JP4118673B2 - ニューロキニン1受容体アンタゴニストとしての4−フェニル−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式
【0002】
【化15】
【0003】
(式中、R1は、
【0004】
【化16】
【0005】
または−NH(CH2)2OH、−NR3C(O)CH3、もしくは−NR3C(O)−シクロプロピルであり、
R2はメチルまたはクロロであり、
R3は水素またはメチルであり、
Rは水素または−(CH2)2OHであり、
nは1または2である)
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【0006】
本出願に記載したものと似た化合物がEP1035115に記載されている。
【0007】
式IAおよび式IBの化合物およびそれらの塩は、有益な治療上の特性によって特徴付けられる。驚くべきことに、本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)受容体のアンタゴニストであることが見い出された。サブスタンスPはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然由来のウンデカペプチドであり、後者は管外の平滑筋組織上でのそれらの迅速な収縮作用の故に、そのように名づけられている。サブスタンスPの受容体は、Gタンパク質−結合受容体のスーパーファミリーの一員である。
【0008】
サブスタンスP(NK−1)のニューロペプチド受容体は、哺乳類の神経系(とくに脳と脊髄神経節)、循環系および末梢組織(とくに十二指腸および空腸)全体に広く分布しており、多くの多様な生体プロセスの調節に関与している。
【0009】
哺乳類タキキニンサブスタンスPの中枢作用および末梢作用は、片頭痛、リューマチ性関節炎、喘息、および炎症性大腸疾患を含む多くの炎症性状態、並びに嘔吐反射の薬物療法およびパーキンソン病(Neurosci. Res., 1996、7、187〜214)、不安(Can. J. Phys., 1997、75、612〜621)およびうつ(Science、1998、281、1640〜1645)のような中枢神経系(CNS)障害の調節に関与している。
【0010】
痛み、頭痛、とくに片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の緩和、心臓血管の変化、火傷による浮腫のような浮腫、リュウマチ性関節炎のような慢性炎症性疾患、喘息/気管支過敏症およびアレルギー性鼻炎のような他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎やクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼外傷、並びに眼の炎症性疾患において、タキキニン受容体アンタゴニストが有用であることの証拠が、「タキキニン受容体およびタキキニン受容体アンタゴニスト」、J. Auton、Pharmacol., 13、23〜93、1993に総説されている。
【0011】
さらに、ニューロキニン1受容体アンタゴニストは、タキキニン、とくにサブスタンスPの過剰または不均衡に関連するいくつもの生理的な障害を治療するために開発されている。サブスタンスPが関係している状態の例として、不安、うつおよび精神病のような中枢神経系の障害が挙げられる(WO95/16679、WO95/18124およびWO95/23798)。
【0012】
ニューロキニン1受容体アンタゴニストは、さらに、乗り物酔いの治療や、吐き気の治療に有用である。
【0013】
また、The New England Journal of Medicine、340巻、3号、190〜195、1999には、選択的なニューロキニン1受容体アンタゴニストにより、シスプラチンで誘起された嘔吐が軽減されることが記載されている。
【0014】
さらに、US5,972,938には、NK−1受容体アンタゴニストのようなタキキニン受容体の投与による、精神免疫学的障害あるいは心因性の障害を治療する方法が記載されている。
【0015】
ニューロキニン1受容体アンタゴニストが、ある形の尿失禁の治療に有用であることが、さらに「Neuropeptides,32(1)、1〜49、(1998)」および「Eur.J.Pharmacol.,383(3)、297〜303(1999)」に記載されている。
【0016】
式IAおよび式IBの化合物は、それらのプロドラッグの形で用いることもできる。例としては、エステル、N−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド抱合体等が挙げられる。プロドラッグは、吸収、分配における薬物動態および脳への輸送における優位性を本化合物の価値に付加しうる。
【0017】
本発明の目的は、式IAおよび式IBの化合物およびそれらの薬学上許容しうる塩、上記の化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、並びに病気、とくに先に言及した種類の病気および障害のコントロールもしくは予防におけるまたは対応する医薬の製造における、上記の化合物の使用である。
【0018】
本発明による最も好ましい適応は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えばNK−1受容体アンタゴニストの投与によるある種のうつ病または嘔吐の治療または予防である。主なうつ病の発現は、少なくとも2週間の間、その大部分の日およびほぼ毎日、憂鬱な気分であるかまたは全てのもしくはほぼ全ての活動において興味もしくは喜びを喪失しているかのいずれかであるとして定義されている。
【0019】
例として好ましいものは、R2がメチルである式IAの化合物であり、例えば以下の化合物である:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドまたは
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド。
【0020】
さらに、好ましいものは、R2がクロロである式IAの化合物である。
【0021】
そのような化合物一例は:
4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドである。
【0022】
例として好ましいものは、R2がメチルである式IBの化合物であり、例えば以下の化合物である:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミドまたは
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド。
【0023】
さらに好ましい化合物は、R2がクロロである式IBの化合物であり、例えば以下の化合物である:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド。
【0024】
本発明の式IAおよび式IBの化合物およびそれらの薬学上許容しうる塩は、この分野で既知の方法、例えば、以下の方法で製造することができる。その方法は、a)式
【0025】
【化17】
【0026】
の化合物を、式
【0027】
【化18】
【0028】
の化合物と反応して、式
【0029】
【化19】
【0030】
(式中、R1およびR2は上で与えられた意味を有する)の化合物とするか、
または
b)式
【0031】
【化20】
【0032】
の化合物を、式
