CZ20013047A3 - 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů - Google Patents

3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20013047A3
CZ20013047A3 CZ20013047A CZ20013047A CZ20013047A3 CZ 20013047 A3 CZ20013047 A3 CZ 20013047A3 CZ 20013047 A CZ20013047 A CZ 20013047A CZ 20013047 A CZ20013047 A CZ 20013047A CZ 20013047 A3 CZ20013047 A3 CZ 20013047A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
hydrogen
bistrifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
CZ20013047A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Boes
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013047A3 publication Critical patent/CZ20013047A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Description

3-Fenylpyridinové deriváty a jejich použití jako antagonisty receptoru NK-1
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
R
kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen nebo trif luormethyl;
R1 je vodík nebo halogen; nebo
R a R1 mohou spolu tvořit -CH=CH-CH=CH-;
* R2 je vodík, halogen, trifluormethyl, nižší alkoxy nebo kyano;
R3 je vodík, nižší alkyl nebo tvoří cykloalkylovou skupinu;
R4 je vodík, -N(R5)2, -N (R5) S (0) 2-nižší alkyl, -N(R5)C(O)R5 nebo cyklická terciární aminová skupina • · · ·
R5 je navzájem nezávisle vodík, C3_6-cykloalkyl, benzyl nebo nižší alkyl;
R6 je vodík, hydroxy, nižší alkyl, -N (R5)CO-nižší alkyl, hydroxy nižší alkyl, kyano, -CHO nebo 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina, případně vázaná přes alkylenovou skupinu,
X je -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2) raN (R5) -, -N(R5)C(O)- nebo -N(R5) (CH2)m-;
n je 0 až 4; a m je 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi. S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou cenné antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P). Substance P je ~v přírodě se vyskytující undekapeptid patřící do tachykininové rodiny peptidů, které se tak nazývají vzhledem k jejich okamžitému kontraktilnímu působení na extravaskulární tkáně hladkých svalů. Receptor pro substanci P je členem superrodiny G protein-kopulovaných receptorů.
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK-1) je široce distribuován po celém nervovém systému savce (zejména mozku a spinálních nervových uzlinách), cirkulačním systému a periferních tkáních (zejména duodenumu a jejunumu) a jsou zahrnuty v regulaci řady rozmanitých biologických postupů. Centrální a periferní působení savčí tachykininové substance P je spojováno z řadou zánětlivých stavů, zahrnujících migrénu, revmatickou artritidu, astma a zánětlivou nemoc tlustého • · střeva a rovněž při vyvoláni emetického reflexu a modulaci chorob centrálního nervového systému (CNS) jako je Parkinsonova choroba (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), úzkost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Přehled o užitečnosti antagonistů tachykininového recepto.ru při bolesti, bolesti hlavy, zejména migrény, Alzheimrovy choroby, násobné skleróze, zmírnění v důsledku vynechání morfinu, kardiovaskulárních změnách, edemu, jako je edem způsobený tepelným poraněním, chronických zánětlivých nemocech,Yjako je revmatická artritida, astmatická nebo bronchiální hyperaktivita a ostatních respiračních nemocech, zahrnujících alergickou rinitidu, zánětlivé nemoci střeva, zahrnující ulcerativní kolitidu a Crohnovu nemoc, poranění oka a oční záněty je uveden v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol. 13, 23-93, 1993.
Dále, antagonisty receptoru neurokininu 1 jsou vyvíjeny pro léčbu řady fyziologických chorob spojených s přebytkem nebo nerovnováhou tachykininu, zejména substance P. Příklady stavů, kde je substance P implikována zahrnují choroby centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychóza (WO 95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisty receptoru neurokininu-1 jsou dále užitečné pro léčbu kinetózy a pro léčbu vyvolanou zvracením.
Dále, v The New England Journal of Medicine, díl 340, č. 3 190-195, 1999 je popsána redukce zvracení způsobená cisplatinou, selektivním antagonistem receptoru neurokininu-1.
Dále US patent 5 972 938 popisuje způsob léčby psychoimunologické nebo psychosomatické choroby podáním tachykininového receptoru, jako j.e antagosnist receptoru NK-1.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava shora uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich příprava a rovněž použití shora uvedených sloučenin při regulaci nebo prevenci chorob, zejména chorob uváděných shora nebo pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace v souladu s předkládaným vynálezem jsou ty indikace, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob nebo zvracení, kdy se podají antagonisty receptoru NK-1. Hlavní depresivní epizoda je definována jako perioda alespoň dvou týdnů, během které trvá většinu dne nebo téměř celý den depresivní nálada nebo ztráta jakéhokoliv zájmu nebo téměř všech aktivit.
