive, Y er udvalgt fra gruppen bestående af en direkte binding, -0-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, -•CONH-, -CH=CH-, -C(0R6)(R7)-, -CRS(Q>- og -NR9-, hvori R6 betegner hydrogen eller lavere al kyl, R7 betegner hydrogen, C, c-cycloalkyl, o -3-° 1 5 lavere alkyloxy eller lavere al kyl, R betegner hydrogen, Ar , lavere alkyloxycarbonyl, cyano, aminocarbonyl eller mono- eller g di(lavere al kyl)aminocarbonyl, R betegner hydrogen, lavere al kyl, Ar*, (Ar*)lavere al kyl, (Ar*)carbonyl eller (Ar*)sulfonyl og Q betegner hydrogen, lavere al kyl, C, ^-cycloalkyl, Ar*, (Ar*)lavere 10 al kyl, di(Ar Jmethyl eller tri(Ar )methyl; hvori Ar* er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter, hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkyloxy, aminosulfonyl, lavere al kylcarbonyl, nitro, trifluormethyl, amino, 15 aminocarbonyl og phenyl carbonyl, hvilken phenylgruppe eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, og thienyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller lavere al kyl; og Ar er udvalgt fra gruppen bestående af naphthalenyl, thienyl, pyri-dinyl, pyrazinyl, lH-indolyl, lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-20 benzimidazolyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl, benzodioxolyl, 2,3-dihy-dro-l,4-benzodioxinyl, imidazolyl, som eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe, imidazo[l,2-a]-pyridinyl, som eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe, l,4-dihydro-2,4-dioxo-quinazoly1, isoxa-25 zolyl, som eventuelt er substitueret med en arylgruppe, (lH-imidazo-lyl)phenyl, furanyl, som eventuelt er substitueret med en lavere alkyloxycarbonyl gruppe, 2,2-di(Ar*)-l,3-dioxolanyl og l-(Ar*)-l,3-dihydro-l-isobenzofuranyl, kendetegnet ved, at man a) omsætter en piperidin med formlen 30 .OR1 . r\ 2 L-N V-NH-R^ (II) med en carboxylsyre med formlen 35 R3 HOOC^-; (III) , DK 165365 B 107 1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R , R og L har de foran angivne betydninger, eller et passende funktionelt derivat deraf i et passende medium, eller b) omsætter en 7-oxa-3-azabicyclo[4,l,0]heptan med formlen 5 L-{^y av) 10 med et benzamid med formlen R3 2. ii // 4 (V) 15 2 3 4 5 hvori R , R , R , R og L har de foran anførte betydninger, i et passende medium, eller c) omsætter en piperidinon med formlen 20 Λ"/* L-N \=0 (VII) 25 med et benzamid med formlen 2 R -NH-C^/ A-R4 (V)
30 R hvori R, R , R , R4, R3 og L har de foran anførte betydninger i et passende reduktivt medium, og om ønsket, når L betegner en lavere al kyloxycarbonylgruppe, omdanner forbindelsen med formlen 35 1 ! GR1 3 j lavere alkyl -o-c-iT^-H-å-^^R4 (I-h) R2 R5 j . ! DK 165365 B 108 til en forbindelse med formlen i OR1 3 5 <!-=> ved hydrolyse af (I-h) med en passende base i et passende medium, eller, når L betegner en Arg-CHg-gruppe, omdanner forbindelsen med 10 formlen o r3 Ar2-CH2-N^ y——R4 (I-i) R2 R5 15 til en forbindelse med formel (I-c) ved hydrogenolyse af (I-i) i et passende reduktivt medium, og/eller omdanner en forbindelse med formel (I-c) til en forbindelse med formlen 20 ! OR R 25 hvori Lj har samme betydning som L med undtagelse af hydrogen, ved at man omsætter (I-c) med et reagens med formlen Lj-W (VIII) i et passende medium, idet W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, eller 30 omdanner en forbindelse med formel (I-c) til en forbindelse med formi en °S1 r3 35 <!-*> «Her R2 R5 109 DK 165365B OR1 3 OH _/ O —^R Q-i-CmHaa-iH-CHj-V_/ | ' W*" ^ R2 R= 5 ved omsætning af (I-c) med et reagens med formlen (x) 10 respektive formlen Q-Y-CmH2m^ <«» 15 i et passende medium, og/eller når R* betegner hydrogen, omdanner en forbindelse med formlen OH 3
20 L-l/ ^-Ν-ϋ-^^R4 (I-a-1) r2 R5 til en forbindelse med formlen 25 - a _/R o 3 L-t/ (I-a-2) i2 V 30 ved omsætning af (I-a-1) med et passende alkyleringsmiddel med l-a 1-a formlen R -W (VI) i et passende medium, hvor R har samme betydning som R1 med undtagelse af hydrogen, og om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt non-toxisk ( syreadditionssalt deraf ved behandling med en passende syre eller ; 35 omvendt omdanner syreadditionssaltet til den frie baseform med base, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf, og/eller terapeutisk aktive non-toxiske kvaternære ammoniumsalte deraf. f DK 165365B 110 3
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R , 4 5 R og R , som kan være ens eller forskellige, er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, amino, mono- og di(lavere alkyl)amino og lavere alkyloxy. 3
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R 4 5 betegner methoxy, R betegner amino eller methyl amino og R betegner 3 4 5 chlor, hvilke grupper R , R og R er bundet til phenylringen i henholdsvis 2-, 4- og 5-stillingerne.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4-10 fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, stereokemisk isomere former og terapeutisk aktive non-toxiske kvaternære ammoniumsalte deraf, ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter l-(3-chlorpropoxy)- 4-fluorbenzen med 4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-15 benzamid i et passende medium og, om ønsket, omdanner det således opnåede 4-amino-5-chlor-N-[l-[3-(4fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidi-nyl]-2--methoxybenzamid til en terapeutisk aktiv non-toxisk syreadditionssalt form ved behandling med en passende syre, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf, og/eller fremstiller et terapeutisk 20 aktivt non-toxisk kvaternært ammoniumsalt deraf. 25
DK435182A 1981-10-01 1982-09-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivater DK165365C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US30740981 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30
US40360382 1982-07-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK435182A DK435182A (da) 1983-04-02
DK165365B true DK165365B (da) 1992-11-16
DK165365C DK165365C (da) 1993-04-05