【0033】
【化21】
【0034】
の化合物と反応して、式
【0035】
【化22】
【0036】
(式中、R1およびR2は上で与えられた意味を有する)の化合物を得るか、または
c)式
【0037】
【化23】
【0038】
の化合物を、式
【0039】
【化24】
【0040】
の化合物と反応して、式
【0041】
【化25】
【0042】
(式中、ZはCl、Br、I、−OS(O)2C6H4CH3または−OS(O)2CH3であり、他の置換基の定義は上で与えられている)の化合物とするか、または
d)式
【0043】
【化26】
【0044】
の化合物を、式
【0045】
【化27】
【0046】
の化合物と反応して、式
【0047】
【化28】
【0048】
(式中、置換基の定義は上で与えられている)の化合物とし、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【0049】
変法a)に従うと、DIPEA(N−エチルジイソプロピル−アミン)をジクロロメタン中の式IIの化合物および式IIIの化合物の混合物に加え、混合物を35〜40℃の間の温度で攪拌する。式IBの所望の化合物が精製後、良収率で単離される。
【0050】
変法b)は、式IVの化合物と式Vの化合物とから式IAの化合物への反応を示す。反応は、例えばトルエンとトリエチルアミンの混合物のような溶媒中で、慣用の方法で行われる。混合物は約1時間還流される。
【0051】
変法c)は、式VIの化合物と式VIIの化合物とから式IAの化合物への反応を示す。この反応は、式VIの化合物をKHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド)で脱プロトン化し、続いて式VIIの化合物を添加することにより行われる。好適な溶媒はテトラヒドロフランである。反応は室温で行われる。
【0052】
式IAまたは式IBの化合物を製造する他の方法が変法d)に示される。式VIIIまたは式IXの化合物を、例えば1,2,4−トリアゾール、エタノールアミン、4−ヒドロキシピペリジン、(R)−3−ピロリジノールまたはモルホリンである式XIVの化合物で処理する。反応は、THF中、通常80〜140℃で行われる。
【0053】
塩の生成は、それ自体公知であり、当業者が精通している方法に従って、室温で達成される。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【0054】
以下のスキーム1〜3は、式IAおよび式IBの化合物の製造方法をさらに詳細に説明する。原料は、既知化合物であるか、あるいはこの分野で既知の方法に従って調製しうる。
【0055】
スキームにおいて、以下の略号が使用される。
【0056】
PivCl 塩化ピバロイル
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン
DIPEA N−エチルジイソプロピル−アミン
KHMDS カリウムヘキサメチレンジシラジド
【0057】
【化29】
置換基の定義は上に記載されている。
【0058】
【化30】
【0059】
置換基の定義は上に記載されている。
【0060】
【化31】
【0061】
置換基の定義は上に記載されている。
【0062】
上記したように、式IAおよび式IBの化合物並びにそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物はニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)受容体のアンタゴニストであることが判明した。
【0063】
化合物は、以下に記載の試験に従って詳しく調べられた。
【0064】
NK1受容体に対する試験化合物の親和性は、(セムリキウイルス発現系を用いて)ヒトNK1受容体でインフェクトし、〔3H〕サブスタンスP(最終濃度0.6nM)で放射性標識したCHO細胞中、ヒトNK1受容体で評価した。結合アッセイは、BSA(0.04%)ロイペプチン(8μg/ml)、MnCl2(3mM)およびホスホラミドン(2μM)を含有するHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)中で行った。結合アッセイは、250μlの膜懸濁液(1.25x105細胞/アッセイ管)、0.125μlの置換剤の緩衝液、および125μlの〔3H〕サブスタンスPからなる。置換曲線は、化合物の少なくとも7つの濃度で決定される。アッセイ管は室温で60分間インキュベートし、その後、管の内容物を、2x2mlHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)での洗浄と共にPEI(0.3%)で60分間予備浸漬したGF/Cフィルターを通して真空下、迅速にろ過した。フィルター上に留まった放射能を、シンチレーション計数で測定した。全てのアッセイは、少なくとも2つの別々の実験において、3回行った。
【0065】
pKiで与えられるNK−1受容体への親和性は、記載した化合物について、8.40〜9.24の範囲である。
【0066】
【表1】
【0067】
式IAおよび式IBの化合物並びにそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、例えば、薬学的製剤の形態で、医薬として用いることができる。薬学的製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液剤、乳剤、懸濁剤の形態で、経口で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば座薬の形態で経直腸的に、あるいは例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
【0068】
式IAおよび式IBの化合物並びにそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で加工処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等が、例えば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル用のそのような賦形剤として使用することができる。
【0069】
軟ゼラチン用の適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状および液状ポリオール等である。
【0070】
溶液剤およびシロップを製造するための適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【0071】
注射溶液用の適当な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【0072】
座薬用の適当な賦形剤は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体状または液状ポリオール等である。
【0073】
また、薬学的製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧改変用塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。製剤はまた、さらに他の薬学上有益な物質を含有することもできる。
【0074】