Pro obecné termíny použité v předkládaném popisu platí následující definice, bez ohledu zda se výrazy používají samotné nebo v kombinaci.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, terč, butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „cykloalkyl označuje nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Výraz „cyklický terciární amin označuje například pyrrol-1-yl, imidazol-l-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, l-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo 1,l-dioxothiomorfolin-4-yl.
Výraz „5 nebo 6 členná heterocyklická skupina označuje například pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, piperazinyl nebo piperidyl.
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adični soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenči, kyselina fumařová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X je -C(O)N(R5)-, kde R5 je methyl, například následující sloučeniny:
N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolyl-izonikotinamid,
N- (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-3-(2-chlorfenyl)-N-methylizonikotinamid,
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izoňikotinamid,
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid,
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl) -5-fenylizonikotinamid a ··· - ···· ·
..··:· : : : : . ............* ···
N-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, ve kterých X je -N(R5)C(O)-, kde R5 je methyl. Příklady takových sloučenin jsou:
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-o-tolylpyridin-4-yl)izobutyramid,
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-chlorfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid,
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-fluorfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid,
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[3-(2-trifluormethylfenyl)pyridin-4-yl]izobutyramid,
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(4-fluor-2-methylfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid,
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-naftalen-l-yl-pyridin-4-yl)izobutyramid a
2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[3- (2-methoxyfenyl) pyridin-4-yl]-N-methyl izobutyramid.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnují
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
II ··
se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce kde R, R1-R5 a n mají
význam uvedený shora
b) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
za získání sloučeniny obecného vzorce
V
kde R, R1-R5 a n mají význam uvedený shora, nebo
c) redukci sloučeniny obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
d) reakci sloučeniny obecného vzorce
R
O ··
se sloučeninou obecného vzorce
VII na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
e) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
Vil na sloučeninu obecného vzorce
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
kde definice substituentů jsou uvedeny shora, nebo
g) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R5 nebo R v rámci definic uvedených shora, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu varinty a) se sloučenina obecného vzorce II, například methyl(o-tolylpyridin-4-yl)amin deprotonuje s KHMDS při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a přidá se sloučenina obecného vzorce III, například 2- (3,5-bistrifluormethylfenyl) -2-methylpropionylchlorid a směs se míchá při teplotě místnosti. Obvyklé rozpouštědlo je N,N-dimethylformamid. Žádaná sloučenina obecného vzorce 1-1 se získá po čištění v dobrých výsledcích.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Reakce se provede konvenčním způsobem, například v rozpouštědle, jako je směs toluenu a triethylaminu. Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu.
Podle postupu varianty c) se sloučenina obecného vzorce I2 redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-4. Tato reakce se provede s redukčním činidlem, jako je LiAlH4 nebo BH3.THF, konvenčním způsobem.
Postup varianty d) popisuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce 1-2. Tato reakce se provede deprotonací sloučeniny obecného vzorce VI s KHMDS (hexamethyldisilazid draselný) a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Vhodné rozpouštědlo je tetrahydrofuran. Reakce se provede při teplotě místnosti.
Podle postupu varianty e) se připraví sloučenina 1-5. Tato reakce se provede deprotonací sloučeniny obecného vzorce VIII s NaH a následným přidáním sloučeniny obecného vzorce VII. Tato reakce se provede konvenčním způsobem.
94·· * 9 9♦
9 9· « 9 9999
9»
99··
Další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I je popsán v postupové variantě f). Sloučenina obecného vzorce 1-1 se redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1-3 konvenčním způsobem, například s LiAlH4 nebo BH3.THF.
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti podle způsobů, které jsou odborníkům známé. Přicházejí v úvahu nejen anorganické kyseliny, ale i organické kyseliny. Hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod. jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1 až 4 popisují postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozí materiály vzorce VI, IX, XI, XIII, XII, XVI a XVII jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit metodami známými ve stavu techniky.
Ve schématech se použijí následující zkratky:
THF tetrahydrofuran
TMEDA Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylendiamin
KHMDS hexamethyldisilazid draselný
DIBALH diisobutylaluminiumhydrid
• ·
Schéma 1
LiAIH. or BH, * 3
----,—>13
Substituenty mají
[i
II X
R^ I I R\ R3
íí Vv
bk I Ί XX
R4 1-31
význam uvedený shora.
Definice substituentů je uvedena shora.
• · ··· • · ·· • · ·♦ • · · · · • ·· ···· • · ·· • ·· • · · · • ·· • · · · ·
Pd[P(Phy4
1-42 • ·
Definice substituentů je uvedena shora
Schéma 4
Definice substituentů je uvedena shora.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK-1, substance P).