Family

ID=26975731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK435182A DK165365C (da) 1981-10-01 1982-09-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivater

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (da)
JP (1) JPS5890552A (da)
AT (1) ATE16928T1 (da)
AU (1) AU553845B2 (da)
BG (1) BG41820A3 (da)
CA (1) CA1183847A (da)
CY (1) CY1445A (da)
CZ (1) CZ280009B6 (da)
DD (1) DD203048A5 (da)
DE (1) DE3267923D1 (da)
DK (1) DK165365C (da)
ES (1) ES8400405A1 (da)
FI (1) FI78073C (da)
GR (1) GR76911B (da)
HK (1) HK81188A (da)
HU (1) HU189629B (da)
IE (1) IE54024B1 (da)
IL (1) IL66916A (da)
KE (1) KE3828A (da)
LU (1) LU88217I2 (da)
MY (1) MY8700238A (da)
NL (1) NL930016I2 (da)
NO (2) NO159378C (da)
NZ (1) NZ201856A (da)
PH (1) PH25704A (da)
PL (2) PL138053B1 (da)
PT (1) PT75634B (da)
RO (1) RO84704B (da)
SK (1) SK278380B6 (da)
YU (1) YU43275B (da)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
FI870445A0 (fi) * 1985-06-14 1987-02-02 Pfizer Mellanprodukt vid framstaellning av asymmetrisk hydantoin.
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
WO1987002666A2 (en) * 1985-10-31 1987-05-07 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
AU4081393A (en) * 1992-05-23 1993-12-30 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
WO1994000113A2 (en) * 1992-06-27 1994-01-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
WO1994001111A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Sepracor Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP1145715A3 (en) * 1992-07-07 2004-05-19 Sepracor Inc. Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
ATE184001T1 (de) * 1992-07-17 1999-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2- methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (da) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
DE69403795T2 (de) * 1993-06-14 1997-09-18 Pfizer Imidazole als lipoxygenase inhibitoren
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
CA2232489A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ES2180032T3 (es) * 1996-10-15 2003-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para preparar un compuesto intermedio util en la sintesis de cisaprida.
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
CA2275604A1 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Kenneth Iain Cumming Sustained release cisapride mini-tablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
KR100358374B1 (ko) * 1997-07-11 2002-10-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드
TR200103054T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne,bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı
EP1087765B1 (en) 1998-06-15 2005-03-30 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of irritable bowel syndrome
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
ATE308537T1 (de) * 2001-05-10 2005-11-15 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
US7446109B2 (en) * 2002-03-13 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
US7592450B2 (en) 2002-03-13 2009-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
JP4970048B2 (ja) 2003-12-22 2012-07-04 カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2005068461A1 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DE602005013580D1 (de) 2004-12-21 2009-05-07 Leuven K U Res & Dev Imidazoä4,5-cüpyridinverbindung und verfahren zur antiviralen behandlung
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101370789B (zh) 2006-01-19 2012-05-30 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
US7834025B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
TWI360549B (en) 2006-07-07 2012-03-21 Gilead Sciences Inc Novel pyridazine compound and use thereof
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
WO2010013595A1 (ja) * 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
SG188233A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5-ht2b receptor antagonists
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
SMT201900213T1 (it) 2015-06-08 2019-05-10 Suven Life Sciences Ltd Modulatori allosterici positivi del recettore muscarinico m1

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL66916A0 (en) 1982-12-31
PL238469A1 (en) 1984-07-16
GR76911B (da) 1984-09-04
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
PL245223A1 (en) 1984-07-30
AU8892582A (en) 1983-04-14
ES516131A0 (es) 1983-11-01
DD203048A5 (de) 1983-10-12
BG41820A3 (en) 1987-08-14
DK165365C (da) 1993-04-05
CA1183847A (en) 1985-03-12
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
NZ201856A (en) 1985-01-31
RO84704B (ro) 1984-09-30
PH25704A (en) 1991-09-18
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
CY1445A (en) 1989-03-10
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
SK682182A3 (en) 1997-02-05
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
YU219082A (en) 1985-06-30
YU43275B (en) 1989-06-30
RO84704A (ro) 1984-07-17
PT75634B (en) 1985-07-26
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
PT75634A (en) 1982-10-01
NO823297L (no) 1983-04-05
IE54024B1 (en) 1989-05-24
PL138053B1 (en) 1986-08-30
DK435182A (da) 1983-04-02
IL66916A (en) 1985-09-29
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
PL138475B1 (en) 1986-09-30
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
KE3828A (en) 1988-12-02
SK278380B6 (en) 1997-02-05
FI78073C (fi) 1989-06-12
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
FI823348L (fi) 1983-04-02
FI78073B (fi) 1989-02-28
NO159378B (no) 1988-09-12
AU553845B2 (en) 1986-07-31
MY8700238A (en) 1987-12-31
IE822378L (en) 1983-04-01
LU88217I2 (da) 1994-02-03
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
HU189629B (en) 1986-07-28
NO159378C (no) 1988-12-21
HK81188A (en) 1988-10-14
FI823348A0 (fi) 1982-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165365B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivater
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
EP1221443B1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
ES2377556T3 (es) Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden
US6514996B2 (en) Derivatives of benzofuran or benzodioxole
AU650182B2 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
JPS61137884A (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
DE69513846T2 (de) N-substituierte piperidinyl bicyclische benzoatderivate
JP3980056B2 (ja) プロキネティック オキサジアゾール
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
JP2007514718A (ja) 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
JP2007524641A (ja) 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
CA2713412A1 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
RU2593369C2 (ru) Азаиндолы в качестве активаторов глюкокиназы
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
EP2464646B1 (en) Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
US6096761A (en) Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NO309506B1 (no) Anxiolytisk middel, bisyklolaktamforbindelse og anvendelse av nye og kjente bisyklolaktamforbindelser
AU718695B2 (en) Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
JP5070207B2 (ja) ２−置換ベンズイミダゾール
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
WO2012081665A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00014, 930414

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00014, 930414

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00014, 930414

PUP Patent expired