投与量は、広い範囲で変えることができ、もちろん、各々の特定の場合において個々の必要に適合される。一般に、経口または非経口投与での有効投与量は、0.01〜20mg/kg/日の間であり、記載したすべての適応に対して、0.1〜10mg/kg/日の投与量が好ましい。従って、体重70kgの成人への一日投与量は、0.7〜1400mg/日の間、好ましくは7〜700mg/日の間である。
【0075】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。全ての温度は、セ氏度で示す。
【0076】
実施例1
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド
a)6−クロロ−N−メチル−ニコチンアミド
50g(317mmol)の2−クロロニコチン酸を230ml(3.16mol)の塩化チオニルに0℃で加えた。混合物を還流下2時間加熱したのち、過剰の塩化チオニルを留去した。油状の褐色残渣を250mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液を、発熱反応が観察されなくなるまで、メチルアミンガスで0℃にて処理した。得られた懸濁液を1000mlのジクロロメタン/水で希釈した。層を分離し、水層を300mlづつのジクロロメタンで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、53.2g(98%)の標題化合物を淡黄色固体として得た。
MS m/e(%): 171(M+H+,15)。
【0077】
b)6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド
80mlのテトラヒドロフラン中の3.41g(20.0mmol)の6−クロロ−N−メチル−ニコチンアミド溶液に、テトラヒドロフラン中の50ml(50mmol)の1M塩化o−トリルマグネシウム溶液を0℃で滴下した。添加が終了したのち、反応混合物を室温まで温め、1.5時間攪拌した。この混合物を再度、0℃に冷却し、次いで、5.7ml(100mmol)の酢酸および18mlのテトラヒドロフラン中の5.1g(22mmol)の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン溶液を滴下した。添加が終了したのち、反応混合物を室温まで温め、15分間攪拌した。30mlの2N水酸化ナトリウム水溶液を添加したのち、1lの酢酸エチルと200mlの水で希釈した。層を分離し、有機層を250mlづつの2N水酸化ナトリウム水溶液で4回洗浄した。合わせた水層を500mlづつの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、5.44gの赤褐色油状体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2.15g(41.3%)の標題化合物を淡黄色固体として得た。
MS m/e(%): 260(M・+,11)。M.p.91〜93℃。
【0078】
c)N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド
190mlのテトラヒドロフラン中の10.0g(38.4mmol)の6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド溶液に、テトラヒドロフラン中の46mlのカリウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液(46mmol)を0℃で加えた。30分後、8.5ml(46mmol)の臭化3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルを得られた懸濁液に滴下した。添加が終了したのち、氷水冷却浴を取り去り、反応混合物を室温に温めた。2時間後、反応を水で停止した。混合物を1M塩酸水溶液でpH3に調整し、10分間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に塩基性としたのち、濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性残渣をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、21.4gの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、18.4g(98.5%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 485(〔M−H〕+,2)。
【0079】
d)N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド
1.00g(2.05mmol)のN−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドと1.42g(20.5mmol)の1,2,4−トリアゾールの混合物を130℃にて36時間攪拌した。室温に冷却したのち、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.93g(87%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 520(M+H+,100)。
【0080】
実施例2
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド
0.837g(1.72mmol)のN−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドと5.0ml(83mmol)のエタノールアミンの混合物を100℃にて48時間攪拌した。室温に冷却したのち、過剰のエタノールアミンを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して0.8gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.650g(73.9%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 512(M+H+,100)。
【0081】
実施例3
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
10.0g(20.5mmol)のN−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、3.1g(31mmol)の4−ヒドロキシピペリジン、10.6ml(62mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンおよび0.13g(1.0mmol)の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジンの混合物を140℃にて70時間攪拌した。室温に冷却したのち、残渣をジクロロメタンと水の混合物中に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して11.1gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、9.0g(80%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 552(M+H+,100)。M.p.150〜152℃。
【0082】
実施例4
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