Sloučeniny byly zkoumány podle postupů uvedených dále.
Afinita testovaných sloučenin k receptoru NK1 se hodnotila pro lidské receptory NK1 v CHO buňkách infikovaných lidským receptorem NK1 (za použití Semliki-ho virového expresního systému) a radioznačeným s [3H]substancí P (finální koncentrace 0,6 nM). Vazebná zkouška se prováděla v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahující BSA (0,04 %) , leupeptin (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidon (2 μΜ). Vazebné zkoušky se skládaly z 250 μΐ membránové suspenze (l,25xl05 buněk/zkumavku), 0,125 μΐ pufrového vytěsňovacího činidla a 125 μΐ [3H]substance P. Křivky byly určeny alespoň sedmi koncentracemi pro každou sloučeninu. Zkumavky se inkubovaly 60 minut při teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes GF/C filtry předem namočené po dobu 60 minut v PEI (0,3 %) s 2x2 ml promytim pufrem HEPES (50 mM, pH 7,4).
Radioaktivita, která zůstala na filtru se měřila scintilačním čítačem. Všechny zkoušky se prováděly triplicitně v alespoň 2 oddělených pokusech.
Afinita k receptoru NK-1 udávaná jako pKi je u vhodných sloučenin v rozsahu 7,50 až 9,00. Příklady takových sloučenin jsou následující:
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinát 7, 80
2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[3- (2-methoxy- fenyl) pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid 7,86
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid 8,19
2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[3- (4-fluor-2-methylf enyl) pyridin-4-yl]-N-methyl i zobutyramid 8,56
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou použít ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapsli, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd.
Vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Vhodné excipienty pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodné excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka okolo 10 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv v nezbytném případě může být podána i vyšší dávka.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-o-tolylpyridin-4-yl)izobutyramidu (1:1)
a) (3-Brompyridin-4-yl)methylamin
K roztoku 10,6 g (98 mmol) 4- (N-methylamino)pyridinu v 200 ml tetrahydrofuranu se po 1 hodinu po kapkách přidá roztok 14,0 g (49 mmol) 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu v 50 ml tetrahydrofuranu při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se opět rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se čtyřikrát promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, suší se (síran sodný) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a tak vzniká 10,3 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů.
MSm/e (%): 188 (M+, 98), 187 (98), 186 (M+, 100), 185 (96).
b) Methyl-(3-o-tblyl-pyridin-4-yl) amin
99
Směs 1,26 g (6,75 mmol) (3-brompyridin-4-yl)methylaminu, 13 ml toluenu, 7 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného, 234 mg (0,203 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 1,01 g (7,43 mmol) kyseliny o-tolylboronové se 12 hodin zahřívá v argonu při 80 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se oddělí vodná fáze a se dvakrát se promyje toluenem. Spojené organické vrstvy promyjí solankou, suší se (síran sodný) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 164 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
c) 2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-o-tolylpyridin-4-yl)izobutyramid
K roztoku 140 mg (0,71 mmol) methyl-(3-o-tolylpyridin-4-yl)aminu v 1 ml N,N-dimethylformamidu při 0 °C se po kapkách přidá 0,71 ml (0,21 mmol) 1 M roztoku hexamethyldizilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje další 1 hodinu při pokojové teplotě a reakční směs se poté opět. ochladí na 0 °C. Při této teplotě se přidá roztok 270 mg (0,85 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu v 0,5 ml tetrahydrofuranu. Po míchání při teplotě pokoje po 18 hodin se přidá ethylacetát a organická fáze se promyje solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií a získá se 211 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny.
MS m/e (%) : 481 (M+H+, 100) .
d) Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-
-o-tolylpyridin-4-yl)izobutyramidu (1:1)
K roztoku 82 mg (0,17 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N21
-methyl-N-(3-o-tolylpyridin-4-yl)izobutyramidu v 5 ml diethyletheru se za chlazeni ledem přidá 0,5 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po míchání po 15 minut při 0 °C se suspenze odpaří do sucha, znovu se suspenduje v 5 ml diethyletheru, filtruje se a suší ve vakuu a získá se 89 mg (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů.
MS m/e (%) : 481 (M+H+, 100) .
Příklad 2
Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-chlorfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelných výtěžcích podle výše popsaných postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 1 za použití kyseliny o-chlorfenylboronové v kroku b).
MS m/e (%) : 503 (M+H+, 100), 501 (M+H+, 29).
Příklad 3
Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-fluorfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bledě žlutých krystalů ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 1 za použití kyseliny o-fluorfenylboronové namísto kyseliny o-tolylboronové v kroku b) .