a)4−〔2−( tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
4.5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の48mg(1.1mmol)の水素化ナトリウム(油中55%)と17mg(0.045mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムの懸濁液に、4.5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の0.50g(0.91mmol)の4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド溶液を、アルゴン下、0℃で滴下した。添加が終了したのち、反応混合物を室温まで温めた。1時間後、0.23ml(1.1mmol)の(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチル−ジメチルシランを滴下した。反応混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却したのち、反応を5mlの水を加えて停止した。1M塩酸水溶液を加えて、pHを2に調整した。5分後、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して0.79gの黄色油状体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.13g(20%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 710(M+H+,100)。
【0083】
原料(0.21g、42%)を回収した。
【0084】
b)4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
3mlの乾燥テトラヒドロフラン中の115mg(0.162mmol)の4−〔2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド溶液に、テトラヒドロフラン中の0.17ml(0.17mmol)の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液をアルゴン下、室温で加えた。一晩攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して111mgの黄色油状体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、59mg(61%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 596(M+H+,100)。
【0085】
実施例5
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド
4−ヒドロキシピペリジンの代わりに(R)−3−ピロリジノールを用い、4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドを調製するための上記の手順に従って、標題化合物を無色の無定形物質として同等の収率で得た。
MS m/e(%): 538(M+H+,100)。
【0086】
実施例6
4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
a)4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド
8.51g(49.9mmol)の6−クロロ−N−メチル−ニコチンアミド、5.66g(54.9mmol)の4−ヒドロキシピペリジン、26.1ml(150mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンおよび0.31g(2.5mmol)の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジンの混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却したのち、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラムに移した。溶出して、10.1g(86.1%)の標題化合物を淡黄色固体として得た。
MS m/e(%): 236(M+H+,100)。
【0087】
b)4−( tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド
90mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の10.1g(42.9mmol)の4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド、8.0g(52mmol)のtert−ブチルジメチルクロロシランおよび6.5g(94mmol)のイミダゾールの混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水で停止した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空下(0.5mbar)、80℃で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、14.6g(97.3%)の標題化合物を淡黄色固体として得た。
MS m/e(%): 349(M・+,21)。
【0088】
c)4−( tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4′−ヨード−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド
9.5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の500mg(1.43mmol)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド、1.7ml(11mmol)のN,N,N′,N′−テトラメチル−エチレンジアミンおよび1.0ml(5.7mmol)の2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの溶液に、7.2ml(11mmol)のn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液をアルゴン下、−78℃にて10分間で滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌し、−20℃に温め、この温度で3時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却したのち、7mlの乾燥テトラヒドロフラン中の2.92g(11.5mmol)のヨウ素溶液をアルゴン下、滴下した。得られた懸濁液を−78℃で2時間保持し、その後、1時間で室温まで温めた。この懸濁液を、50mlの氷水中の12.4g(50.0mmol)のチオ硫酸ナトリウム5水和物溶液にあけた。得られた黄色の懸濁物を250mlづつのtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、495mg(72.8%)の標題化合物を灰白色無定形物質として得た。
MS m/e(%): 476(M+H+,100)。
【0089】
d)4−( tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4′−(2−クロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド
480mg(1.01mmol)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4′−ヨード−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミド、174mg(1.11mmol)の2−クロロフェニルホウ酸、6mlのジメトキシエタンおよび1mlの炭酸ナトリウム2M水溶液の混合物を、3回の凍結−解凍サイクルで脱酸素した。60mg(0.052mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えたのち、反応混合物を90℃で3時間攪拌した。室温まで冷却し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、425mg(91.5%)の標題化合物を灰白色固体として得た。
MS m/e(%): 460(M+H+,100)。
【0090】
e)4−( tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4′−(2−クロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドの代わりに4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4′−(2−クロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸メチルアミドを用い、N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドの調製のための上記の手順に従って、標題化合物を灰白色発泡体として49%の収率で得た。
MS m/e(%): 685(M・+,40)。
【0091】
f)4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
4−〔2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドの代わりに4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4′−(2−クロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドを用い、4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドの調製のための上記の手順に従って、標題化合物を白色固体として82%の収率で得た。
MS m/e(%): 572(M+H+,100)。
【0092】
実施例7
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
a)4−(5−ニトロ−2−ピリジル)−モルホリン
150mlのテトラヒドロフラン中の20g(126mmol)の2−クロロ−5−ニトロピリジン溶液に、27ml(315mmol)のモルホリンを10分以内で滴下した。反応混合物をさらに2時間還流した。室温まで冷却したのち、溶媒を真空下で除去し、残渣を200mlの酢酸エチル中に再溶解した。有機相を200mlの1N重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートして、27.3g(定量的)の標題化合物を黄色固体として得た。
M.p.142〜143℃。
【0093】
b)2,2−ジメチル−N−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド
600mlのメタノール中の27.3g(126mmol)の4−(5−ニトロ−2−ピリジル)−モルホリン溶液に、2.5gの10%の活性炭上のパラジウムを加えた。反応混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで(約3時間)水素化した(室温から約45℃、1bar)。触媒をろ過で除き、100mlづつのメタノールで2回洗浄した。ろ液を真空下にエバポレートして22.6gの紫色油状体を得たが、この油状体は、薄層クロマトグラフィーによる分析により、約95%の目的のアニリン誘導体からなっていた。
【0094】
この粗生成物を240mlのテトラヒドロフランと60mlのジエチルエーテルの混合物に溶解した。0℃に冷却したのち、26ml(189mmol)のトリエチルアミンを一度に加えた。23g(189mmol)の塩化ピバロイルを10分間以内で滴下しながら攪拌を続けた。氷浴を取り去り、反応混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、溶媒を真空下除去し、残渣を200mlの1Nの重炭酸ナトリウム溶液に懸濁した。生成物を200mlづつのジクロロメタンで3回抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、エバポレートした。固体状の残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/8)から再結晶して、28.6g(86%)の標題化合物を白色結晶として得た。
MS m/e(%): 264(M+H+,100)。
【0095】
c)N−(4−ヨード−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
600mlのテトラヒドロフラン中の28.4g(108mmol)の2,2−ジメチル−N−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミドと49ml(324mmol)のN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミンの溶液をアルゴン下、ドライアイス浴中で−78℃に冷却した。1時間以内に、202ml(324mmol)の1.6Nのn−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下した。反応混合物を一晩で−35℃まで温めた。−78℃に再び冷却したのち、60mlのテトラヒドロフランに溶解した37g(146mmol)のヨウ素を15分間で滴下した。ドライアイス浴を氷浴に取り替え、反応混合物の温度が0℃に到達したときに、250mlの水中の90g(363mmol)のチオ硫酸ナトリウム五水和物の溶液を10分以内に加えた。次いで、1000mlのジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。水層を500mlのジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーにより、15.6g(37%)の標題化合物を淡褐色油状体として得た。このものは、室温で放置すると結晶化した。
MS m/e(%): 389(M+,71)、358(25)、304(43)、57(100)。
【0096】
d)2,2−ジメチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド
3.50g(9.0mmol)のN−(4−ヨード−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド、35mlのトルエン、18mlの2N炭酸ナトリウム溶液、312mg(0.27mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および1.34g(9.9mmol)のo−トリルホウ酸の混合物をアルゴン下、80℃で12時間加熱した。室温まで冷却したのち、水相を分離し、酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層を50mlの食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、3.23g(定量的)の標題化合物を白色発泡体として得た。
MS m/e(%): 354(M+H+,100)。
【0097】
e)6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イルアミン
80mlの3N塩酸溶液と5mlの1−プロパノール中の2.93g(8.28mmol)の2,2−ジメチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド懸濁液を一晩90〜95℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、20mlづつのジエチルエーテルで3回洗浄し、セライトでろ過した。ろ液を20mlの水で希釈し、氷冷下、28%水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH7〜8に調整した。生成物を100mlづつのジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を50mlの食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートして、2.31g(定量的)の標題化合物を白色発泡体として得た。
MS m/e(%): 269(M+,100)。
【0098】
f)メチル−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミン
17mlのオルトギ酸トリメチル中の2.24g(8.3mmol)の6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イルアミンと3滴のトリフルオロ酢酸の溶液を130℃で2時間加熱した。反応混合物をエパポレートし、30分間真空下で乾燥した。残渣油状体を5mlのテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、20mlのテトラヒドロフラン中の630mg(16.6mmol)の水素化リチウムアルミニウムに滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、0℃に再度冷却し、28%塩酸溶液を加えて酸性化(pH1〜2)した。5分間攪拌したのち、28%水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH10とした。溶液をセライトでろ過し、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.56g(66%)の標題化合物を白色発泡体として得た。
MS m/e(%): 283(M+,100)。
【0099】
g)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド
15mlのジクロロメタン中の1.46g(5.15mmol)のメチル−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミンと1.32ml(7.73mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンの溶液を氷浴中で冷却し、1.8g(5.67mmol)の塩化2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニルを滴下した。反応混合物を35〜40℃に3時間温め、再度室温に冷却し、25mlの飽和重炭酸ナトリウムと共に攪拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.9g(定量的)の標題化合物を白色結晶として得た。M.p.131〜132℃。
【0100】
h)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2− ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
1.0g(1.76mmol)の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、100mg(0.48mmol)の塩化ルテニウム(III)水和物、832mg(3.87mmol)の過ヨウ素酸ナトリウム、3.5mlの四塩化炭素、3.5mlのアセトニトリルおよび5.3mlの水の混合物を室温で4日間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を分離し、硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、セライトでろ過した。ろ液に10mlの1N水酸化カリウム溶液と20mlのメタノールを加えた。混合物を40℃で1時間加熱したのち、溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、352mg(37%)の標題化合物を淡褐色発泡体として得た。
MS m/e(%): 540(M+,100)。
【0101】
実施例8
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
工程d)においてo−トリルホウ酸の代わりに2−クロロホウ酸を用い、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドを調製するための上記の手順に従って、標題化合物を淡褐色発泡体として同等の収率で得た。
MS m/e(%): 560(M+H+,100)。
【0102】
実施例9
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2、3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
a)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド
50mlの四塩化炭素と50mlの水の混合物中の1.2g(7.1mmol)の酸化ルテニウム(IV)水和物の氷冷した懸濁液に、9.0g(42mmol)の過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。30分間攪拌したのち、有機層を分離し、水層を10mlづつの四塩化炭素で2回抽出した。合わせた有機層をセライトでろ過し、0℃に冷却し、次いで、20mlの四塩化炭素中の2.0g(3.54mmol)の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドの氷冷した溶液にゆっくり加えた。混合物をさらに15分間0℃で攪拌し、セライトでろ過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、704mg(34%)の標題化合物を無色発泡体として得た。