MS m/e (%) : 507 (M+Na+, 6), 485 (M+H+, 100).
·· · ♦ · · · • · ' · • · · • · ♦ ·· ···
Přiklad 4
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[3-(2-trifluormethylfenyl)pyridin-4-yl]izobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 1 za použití kyseliny o(trifluor-methyl)fenylboronové namísto kyseliny o-tolylboronové v kroku b). Nepřipraví se žádná hydrochloridová sůl.
MS m/e (%): 534 (M+, 2), 279 (100).
Příklad 5
Hydrochlorid N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolylizonikotinamidu (1:1)
a) N-Methylizonikotinamid
Ke 40 ml thionylchloridu se při pokojové teplotě po částech přidá 12,3 g (100 mmol) kyseliny izonikotinové. Po míchání přes noc se roztok, odpaří do sucha a za ledového chlazení se přidá pevný zbytek do 50 ml 33 % roztoku methylaminu v ethanolu. Po míchání po 3 hodiny při pokojové teplotě se pevná látka odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se smíchá se 100 ml dichlormethanu, následuje filtrace a odpaření rozpouštědla a získá se 10,97 g (81,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě ne zcela bílých krystalů. Teplota tání: 104 až 106 °C.
MS m/e (%) : 136 (M+, 60) .
• · ·· • 9 ··
•
• • · 9 • • • ·
• 9 9 99 9 • • • · ·
• 9 9 • • • ·
• · 9 9 99 9 9 · · • · • ·
b) 3-Jod-N-methylizonikotinamid
K roztoku 1,36 g (10 mmol) N-methylizonikotinamidu v 20 ml tetrahydrofuranu a 4,5 ml (30 mmol) N,N,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu se při -70 °C přidá 25 ml (40 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dvouhodinovém míchání při -10 °C až 0 °C, se při -70 °C po kapkách přidá roztok 7,6 g jodu v 20 ml tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při pokojové teplotě a přidá se 100 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Vodná vrstva se oddělí a dvakrát promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyji 1 N roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií a získá se 1,035 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 132 až 133 °C.
MS m/e (%): 262 (M+, 100).
c) N-Methyl-3-o-tolylizonikotinamid
K suspenzi 450 mg (1,7 mmol) 3-jód-N-methylizonikotinamidu v 10 ml toluenu se postupně přidá 60 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 2,5 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného ve vodě a 342 mg (2,5 mmol) kyseliny o-tolylboronové. Směs se 20 hodin zahřívá pod argonem při 80 °C. Vodná vrstva se oddělí a dvakrát promyje toluenem. Spojené organické vrstvy se promyj! solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 341 mg (87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky světle žluté barvy. Teplota tání 90 až 92 °C.
MS m/e (%) : 226 (M+, 40) .
d) N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolylizonikotinamid
K roztoku 226 mg (1 mmol) N-methyl-3-o-tolylizonikotinamidu v 10 ml tetrahydrofuranu se při pokojové teplotě po kapkách přidá 1,3 ml (1,3 mmol) 1 M roztoku hexamethyldizilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Bílá suspenze se míchá 30 minut při pokojové teplotě a při stejné teplotě se přidá 0,18 ml (1 mmol) 3, 5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu. Světle hnědá suspenze se míchá 1 hodinu a přidá se voda. Vodná vrstva se oddělí a promyje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se dvakrát promyjí solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku se získá 440 mg (97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědého oleje.
MS m/e (%): 452 (M+, 5).
e) Hydrochlorid N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolylizonikotinamidu (1:1)
K roztoku 440 mg N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolylizonikotinamidu v 5 ml diethyletheru se přidá 5 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po míchání po 10 minut při pokojové teplotě se roztok odpaří do sucha, rozpustí v 3 ml diethyletheru a 1 hodinu se míchá při -10 °C. Filtrace suspenze se získá 376 mg (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 186 až 188 °C.
Příklad 6
Hydrochlorid N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-3-(2-chlorfenyl)-N-methylizonikotinamidu (1:1) ·· ·· 9 · .··· • · · · ·· ·· · ··· ···· · · · ·· • ····· · * · · ·· • · · · ···· ·· ·« ··· ··· ·« ···
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 5 za použití kyseliny o-chlorfenylboronové namísto kyseliny o-tolylboronové v kroku c).
Teplota tání: 196 až 198 °C.
Příklad 7
Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(4-fluor-2-methylfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 1 za použití kyseliny 4-fluor-2-methylfenylboronové namísto kyseliny o-tolylboronové v kroku b) .
MS m/e (%) : 499 (M+H+, 100).
Příklad 8
Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-naftalen-l-ylpyridin-4-yl)izobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 1 za použití kyseliny 1naftylboronové namísto kyseliny o-tolylboronové v kroku b).