MS m/e(%): 580(M+H+,100)。
【0103】
b)(RS)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
5mlのメタノールと5mlのテトラヒドロフラン中の494mg(0.852mmol)の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミドの氷冷した溶液に、635mg(1.70mmol)の塩化セリウム(III)7水和物を加えた。5分間攪拌したのち、64mg(1.70mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを2分以内に2回に分けて加えた。0℃で3時間攪拌したのち、1mlのアセトンを加え、10分間攪拌を続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、87mg(16%)の標題化合物を白色結晶として得た。
MS m/e(%): 582(M+H+,100)。
【0104】
c)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド
2mlのクロロホルム中の65mg(0.11mmol)の(RS)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドに、ジエチルエーテル中の2.3N塩酸溶液を数滴加えた。室温で2時間攪拌したのち、有機層を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、47mg(75%)の標題化合物を白色発泡体として得た。
MS m/e(%): 564(M+H+,100)。
【0105】
実施例10
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミドa)N2−ベンジル−N5−メチル−4−o−トリル−ピリジン−2,5−ジアミン
メチル−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミンを合成するための上記手順に従って、標題化合物を調製した。
MS m/e(%): 304(M+H+,100)。
【0106】
b)ベンジル−(5−メチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
100mlのジクロロメタンと40mlのN−エチルジイソプロピルアミン中の2.03g(6.7mmol)のN2−ベンジル−N5−メチル−4−o−トリル−ピリジン−2,5−ジアミン溶液に、50mlのジクロロメタン中の2.1ml(14.09mmol)のクロロギ酸ベンジル溶液を0℃で滴下した。室温で2時間攪拌したのち、反応混合物を、水(2x50ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートした。残渣をクロマトグラフィーに付して、2.36g(80%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。M.P.110〜112℃。
MS m/e(%): 438(M+H+,100)。
【0107】
c)ベンジル−(5− { 〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ } −4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
10mlのジクロロメタンと1mlのエチルジイソプロピルアミン中の1.075g(2.5mmol)のベンジル−(5−メチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−2−イル−カルバミン酸ベンジルエステル溶液に、2mlのジクロロメタン中の1.15g(3.5mmol)の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸クロリド溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶液を水(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、エバポレートした。残渣をクロマトグラフィーに付して、1.15g(62%)の標題化合物を黄色油状体として得た。
MS m/e(%): 720(M+H+,100)。
【0108】
d)N−(6−ベンジルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
13mlのメタノールと1mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の973mg(1.35mmol)のベンジル−(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル溶液に、40mgの活性炭上の10%パラジウムを加えた。混合物を1時間、水素化した(室温、1bar)。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして、795mg(定量的)の標題化合物を黄色油状体として得た。
MS m/e(%): 586(M+H+,100)。
【0109】
e)N−(6−アミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
25mlの5N塩酸エタノール溶液中の750mg(1.28mmol)のN−(6−ベンジルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミドを蒸発乾固し、残渣を30mlのメタノールに溶解し、60mgの活性炭上の10%パラジウム存在下、20時間水素化した(室温、10bar)。触媒をろ過し、溶媒をエバポレートしたのち、残渣を30mlの酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶液をエバポレートして、514mg(81%)の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
MS m/e(%): 496(M+H+,100)。
【0110】
f)N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
3mlのジクロロメタン中の100mg(0.20mmol)のN−(6−アミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド溶液に、27mg(0.21mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンおよび70mg(0.69mmol)の無水酢酸を加えた。一晩攪拌したのち、溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、100mg(92%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 537(M+,68)、282(100)。
【0111】
実施例11
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