MS m/e (%) : 517 (M+H+, 100) .
Příklad 9
• 4 • ·· β
•
• • · · · ♦ ♦ · ·
• • · · · · · • · · · ·
• ·· • · · • 4 ·*· • · · · «ΦΦ *·
Hydrochlorid 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-methoxyfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramidu (1:1)
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelných výtěžcích podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 1 za použití kyseliny omethoxýfenylboronové namísto kyseliny o-tolylboronové v kroku b) .
MS m/e (%) : 497 (M+H+, 100) .
Příklad 10
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid
a) Ethylester kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinové
Roztok 5,56 g (30 mmol) ethylesteru kyseliny 2-chlorizonikotinové ve 20 ml 1-methylpiperazinu se 5 hodin zahřívá při 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií a získá se 3,72 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
MS m/e (%): 249 (M+, 20), 179 (100).
b) Ethylester kyseliny 5-brom-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinové
Roztok 0,91 ml (17,7 mmol) Br2 se přidá při 0 °C až 4 °C po kapkách k roztoku 2,95 g ((11,8 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinové ve 20 ml dichlormethanu. Míchání pokračuje 1 hodinu při pokojové . teplotě a přidá se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu ·· «· ··«9 • · · ··
C · · · ·9
9 « «· ·· ·· · 49999 promyj e se suší (síran • 9 ♦* • · Φ·
0*7 · · **
2/ ·♦ «·· • ·· ·· ·· sodného. Vodná vrstva se oddělí a dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy horečnatý) a odpaří se. Zbytek se čisti chromatografií a tak se získá 1,45 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bledě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 327, 329 (M+, 20), 70 (100).
c) 5-Brom-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid
Roztok 1,45 g (5,8 mmol) ethylesteru kyseliny 5-brom-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinóvé ve 25 ml methylaminu (33% v ethanolu) se 12 hodin zahřívá ve vysokotlaké nádobě při 85 °C. Odpařením rozpouštědla se získá 1,81 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů. Teplota tání: 122 až 125 °C.
MS m/e (%) : 312, 314 (M+, 19), 242, 244 (100).
d) 5-(2-Chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid
K suspenzi 1,20 g (3,83 mmol) 5-brom-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamidu v 15 ml toluenu se po kapkách přidá postupně 0,135 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 4 ml 2 M roztok uhličitanu sodného ve vodě a 0,72 g (4,6 mmol) kyseliny o-chlorfenylboronové. Směs se zahřívá pod argonem 18 hodin při teplotě 80 °C. Vodná vrstva se odstraní a promyje se toluenem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,84 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bledě hnědé pěny.
MS m/e (%) : 345 (M+H+, 100) .
e) N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikoninamid
K roztoku 0,074 g (0,21 mmol) 5-(2-chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamidu v 5 ml tetrahydrofuranu se při -10 °C po kapkách přidá 0,29 ml (0,29 mmol) 1 M roztoku hexamethyldizilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje hodiny při -10 °C. Při této teplotě se přidá 0,42 ml 3, 5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu. Reakce se po 10 minutách zastaví vodou a směs se extrahuje třemi 15 ml díly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,113 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bledě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 571 (M+H+, 100).
Příklad 11
N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý olej ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 10 za použití kyseliny o-methoxyfenylboronové namísto kyseliny o-chlorfenylboronové v kroku d) .
MS m/e (%) : 567 (M+H+, 100) .
Příklad 12
N-(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-fenylizonikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý olej ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 10 za použití kyseliny fenylboronové namísto kyseliny o-chlorfenylboronové v kroku d).
MS m/e (%) : 537 (M+H+, 100) .
Příklad 13
N-(3, 5-Dichlorbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl) izonikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý olej ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro. přípravu sloučeniny příkladu 10 za použití kyseliny o-methoxyfenylboronové namísto kyseliny o-chlorfenylboronové v kroku d), a
3,5-dichlorbenzylbromidu namísto 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu v kroku e).
MS m/e (%) : 500 (M+H+, 100) .
Příklad 14
N-3, 5-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-fenylizonikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bezbarvý olej ve srovnatelném výtěžku podle výše uvedených postupů pro přípravu sloučeniny příkladu 10 za použití kyseliny fenylboronové namísto kyseliny o-chlorfenylboronové v kroku d), a
• · • • • ·
• » · • • • ·
• • · · · • • • · ·
• 9 9 9 • • · · • • · · • · • · • ·
3,5-dichlorbenzylbromidu namísto 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu v kroku e).
MS m/e (%) : 470 (M+H+, 100) .
Příklad 15 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methyl(3-o-tolylpyridin-4-ylmethyl)amin
K roztoku 0,12 g (0,265 mmol) N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolylizonikotinamidu v 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,6 ml 1 M roztoku BH3 v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 16 hodin při 60 °C. Po přidání 2 ml 3 M HCI v etheru se reakční směs 3 hodiny míchá při 60 °C. Roztok se ochladí na teplotu okolí a přidá se 5 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml ethylacetátu. Míchání pokračuje H hodiny, fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 15 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,30 g (25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bledě žlutého olej e.
MS m/e (%) : 439 (M+H+, 100)
Příklad 16 (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(3-o-tolylpyridin-4-ylmethyl)aminhydrochlorid (1:2)
a) Kyselina 3-o-tolylizonikotinová
K suspenzi 1,05 g (4,21 mmol) kyseliny 3-jodizonikotinové v 15 ml dimethoxyethanu se postupně přidá 0,243 g tetrakis31 • ····· · * · · · * ··· · · · · · ·· ·· ···,··· ·· ··· (trifenylfosfin)palladia(0) , 4,2 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného ve vodě a 0,69 g (5,05 mmol) kyseliny o-tolylboronové. Směs se 18 hodin zahřívá pod argonem při 80 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se fáze oddělí a organická fáze se dvakrát promyje vodou (pH = 9). Spojené vodné vrstvy se poté upraví na pH = 3 a extrahují se pěti díly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,68 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutých krystalů.
b) N-(3,5-Bistrifluorbenzyl)-3-o-tolylizonikotinamid
K roztoku 0,28 g (1,17 mmol) kyseliny 3-o-tolylizonikotinové a 0,34 g (1,40 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,38 ml N-methylmorfolinu a 0,27 g (1,40 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a směs se 12 hodin míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi díly dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,26 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
MS m/e (%) : 439 (M+H+, 100)
c) (3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(3-o-tolyl-pyridin-4-ylmethyl)amin
K roztoku 0,26 g (0,59 mmol) N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-3-o-tolylizonikotinamidu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,6 ml 1 M roztoku BH3 v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 16 hodin při 60 °C. Po přidání 5 ml 3 M HCI v etheru se reakční směs míchá 3 hodiny při 60 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se. 10 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml ethylacetátu. Míchání pokračuje hodiny, fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 15 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,13 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bledě žlutého oleje.
MS m/e (%) : 425 (M+H+, 100)
Příklad 17
4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyloxymethyl)-3-o-tolylpyridin
a) 3-o-Tolylpyridin-4-yl)methanol
Na roztok 0,18 g (0,84 mmol) kyseliny 3-o-tolylizonikotinové v 8 ml tetrahydrofuranu se působí 1,7 ml 1 M roztoku BH3 v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při 60 °C, ochladí se a reakce se zastaví opatrným přidáváním 1,7 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při 60 °C. Po přidání 10 ml vody se reakční směs třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran hořečnatý) a odpaří se.
'Chromatografií zbytku se získá 0,82 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých krystalů.
MS m/e (%): 199 (M+, 38), 180 (100).
b) 4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyloxymethyl)-3-o-tolylpyridin
Roztok 0,112 mg (0,56 mmol) 3-o-tolylpyridin-4-yl)methanolu a 0,11 ml (0,56 mmol) 3,5-(bistrifluormethyl)benzylbromidu (97%) v 2 ml dioxanu se přidá k suspenzi 94 mg hydroxidu draselného v 1 ml dioxanu. Po míchání po 16 hodin se reakční směs zředí 10 ml vody a extrahuje se třikrát 20 ml ethylacetátu. Spojené
organické vrstvy se promyj i solankou, suší se (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku se získá 0,130 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
MS m/e (%) : 426 (M+H+, 100) .
Příklad A
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka5
Laktóza45
Kukuřičný škrob15
Mikrokrystalická celulóza34
Stearát horečnatý1
Hmotnost tablety100
Příklad B
Připraví se kapsle následujícího prostředku
mg/kapsli
Aktivní látka 10
Laktóza 155
Kukuřičný škrob 30
Talek 5 Hmotnost naplněné kapsle 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mixéru a poté v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátí do • · mixéru, přidá se talek a vše se důkladně smísí. Směs se plní plnícím zařízením do želatinových kapslí.