2mlのテトラヒドロフラン中の60mg(0.11mmol)のN−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド溶液に、アルゴン下、室温で、0.13ml(0.12mmol)の1Mカリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。室温で1時間攪拌を続け、17mg(0.12mmol)のヨウ化メチルを加えた。一晩攪拌したのち、溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、40mg(65%)の標題化合物を白色発泡体として得た。
MS m/e(%): 574(M+Na+,17)、552(M+H+,100)。
【0112】
実施例12
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド
3mlのジクロロメタン中の100mg(0.20mmol)のN−(6−アミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド溶液に、2mlのピリジンおよび23mg(0.22mmol)のシクロプロパンカルボン酸クロリドを0℃で加えた。室温で2日間攪拌したのち、溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、61mg(54%)の標題化合物を白色固体として得た。
MS m/e(%): 586(M+Na+,25)、564(M+H+,100)。
【0113】
実施例13
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミド
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミドの代わりにシクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミドを用い、N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミドを調製するための上記の手順に従って、標題化合物を白色発泡体として同等の収率で得た。
MS m/e(%): 600(M+Na+,22)、578(M+H+,100)。
【0114】
実施例14
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド
a)6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イルアミン 6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イルアミンを調製するための上記の手順(実施例7、工程e))に従って、工程a)においてモルホリンの代わりにイミダゾールを用い、標題化合物を淡褐色発泡体として得た。
MS m/e(%): 251(M+H+,100)。
【0115】
b)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド
メチル−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミンの代わりに6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イルアミンを用い、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドを調製するための上記の手順(実施例7、工程g))に従って、標題化合物を黄色結晶として得た。
MS m/e(%): 532(M+,100)。
【0116】
c)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド
6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドの代わりに2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドを、また臭化3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用い、N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドを調製するための上記の手順(実施例1、工程c))に従って、標題化合物を白色結晶として得た。
MS m/e(%): 547(M+H+,100)。
【0117】
実施例A
下記の組成の錠剤を、常法により製造した。
【0118】
実施例B
下記の組成のカプセルを、常法により製造した。
【0119】
活性物質、ラクトースおよびコーンスターチをまずミキサー中で、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、よく混合する。混合物を、機械で、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0120】
実施例C
下記の組成の座薬を、製造した。
【0121】
座薬物質をガラス製またはスチール製容器中で融解し、よく混合し、次いで45℃に冷却する。そこで直ちに、微細に粉末化した活性物質をそれに加え、完全に分散するまで攪拌する。混合物を適切なサイズの座薬の型に注ぎ、放置冷却し、その後、座薬を型から取り出して、個々にパラフィン紙または金属箔で包装する。
Claims (13)
- R2がメチルである、請求項1記載の式IAの化合物。
- N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドまたは
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミドである、請求項2記載の化合物。 - R2がクロロである、請求項1記載の式IAの化合物。
- 4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミドである、請求項4記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1記載の式IBの化合物。
- 2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2、3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミドまたは
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミドである、請求項6記載の化合物。 - R2がクロロである、請求項1記載の式IBの化合物。
- 2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドである、請求項8記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の一種以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- 請求項1記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)式
または
b)式
c)式
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する
ことを含んでなる方法。 - 請求項11または12記載の方法により製造された、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
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