Příklad C
Připraví se čípky následujícího složení
Aktivní látka
Materiál pro čípky
Celkem mg/čipek
1285
1300
Materiál pro čípky se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se smísí a ochladí na 45 °C. Poté se přidá jemně prášková aktivní látka a směs se míchá dokud nedojde k úplné disperzi. Směs se nalije do forem na čípky vhodné velikosti, nechá se ochladit a čípky se odstraní z forem a jednotlivě se zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    - ,7t? E2-
    1. Sloučeniny obecného vzorce kde je vodík, (C1-C7)-alkyl, (C1-C7) -alkoxy, halogen nebo trif luormethyl;
    R1 je vodík nebo halogen; nebo
    R a R1 mohou spolu tvořit -CH=CH-CH=CH-;
    R2 je vodík, halogen, trifluormethyl, (C1-C7) -alkoxy nebo kyano;
    R3 je vodík, (C1-C7) -alkyl nebo tvoří {C3-C6) -cykloalkylovou skupinu;
    R4 je vodík, -N(R5)2, -N (R5) S (O) 2-(C1-C7)-alkyl, -N(R5)C(O)R5 nebo cyklická terciární aminová skupina vybraná ze skupiny zahrnující pyrrol-l-yl, imidazol-l-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, 1-oxothiomorfolin-4-yl nebo 1,l-dioxothiomorfolin-4-yl, přičemž kruhy jsou nesubstituované nebo substituované hydroxyskupinou, (C1-C7)-alkylem, -N (R5) CO- (C1-C7) -alkylem, hydroxy-(C1-C7)alkylem, kyanoskupinou, -CHO nebo 5- nebo 6 člennou heterocyklickou skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje
    • · • · 9 9 99 • • • 9 · • 9 9 9 • • • · · · 9 9 9 9 9 • • 9 • 9 9 9 • · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    pyridiny!, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izothiazolyl, piperazinyl nebo piperidyl a které jsou případně vázány přes alkylenovou skupinu;
    R5 je navzájem nezávisle vodík, (C3-6) -cykloalkyl, benzyl nebo (C1-C7) -alkyl;
    X je -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2) mN (R5)-, -N (R5) C (O) - nebo -N(R5) (CH2)m-;
    n je 0 až 4; a m je 1 nebo 2;
    a jejich farmaceuticky přijatelné adičních soli s kyselinou.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde x je -C(O)N(R5)- a R5 je methyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-3-o-tolyl-izonikotinamid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-3-(2-chlorfenyl)-N-methylizonikotinamid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-chlorfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid,
    N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl) -5-fenylizonikotinamid a
    N-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)izonikotinamid.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -N(R5)C(O)- a R5 je methyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    2-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-o-tolylpyridin-4-yl)izobutyramid,
    2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-chlorfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid,
    2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(2-fluorfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid,
    2-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[3-(2-trifluormethylfenyl)pyridin-4-yl]izobutyramid,
    2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[3-(4-fluor-2-methylfenyl)pyridin-4-yl]-N-methylizobutyramid,
    2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(3-naftalen-l-ylpyridin-4-yl)izobutyramid a
    2- (3,5-Bistrifluormethylfenyl) -N-[3- (2-methoxyfenyl) pyridin-4-yl]-N-methyl izobutyramid.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6 pro léčbu nemocí souvisejících s antagonisty receptoru NK-1.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde R,
    R1_R5 a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce za získáni sloučeniny obecného vzorce kde R, R1-R5 a n mají význam uvedený v nároku 1, nebo
    c) redukci sloučeniny obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce
    1-4 ·· ·· • · ·· • · ·· • · · ·· kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce
    Vil na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce
    Vlil se sloučeninou obecného vzorce
    Vil na sloučeninu obecného vzorce kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1 nebo
    f) redukci sloučeniny na sloučeninu obecného vzorce
    1-3 kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    g) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R5 nebo R v rámci definic uvedených v nároku 1, a je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na * farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až
    5, vyznačující se tím, že se připraví způsobem nárokovaným v nároku 8 nebo ekvivalentním způsobem
  10. 10. Použití kterékoliv sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 pro léčbu nemocí.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 pro přípravu léčiva obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I pro léčbu nemocí, které souvisejí s receptorem NK-1.
  12. 12. Vynález jak je popsán shora.
CZ20013047A 1999-02-24 2000-02-15 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů CZ20013047A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103503 1999-02-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013047A3 true CZ20013047A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=8237624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013047A CZ20013047A3 (cs) 1999-02-24 2000-02-15 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6225316B1 (cs)
EP (1) EP1157005B1 (cs)
JP (1) JP4068305B2 (cs)
KR (1) KR100437587B1 (cs)
CN (1) CN1134417C (cs)
AR (1) AR029616A1 (cs)
AT (1) ATE280158T1 (cs)
AU (1) AU772446B2 (cs)
BR (1) BR0008494A (cs)
CA (1) CA2364662C (cs)
CO (1) CO5140087A1 (cs)
CZ (1) CZ20013047A3 (cs)
DE (1) DE60015089T2 (cs)
DK (1) DK1157005T3 (cs)
ES (1) ES2230070T3 (cs)
GC (1) GC0000183A (cs)
HK (1) HK1044942B (cs)
HR (1) HRP20010604A2 (cs)
HU (1) HUP0200139A3 (cs)
IL (2) IL144851A0 (cs)
JO (1) JO2254B1 (cs)
MA (1) MA26773A1 (cs)
MY (1) MY122630A (cs)
NO (1) NO320099B1 (cs)
NZ (1) NZ513370A (cs)
PL (1) PL350428A1 (cs)
PT (1) PT1157005E (cs)
RU (1) RU2236402C2 (cs)
SI (1) SI1157005T1 (cs)
TR (1) TR200102489T2 (cs)
WO (1) WO2000050401A1 (cs)
YU (1) YU59901A (cs)
ZA (1) ZA200106371B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928222D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Univ Sheffield Chiral catalysts for asymmetric acylation and related transformations
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
IL155702A0 (en) * 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
BR0314126A (pt) * 2002-09-20 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida acìclica e sulfonamida para o receptor de estrogênio
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
PE20090277A1 (es) * 2007-04-24 2009-04-06 Takeda Pharmaceutical Derivados de piperidina como antagonistas de taquiquininas
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CA2707494C (en) 2007-12-07 2018-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
KR20100101130A (ko) 2007-12-07 2010-09-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
KR100943878B1 (ko) * 2008-07-11 2010-02-24 오토스테크 주식회사 디지털방식 눈부심 방지 장치 및 그 제어 방법
CA2741644C (en) * 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
EP2501678B1 (en) * 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
US8410107B2 (en) * 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
PT3068392T (pt) 2013-11-12 2021-05-14 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr)
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
WO2017112792A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tripartite modulators of endosomal g protein-coupled receptors
BR112022022595A2 (pt) 2020-05-06 2022-12-20 Bayer Ag Piridina (tio)amidas como compostos fungicidas
US20230295138A1 (en) 2020-06-04 2023-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl pyridines as novel fungicides
WO2023099445A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4174209A (en) * 1978-06-19 1979-11-13 Eli Lilly And Company Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK283070B6 (sk) 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
ATE242243T1 (de) * 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU3154900A (en) 2000-09-14
JP2002537382A (ja) 2002-11-05
CA2364662A1 (en) 2000-08-31
PL350428A1 (en) 2002-12-16
NO20014098L (no) 2001-08-23
NO20014098D0 (no) 2001-08-23
CN1341100A (zh) 2002-03-20
DE60015089D1 (de) 2004-11-25
DE60015089T2 (de) 2006-02-16
HRP20010604A2 (en) 2002-08-31
IL144851A (en) 2006-08-20
ATE280158T1 (de) 2004-11-15
DK1157005T3 (da) 2005-02-14
WO2000050401A1 (en) 2000-08-31
NO320099B1 (no) 2005-10-24
ZA200106371B (en) 2002-11-04
JP4068305B2 (ja) 2008-03-26
HUP0200139A3 (en) 2003-01-28
HK1044942B (zh) 2004-05-28
NZ513370A (en) 2004-02-27
KR100437587B1 (ko) 2004-06-30
MA26773A1 (fr) 2004-12-20
AU772446B2 (en) 2004-04-29
CO5140087A1 (es) 2002-03-22
JO2254B1 (en) 2004-10-07
MY122630A (en) 2006-04-29
RU2236402C2 (ru) 2004-09-20
BR0008494A (pt) 2002-02-05
AR029616A1 (es) 2003-07-10
EP1157005B1 (en) 2004-10-20
HUP0200139A2 (en) 2002-06-29
ES2230070T3 (es) 2005-05-01
US6225316B1 (en) 2001-05-01
PT1157005E (pt) 2005-02-28
IL144851A0 (en) 2002-06-30
YU59901A (sh) 2005-07-19
KR20010102347A (ko) 2001-11-15
HK1044942A1 (en) 2002-11-08
TR200102489T2 (tr) 2002-04-22
EP1157005A1 (en) 2001-11-28
CA2364662C (en) 2009-10-20
GC0000183A (en) 2006-03-29
CN1134417C (zh) 2004-01-14
SI1157005T1 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013047A3 (cs) 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů
EP1394150B1 (en) 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
DE60031513T2 (de) Phenyl- und pyridinyl-derivate verwendbar als neurokinin-1-antagonisten
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
KR100390117B1 (ko) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-엔-메틸-엔-(6-모르폴린-4-일-4-오르토-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JP4767973B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists