TWI287003B - 4-phenyl-pyridine derivatives - Google Patents

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TWI287003B
TWI287003B TW090116615A TW90116615A TWI287003B TW I287003 B TWI287003 B TW I287003B TW 090116615 A TW090116615 A TW 090116615A TW 90116615 A TW90116615 A TW 90116615A TW I287003 B TWI287003 B TW I287003B
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cns
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Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Heinz Stadler
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Hoffmann La Roche
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Description

1287003 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於以下通式乏化合物
-NH(CH2)2OH、-NR3C(0)CH3或-NR3C(0)-環丙基； R2爲甲基或氯； R3爲氫或甲基； R爲氫或-(ch2)2oh ;及 η爲1或2 及其醫藥可接受酸加成鹽。 類似本申請案所述之化合物已敘述於ΕΡ 1035115專利。 式ΙΑ與ΙΒ化合物及其鹽特徵爲有價値之治療性質。已令 人驚奇地發現，本發明之化合itA神經激肽1(ΝΚ-1，本 〜體Ρ)受體之對抗劑。本體Ρ爲屬於肽之速激肽族之自然發 生十一肽，此族因其對血管外平滑肌組織之立即收縮作用 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1287003 A7 B7 五、發明説明（2 ) 而命名。本體P之受體爲G蛋白質偶合受體總族之一員。 本體P之神經激肽受體廣泛地分布於全部哺乳動物神經系 統（特別是腦部及脊神經節）、循環系統及週邊組織（特別是 十二指腸與小腸中段），而且涉及調節許多種生物過程。 哺乳動物速激肽本體P之中樞及週邊作用已結合許多種發 炎病況，其包括偏頭痛、類風濕性關節炎、氣喘、及發炎 性腸病，而且傳導催吐反射及中樞神經系統（CNS)疾病之 調節，如帕金森氏症（Neurosci. Res·，1996, 7，187-214)、焦 慮症（Can. J. Phys·，1997，75，612-621)及抑鬱症（Science， 1998, 281，1640-1645)。 速激肽受體對抗劑在疼痛、頭痛（特別是偏頭痛）、阿耳 茲海默氏症、多發性硬化、嗎啡吸取衰減、心血管變化、 水腫（如燙傷造成之水腫）、如類風濕性關節炎之慢性發炎 疾病、氣喘/支氣管機能亢進及其他呼吸疾病（包括過敏性 鼻炎）、腸發炎疾病（包括潰瘍性結腸炎及克隆氏症）、眼睛 傷害及眼腈發炎疾病之用途之證據可在” Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”，J. Auton. Pharmacol.，13，23-93，1993 中回顧。 此外，正在發展用於治療許多種結合速激肽（特別是本體 P)過量或不平衡之生理疾病之神經激肽1受體對抗劑。其 中涉及本體P之實施包括中樞神經系統之疾病，如焦慮症、 抑鬱症、及精神病之疾病（wpjl/16679、WO 95/18124與 WO 95/23798專利）。 神經激肽-1受體對抗劑更可用於治療運動傷害及治療謗 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287003 A7 B7 五、發明説明（3 發性唱吐。 此夕卜，在 The New England Journal of Medicine，第 340卷， 第3期190- 195，1999已敘述藉選擇性神經激肽-1受體對抗 劑降低順氯胺鉑謗發之嘔吐。 此外，美國專利5,972,938敘述一種藉由施以速激肽受體（ 如NK 1 -受體）對抗劑治療心理免疫或身心失調之方法。 神經激肽-1受體對抗劑治療特定形式之尿失禁之用途更 敛述於Neuropeptides，32(1)，1_49，（1998)及Eur. J· Pharmacol·， 383(3)，297-303,（1999)。 式ΙΑ與IB化合物亦可以其前藥之形式使用。實例爲酯、 N -氧化物、磷酸酯、糖醯胺酯、甘油酯共軛物等。前藥可 增加本化合物優點（吸附、分布之醫藥熱力學、及運輸至腦 部）之價値。 本發明之目標爲式IA與IB化合物及其醫藥可接受鹽，上 述化合物之製備，含彼等之醫藥劑及其製造，及上述化合 物在控制或預防疾病（特別是前述種類之疾病與失調）或製 造對應之醫藥劑之用途。 依照本發明之最佳指示爲包括中樞神經系統之疾病者， 例如，藉由施以N K - 1受體對抗劑治療或預防特定抑鬱症或 p區吐。主要抑蕾發作期已定義爲一天大部份而且幾乎每天 有抑鬱情緒，或對全部或幾乎全部之活動失去興趣或喜悦 ，至少兩週之期間。 ____ 例示較佳爲其中R2爲甲基之式IA化合物，例如，以下之 化合物： -6 - 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) M規格(21Gx挪公茇) 1287003 A7 __B7 五、發明説明（4 ) Ν*·(3,5 -武二氣甲基卞基）-N·甲基·4 -鄰甲苯基- 6- [1·2.4] 二唾-1-基於驗醯胺， Ν_(3,5_武二氟甲基卞基）-6-(2-輕基乙胺基）-Ν -甲基_4· 鄰甲苯基菸礆醯胺， 4 -羥基-41·鄰甲苯基- 3,4,5,6-四氫-2H_[l，2，]雙吡啶基-5、羧酸（3,5-貳三氟甲基苄基）甲基醯胺， 4-(2-羥基乙氧基）-4，-鄰曱苯基-3,4,5,6-四氫_211-[1，2，] 雙吡啶基-5、羧酸（3,5-貳三氟甲基芊基）甲基醯胺-，或 (R)-3,5-貳三氟甲基芊基）-6-(3-羥基吡咯啶-1-基）-N -甲 基-4-鄰甲苯基菸礆醯胺。 更佳爲其中R2爲氣之式IA化合物。 此種化合物之實例爲： 4’-(2-氯苯基）-4_羥基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]雙吡啶基 -5·-羧酸（3,5-貳三氟曱基苄基）曱基醯胺。 例示較佳爲其中R2爲曱基之式IB化合物，例如，以下之 化合物： 2-(3,5 -武二氣甲基本基）-Ν·[6·(2-經基乙氧基）-4 -鄰甲 苯基p比咬-3-基]-N -甲基異丁醯胺， 2-(3,5-貳三氟甲基苯基）->^-[6-(2,3-二氫-[1，4]嘮畊-4-基）-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺， N-(6 -乙醯基胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基）-2-(3，5-貳三氟 甲基苯基）-N-甲基異丁醯胺，_____ N-[6-(乙醯基甲胺基）-4·鄰曱苯基吡啶-3-基]-2-(3,5-貳 三氟甲基苯基）-N-甲基異丁醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287003 A7 B7 萆、發明説明（5 ) 環丙羧酸（5-{[2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-2-甲基丙醯基]甲 胺基卜4-鄰甲苯基吡啶_2-基）醯胺， 環丙羧.酸（5-{[2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-2-甲基丙醯基]f 胺基}·4·鄰甲苯棊吡啶-·2-基）甲醯胺，或 2-(3,5-武主氟甲基苯基）-Ν-(6-咪唑-1-基_4·鄰甲苯基,比 啶-3-基）-Ν -甲基異丁醯胺。 更佳爲其中R 2爲氯之式IΒ化合物，例如，以下之化合物： 2-(3,5-貳三氟曱基苯基）_Ν-[4-(2 -氯苯基）^-(2-羥基乙 胺基）吡啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺。 本式IA與IB化合物及其醫藥可接受鹽可藉此技藝已知之 方法製備，例如，藉由以下所述之方法，此方法包含： a)反應下式化合物
與下式化合物
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287003 A7 B7
1287003 A7 B7
1287003 A7 _____B7 五、發明説明（8 ) 其中 Z 爲 Cl、Br、I、-〇s(〇)2c6H4CH3il _〇s(〇)2cH3，及 其他取代基之定義如上所示，或 d)尽應下式化合物
與下式化合物
XIV 成Jr下式化合物
其中取代基之定義如上所示，及 如果需要，將得到之化合物轉化成醫藥可接受酸加成鹽。 依照方法變體a)，在二氣甲烷中乙基二異丙 胺）加入式π化合物·與式m化合ϋ混合物，而且混合物在 3 5-40°C之溫度攪拌。在純化後以良好之產率隔離所需之 式IB化合物。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287003 A7 B7 五、發明説明（9 ) 方法變體b)敘述式IV化合物與式V化合物成爲式IA化合 物之反應。此反應以習知方法進行，例如，在溶劑中，如 曱苯與三乙胺之混合物。將混合物回流約1小時。 方法變體C)敘述式VI化合物與式VII化合物成爲式IA化合 物之反應。此反應藉由以KHMDS(六曱基二珍氮化鉀）將式 VI化合物去質子，繼而加入式VII化合物而進行。適當之溶 劑爲四氫吱喃。反應在室溫進行。 製備式IA或IB化合物之其他方法敘述於方法變體d)。以 式XIV化合物，例如，1，2，4 -三嗅、乙醇胺、4 - #呈基咬咬 、（R)-3-吡咯啶醇、或嗎啉，處理式（VIII或IX化合物。反 應通常在8 0 _ 140°C在THF中進行。 依照本質已知且熟悉此技藝者所熟知之方法在室溫進行 鹽形成。不僅無機酸之鹽，亦可考慮有機酸之鹽。氫氣酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、順 丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、甲烷磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等爲 此鹽之實例。 以下略圖1-3更詳細地敘述式IA與IB化合物之製法。原 料爲已知化合物且可依照此技藝已知之方法製備。 在略圖中，使用以下之簡寫：
PivCl 三曱基乙醯氣 THF 四氫吱喃 TMEDA N,N,N*，N’-四甲某伸乙二胺 DIPEA N-乙基二異丙胺 KHMDS 六甲基二矽氮化鉀 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287003 A7 B7
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1287003 A7 B7 五、發明説明（12 ) 如前所述，式IA與IB化合物及其醫藥可使用加成鹽呈現 有價値之藥理性質。已發現本發明之化合物爲神經激肽 1(NK-1，本體P)受體之對抗劑。 依照以下所示之試驗調查化合物。 在被人類NK!受體感染之CHO細胞中人類NI受體評估試 驗化合物對NI受體之親和力（使用Semliki病毒表現系統）且 以[3H]本體P(最終濃度0.6 nM)輻射標記。在含BSA(0.04%) 、亮肽素（8微克/毫升）、MnCl2(3 mM)、及磷澱粉（2μΜ)之 HEPES(緩衝液（50 mM，pH 7.4)中實行結合檢驗。結合檢驗 包括250微升之薄膜懸浮液（ 1.25 X 105個細胞/檢驗管）、 0.125微升之取代劑之緩衝液、及125微升之[3H]本體P。取 代曲線由至少7種化合物濃度決定。檢驗管在管内容物經以 ΡΕΙ(0·3%)預浸 60 分鐘，以 HEPES緩衝液（50 mM，pH 7.4) 清洗2 x 2毫升之GF/C濾器快速過濾後，在室溫培養60分 鐘。保留在濾器上之輻射活性藉閃爍計數測量。所有之檢 驗在至少2個分離實驗中重複實行三次。 對於所述化合物，對NK- 1受體之親和力以pKi表示在 8.40-9.24之範圍 〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287003 A7 B7 五、發明説明（13 ) pKi R1 R2 式 實例 8.4 ch3 IA 1 8.87 -nh(ch2)2〇h CH·' IA 2 8.91 ch3 IA 3 9.03 -〈^~o(ch2)2oh ch3 IA 4 9.24 ~N\J ch3 IA 5 9.18 -n^^-oh Cl IA 6 9.16 •nh(ch2)2〇h ch3 IB 7 9.14 -nh(ch2)2〇h Cl IB 8 8.83 ch3 1 IB 9 8.6 -nhc(o)ch3 ch3 IB 10 8.71 -n(ch3)c(o)ch3 . ch3 IB 11 8.65 •NH-C(O)— ch3 IB 12 8.87 •n(ch3)-c(〇)— ch3 IB 13 8.65 -〇 ch3 IB 14 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1287003
五、發明説明（ 化合物及其醫藥可使用酸加成鹽可 醫藥製品，，作爲醫藥劑。醫藥製品可二 錠、塗覆藥錠、糖錠劑、硬與軟明膠膠囊、 、、’、樂 或懸浮液之形式，口服施藥。然而，例如 1:扎夜： 形式經直腸進行施藥，或例如，以注射溶液 胃地施藥。 ^式非經^ 爲了製造藥錠、塗覆藥錠、糖錠劑、及膠 IA與1B化合物及其醫藥可使用酸加成鹽可以醫藥惰f生二 或有機賦形劑處理。可使用荀擁 ”、、機 J使用礼糖、玉米澱粉或其衍生 滑石、硬脂酸或其鹽等，作爲此種用於，例如 錠劑及硬明膠膠囊之賦形劑。 朱狄糖 ，於軟明膠膠囊之適當賦形劑爲，例如，蔬菜油、蠛、 月曰、半固體、及液態多醇等。 :於製造溶液與糖漿之適當賦形劑爲，例如，水、多 、薦糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之適當賦形劑爲，例如，水、醇、 甘油、蔬菜油等。 用於检劑之適當賦形劑爲，例如，天然或硬化油、蝶、 脂、半液態或液態多醇等。 料’醫藥製品可含防腐劑、溶解劑、安定劑、濕潤劑 ，乳化J、甜化劑、著色劑、調味劑、不同滲透壓之鹽、 缓衝則淹蔽劑、或抗氧化U亦可含其他治療有値 物質。 d量可在廣、之限度内改變，而且在各特定情形當然應符 17- 1287003 A7 _____B7 五、發明説明（15 ) 合個別需求。通常，對於所述之所有指示，口服或非經腸 胃施藥之有效劑量爲O.Oi-20毫克/公斤/日，以o.i-io毫克/ 公斤/曰之劑量較佳。重7〇公斤之成人之每曰劑量因此爲每 曰0·7_ 1400毫克，較佳爲每曰7至7〇〇毫克。 以下之實例描述本發明而非限制之。所有之溫度以攝氏 度數表示。 實例1 Ν-(3,5-貳三氟曱基苄基）-Ν•甲基_4_鄰曱苯基_6-[12.4] 主唑-1 -基菸殮醯胺 -氣-Ν-曱基於檢酿胺 0 C將230毫升（3· 16莫耳）氯化硫醯基加入5〇克（317亳莫耳 )2-氣於礆酸。混合物在回流加熱2小時後，藉蒸餾去除過 量之氯化硫醯基。將油狀棕色殘渣溶於25〇毫升二氯甲烷。 溶液在0X：以甲胺氣體處理直到不再觀察到放熱反應。生成 懸浮液以1000毫升二氯甲烷/水稀釋。將層分離且水層以3 份300毫升二氣甲烷萃取。以硫酸鈉乾燥有機層及濃縮產生 53.2克（9 8%)之標題化合物如淺黃色固體。 MS m/e(0/〇) : 171(M+H+，15) 〇 W6-氣-N -甲基-4-鄭甲苯基菸i合醢脸 在〇°C將50毫升（50毫莫耳）鄰甲苯基鎂氯鹽於四氫呋喃之 1M溶液逐滴加入3.41克（20.0毫莫耳）6_氯_>^甲基菸绘醯胺 於8 0毫升四氳呋喃之溶液。在加“成完成後，將反應混合物 加溫至室溫且攪摔1.5小時。混合物再度冷卻至〇 ，繼而 逐滴加入5.7毫升（100毫莫耳）之乙酸及5」克（22毫莫耳 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287003 A7
)2,3-二氯·5,6·二氰基d，4_苯醌於18毫升四氫呋喃之溶 液。在加成完成後，將反應混合物加溫至室溫且攪拌丨5分 鐘。加入30毫升氫氧化鈉之2N水溶液繼而以i公升乙酸乙 酯及200毫升水稀釋。將層分離且有機層以4份25〇亳升氫氧 化鈉2N水溶液清洗。組合水層以3份500毫升乙酸乙酯萃取 。組合有機萃取液以氯化鈉飽和水溶液清洗且以硫酸鈉乾 燥。濃縮產生5.44克之棕紅色油。急驟管柱層析術提供215 克（41.3%)之標題化合物如淺黃色固體。熔點91_93。(：。 MS m/e(0/〇) : 260 (M+，15) 〇 c」K 3，5 -武二氟1基苄基）_ 6 -氣-N -甲基-4 鄰甲茇甚於 驗醯胺 在0C將46毫升六甲基矽氮化鉀於四氫呋喃之1M溶液（46 毫莫耳）加入10.0克（38·4毫莫耳）6_氣_，-甲基-4_鄰曱苯基 於檢醯胺於190亳升四氫呋喃之溶液。3 〇分鐘後，將8 5毫 升（46宅莫耳）3,5_貳（三氟曱基）苄醯溴逐滴加入生成懸浮 液。在加成完成後，移除冰水冷卻浴且將反應混合物加溫 至室溫。在2小時後以水將反應驟冷。以氫氯酸之1 μ水溶 液將混合物調整至pH 3且攪摔1〇分鐘。以氫氧化鈉之iM水 /容液驗化至pH 8繼而濃縮以去除四氫吱喃。水層殘澄以4份 二氣甲垸萃取。組合有機萃取液以硫酸鈉乾燥及濃縮產生 21.4克之粗產物。管柱層析術提供184克（98 5%)之標題化 合物如白色固體。 MS m/e(0/〇) : 485 (M-H+，2) 〇 ^1.Ν·(3,5 -貳三氟甲基芊某）甲基-4-鄰甲苯基-6- -19· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐) 1287003 A7 B7 五、發明説明（17 ) Π.2.4〗三唑-1·基菸鲶醯胺 1.00克（2.05毫莫耳）N_(3,5 -貳三氟甲基苄基）-6 -氣甲 基-4-鄰甲苯基菸礆醯胺與1.42克（20.5毫莫耳）1，2,4_三唑 之混合物在13(TC攪摔36小時。.冷卻至室溫後，粗混合物藉 急驟層析術純化產生0.93克（8 7%)之標題化合物如白色固 體。 MS m/e(%) : 520 (M+H+，100) 0 實例2 N-(3,5-貳三氟甲基芊基）-6-(2-羥基乙胺基甲某 ~1 ~ ： ——-. 鄰甲苯基菸鲶醯胺 0.837克（1.72毫莫耳）Ν·(3,5-貳三氟甲基苄基）-6-氯-Ν-甲 基-4-鄰曱苯基菸礆醯胺與5.0毫升（83毫莫耳）乙醇胺之混 合物在100°C攪拌4 8小時。冷卻至室遇後，在低壓下去除過 量之乙醇胺。殘渣溶於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之 混合物。將層分離且水層以2份乙酸乙酯萃取。組合有機萃 取液以碳酸氫鈉飽和水溶液及水清洗，以硫酸鋼乾燥及濃 縮產生0.8克之粗產物。急驟層析術提供〇·65〇克（73 9%)之 標題化合物如白色固體。 MS m/e(%) : 512 (Μ+Η+，100)。 實例3 羥基_4、鄰曱苯基_3,4,5,6·四氫-2H[1，2，]雙吡啶基-5·-叛酸（3,5_武三氟甲基苄基_)里玉醯胺 1〇.〇克（20.5耄莫耳）>^-(3,5-貳三氟甲基芊基）-6_氣_1^_甲 基-4-鄰曱苯基菸绘醯胺、3.1克（31毫莫耳）4 -羥基哌啶、 -20-
1287003 A7 ____— B7 五、發明説明（18~^ " -- 10.6¾升（62¾莫耳）N乙基二異丙胺、與〇 13克（1 〇毫莫 耳）4-(N，N二甲胺吡啶之混合物在140°C攪拌70小時。冷 卻至立溫後，殘渣溶於二氯甲烷與水之混合物。將層分離 且水層以4份二氣甲烷萃取。組合有機萃取液以硫酸鈉乾燥 及;辰縮產生11 · 1克之粗產物。急驟層析術提供9 〇克（8 〇 % ) 之標遺化合物如白色固體。 MS m/e(%) : 552 (M+H+，100)，熔點 15(M52°C。 實例4 (4-(2-#基乙氧基）-4，_鄰甲苯基_3,4,5,6-四氫-211_ [1，2 ]雙吡哫基- 5’-叛酸（3,5_貳三氟曱基苄基）甲基醯胺 1)4-.[七（第三丁基二曱某矽疼氧基）乙氧基1-4，_翻甲茇|_ m卜四氫JH-丨1，2，·[雙吡啶基二5，_羧酸（3 5-贰三氯甲 基苄基）曱基醯胺 在氬下在0°(：將0.50克（0.91毫莫耳）4-(2-羥基乙氧基）-4，-鄰甲苯基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]雙吡啶基_5，_羧酸 (3,5-貳三氟甲基苄基）甲基醯胺於4·5毫升無水四氫呋喃之 溶液逐滴加入48毫克（1.1毫莫耳）氫化鈉（5 5 %於油中）與17 毫克（0.045愛莫耳）破化四丁铵於4.5毫升無水四氫吱喃之懸 浮液。在加成完成後，將反應混合物加溫至室溫。在1小時 後逐滴加入0.23毫升（1.1毫莫耳）（2 -溴乙氧基）第三丁基二 甲基碎燒。將反應混合物加熱至5 0 °C且攪;拌過夜。在冷卻 至室溫後，藉由加入5毫升水應驟冷。藉由加入氫氯酸 之1M水溶液將pH調整至2。5分鐘後，以碳酸氫鈉飽和水 溶液將混合物鹼化及以3份乙酸乙酯萃取。組合有機萃取液 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287003 A7 _________B7 五、發明説明（19 ) 以水清洗’以硫酸鈉乾燥及濃縮產生〇 79克之黃色油。急 驟層析術提供0.13克（20%)之標題化合物如白色固體。 MS m/e(%) : 710 (M+H+，100) 〇 回收原料（0.21克，42%)。 輕基鄰甲苯基_3,4,5·6-四氫-2Η_『1，2，·|雙吡 皇棊·5’-幾酸（3,5·貳三氟甲基芊某）甲甚醢脍 在氬下在室溫將0.17亳升（0.17毫莫耳）氟化四丁銨於四氫呋 喃之1 Μ溶液加入1 1 5毫克（0.162毫莫耳）4_ [2-(第三丁基二 甲基矽烷氧基）乙氧基]-4，-鄰甲苯基_3,4,5,6-四氫_211_ Π，2f]雙吡啶基- 5’ -羧酸（3, 5_貳三氟曱基苄基）甲基醯胺 於3愛升無水四氫呋喃之溶液。攪拌過夜後，反應混合物以 乙酸乙醋稀釋及以水清洗。將層分離且水層以2份乙酸乙酯 萃取。組合有機萃取液以2份水清洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮 - - - 產生111毫克之黃色油。急驟層析術提供5 9克（6 1%)之標題 化合物如白色固體。 MS m/e(%) : 596 (M+H+，100)。 實例5 (R)-3,5 -貳三氟甲基芊基）-6-(3-羥基吡咯啶-1-基）-N -甲 基-4-鄰甲苯基於驗醯胺 依知、上述製備4_經基·4’_鄰曱苯基3,4,5,6-四氫-2H-[l，21雙说啶基-5’-羧酸（3,5-貳三氟曱基芊基）曱基醯胺 之步驟’使用（R ) - 3 - ρ比洛淀4 -幾碁旅咬，以可相比 之產率得到標題化合物如無色非晶團塊。 MS m/e(%) : 538 (M+H+，100) 〇 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭·) 1287003
實例6 4·_(2 -氯苯基）-4_羥基_3,4,5,6-四氫_211-[1，2，]雙吡啶基 -5’·羧酸（3·，5 -貳三氟甲基苄基）甲基醯胺 a) 4-羥基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡啶基-5，-羧酸曱基 醯胺 8.51克（49.9毫莫耳）6-氯-N-曱基菸礆醯胺、5.66克（54.9毫 莫耳）4_羥基哌哫、26.1毫升（150毫莫耳）N -乙基二異丙胺 、與〇·31克（2.5毫莫耳）4-(N，N-二曱胺基）吡啶之混合物在 回流加熱過夜。在冷卻至室溫後，將粗混合物轉移至急骤 層析術管柱。溶離提供10.1克（86.1%)之標題化合物如淺黃 色固體。 MS m/e(%) : 236 (M+H+，100) 〇 b) 4-(第三丁基二甲基矽烷氳某氤_2H_ — : - [1，2 Π雙吡啶基- 5’-羧酸甲基醯胺 10.1克（42.9毫莫耳）4-羥基_3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]雙吡 啶基-5·-羧酸甲基醯胺、8.0克（5 2毫莫耳）第三丁基二甲基 氣矽烷、與6.5克（94毫莫耳）咪唑於90毫升Ν,Ν·二甲基甲 醯胺之混合物在室溫攪拌過夜。反應以水驟冷。生成懸浮 液以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以3份水清洗。組合水層以 3份二氯甲虎萃取。組合有機萃取液以硫酸納乾燥，濃縮及 在80°C眞空乾燥（0.5毫巴）。急驟管柱層析術提供14.6克 (97.3%)之標題化合物如淺黃多息_體。 MS m/e(%) ·· 349 (M+，21) 〇 c) 4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-4，-碘-3,4,5,6-四1- -23-
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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287003 A7 __B7 發明説明（21"") ^ ~" 2 Η -丨1，2 Ί雙吡啶基_ 5 ^卷酸甲基醯胺 在氬下在-78 C經10分鐘將7.2毫升（11毫莫耳）正丁錢於己 貌之1.6Μ溶液逐滴加入500毫克（1.43毫莫耳）4-(第三丁基 二甲基矽烷氧基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]雙吡咬基-5，-羧酸甲基醯胺、1.7毫升（1 1毫莫耳）Ν，Ν，Ν’，Ν，-四甲基伸 乙二胺、與1.0毫升（5.7毫莫耳）2,2,6,6·四甲基哌啶於9.5 毫升四氫呋喃之溶液。生成溶液在· 7 8 °C攪拌3 0分鐘，加 溫至-2 0 C且在此溫度攪摔3小時。在將反應混合物冷卻至 -78 C後，在氬下逐滴加入2.92克（11.5毫莫耳）破於7毫升無 水四氫呋喃之溶液。將生成懸浮液保持在-7 8 X： 2小時繼而 經1小時加溫至室溫。將懸浮液倒入12.4克（50.0毫莫耳）硫 代硫酸鈉五水合物於5 0毫升冰-水之溶液中。生成黃色懸浮 液以2份250耄升第三丁基甲基醚萃取。組合有機萃取液以2 份氣化銨飽和水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。急驟層析 術提供495毫克（72.8%)之標題化合物如雜白色非晶團塊。 MS m/e(0/〇) _· 476 (M+H+，100) 〇 ill-(第三丁基二曱基吃烷氧基）-土 _(2_氣苯基 見氬_ 2 H - [ 1，2 Ί雙吡啶基-5 ’ -羧酸甲甚醯蹈： 480毫克（1·〇1毫莫耳）4_(第三丁基二曱基矽烷氧基）_4，_碘-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]雙吡啶基-5、羧酸甲基醯胺、174 笔克（1.11¾莫耳）2 -氣苯基硼酸、6毫升二曱氧基乙烷、與 1毫升碳酸鈉之2M水溶液之H色藉冷凍-解凍循環去氧。 在加入60毫克（〇·〇52毫莫耳）肆（三苯膦）鈀（〇)鹽後，反應 混合物在9 0 C攪拌3小時。冷卻至室溫後以水稀釋且以乙 -24-
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酸乙酯萃取。有機萃取液以碳酸鈉及氣化鈉之飽和水溶液 清洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。管柱層析術提供425毫克 (91.5%)之標題化合物如雜白色固體。 MS m/e(%) ·· 460 (M+H+，1〇〇) 〇 e) 4 -(第二_Χ基二甲基碎烷氧基）_4，_ί2_氣苯基）_3,4,56二 四氫- 2Η-[丄，2 1雙吡啶基_5’-叛酸门，5_貳三氟曱基芊篡1 甲基醯胺 依照上述製備Ν-(3,5 -貳三氟甲基芊基）_6-氣4 :曱基 鄰曱苯基菸生僉醯胺之步驟，使用4·(第三丁基二甲基矽烷氧 基）-4f-(2 -氯苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2，]雙吡啶基-5'-羧酸曱基醯胺取代6-氣-N-甲基-4-鄰曱苯基菸礆醯胺 ’以4 9 %之產率得到標題化合物如雜白色泡沐。 MS m/e(%) : 685 (M+，40) 〇 f) 4 τ - (2 -氣苯基）-4-羥基-3,4,5,6_四氫-211-〖1，2’1雙吡啶 基-5’-幾酸（3,5 -貳三氟甲基芊基）甲基醯胺 依照上述製備4-(2 -羥基乙氧基）_4，_鄰曱苯基-3,4,5,6 -四 氣-211-[1，2]雙0比咬基-5、叛酸於驗酿胺（3,5-武三氣曱基 苄基）甲基醯胺之步驟，使用4-(第三丁基二甲基矽烷氧基 )-4’-(2-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]雙吡啶基-5*-羧酸（3,5-貳三氟曱基苄基）甲基醯胺取代（4-[2-(第三丁基 二甲基矽烷氧基）-乙氧基]-4’-鄰甲苯基-3,4,5,6-四氫-211-[1，21雙吡啶基-5’-羧酸菸礆醯胺（3,5-貳三氟甲基苄 基）曱基醯胺，以82%之產率得到標題化合物如雜白色泡沫。 MS m/e(0/〇) : 572 (M+H+，1〇〇)。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1287003
實例7 M3,5-武三氟甲基苯基）_n_[6_(2_經基乙氧基）_4_鄰甲 苯基吡啶-3-基]-N_甲基異丁醯胺 gj 4 - ( 5 -硝基-2 -吡啶基）嗎说 幻〇分鐘内將27毫升（315毫莫耳）嗎琳逐滴加入2〇克（126 毫莫耳）2.氣·5•硝基P比料15G毫升四氫吱喃之溶液。反應 混合物回流另外2小時。在冷卻至室溫後，眞空去除溶劑且 殘產再溶於200毫升之乙酸乙醋。有機相以細毫升碳酸氯 納之1N溶液清洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸發產生27 3克（定量） 之標題化合物如黃色固體。熔點142-1431。 ，2 _ —甲基-Ν _(6 -嗎啉-4 -暮吡啶_ 3 ·基）丙醯胺 將2.5克10%鈀於活性碳上加入27 3克（126毫莫耳）4_(5_硝 基-2-吡啶基）嗎啉於6〇〇毫升甲醇之溶液。將反應混合物氫 化（室溫至約45r，1巴）直到消耗理論量之氫（約3小時)。 過濾觸媒且以100毫升份量之甲醇清洗2次。眞空蒸發濾液 產生22.6克之紫色油，依照薄層層析術分析，其包括约 95%之所需苯胺衍生物。 此粗產物溶於240毫升四氫呋喃與6〇毫升二乙醚之混合物。 在冷卻至or後，一次加入26毫升（189毫莫耳）之三乙胺。 持續檟:掉同時在10分鐘期間内逐滴加入23克（189毫莫耳） 之三曱基乙醯氯。移除冰浴且反應混合物在室溫攪拌1小時 。然後眞S去除溶劑且殘澄懸手在2〇0毫升碳酸氫鈉之1 n 落液。產物以200毫升份量之二氯甲烷萃取3次，乾燥（硫酸 鎂）及蒸發。固怨殘；查由乙酸乙g旨/己垸1 : 8再結晶產生28.6 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱)
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1287003 A7 ----B7 五、發明説明（24 ) ' --：- 克（86%)之標通化合物如白色結晶。 MS m/e(%) : 264 (M+H+，1〇〇)。 __·(4_碘-6-嗎吨^^基）-2,2-二曱基丙醯胺 28.4克（1〇8毫莫耳）2,2_二甲基_Ν-(6_嗎啉_4_基?比淀_3_基 )丙醯胺及49毫升（324毫莫耳）Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基伸乙二胺 在氬下於600毫升四氫呋喃之溶液在乾冰浴中冷卻至巧8χ： 。在1小時内，逐滴加入202毫升（324毫莫耳）正丁鋰於己烷 11 ·6 Ν溶液。使反應混合物加溫至至多_35ι過夜。再度 冷卻至- 78C後，在15分鐘内逐滴加入37克（146毫莫耳）破 溶於60毫升四氫呋喃之溶液。以冰浴取代乾冰浴，而且在 反應混合物之溫度達到〇 X：時，在1 〇分鐘内加入9 〇克（363 毫莫耳）硫代硫酸鈉五水合物於250毫升水之溶液。然後加 入1000¾升之二乙醚且分離有機層。水層以5〇〇毫升二氣甲 烷萃取且將組合有機層乾燥（硫酸鎂）及蒸發。急驟層析術 產生15 · 6克（3 7 %)之標題化合物如淺棕色油，其在室溫靜 置時結晶。 MS m/e(%) : 389 (M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。 幻2，2 -二曱基-N - (6 -嗎啉-4 -基-4 ·鄰曱苽基吡啶_ 3 _基）丙 醯胺 3.50克（9.0毫莫耳）]^_(4-碘_6-嗎啉-4-基吡啶_3-基）-2,2- 二甲基丙醯胺、35毫升曱苯、18毫升碳酸氫鈉之2N溶液 、312毫克（0.27毫莫耳）肆（三苯膦）肥（〇)、及丨34克（9 9亳 ——— .. 莫耳）鄰曱苯基硼酸之混合物在氬下在80 °C加熱12小時。 在冷卻至室溫後，將水相分離且以乙酸乙酯清洗2次。組合 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287003 A7 B7 有機層以5 0耄升鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸發。藉急驟 層析術純化產生3.23克（定量）之標題化合物如白色泡沫。 MS m/e(%) ·· 354(M+H+，100) 〇 e )6 -嗎淋-4-基-4-鄰甲苯基p比咬- 3-1脖 將2· 93克（8.28¾莫耳）2,2 -二甲基-N-(6 -嗎琳-4-基-4-鄰 甲苯基吡啶-3 -基）丙醯胺於80毫升氫氣酸之3N溶液與5毫 升1 -丙醇之懸浮液加熱至9 0 - 9 5 °C過夜。將反應混合物冷 卻至室溫，以3份2 0毫升二乙醚清洗且以矽藻土過遽。滤 液以20毫升水稀釋且在冰冷卻下藉28%氫氧化鈉溶液之加 成調整至pH 7-8。產物以4份100毫升二氣甲烷萃取。組合 有機層以50毫升鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸發產生2 31 克（定量）之標題化合物如白色泡沫。 MS m/e(%) : 269 (M+，100) 〇 f)甲基- (6 -嗎琳-4-基-4 -鄰甲苯基p比咬_3·基）胺 2 ·24克（8.3¾莫耳）6 -嗎琳-4-基-4-鄰甲苯基峨咬-基胺於 17毫升正曱酸三甲酯與3滴三氟乙酸之溶液在13〇。〇加熱2 小時。將反應混合物眞空蒸發及乾燥3 〇分鐘。殘餘油溶於 5毫升四氫吱喃且在冰冷卻下逐滴加入63〇毫克（16 6毫莫耳 )氫化鋰鋁於20毫升四氫呋喃。反應混合物在室溫攪拌i小 時，再度冷卻至0°C且藉28%氫氣酸溶液之加成酸化（pH卜 2)。在攪:掉5分鐘後’加入2 8。/。氫氧化鋼溶液以達到pH 1 〇 。溶液經矽藻土過濾，蒸發苎1急驟層析術純化產生156 克（6 6 %)之標題化物如白色泡沫。 MS m/e(%) : 283 (M+，100) 〇 -28-
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J 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287003 A7 ____B7 五、發明説明（26~) "" £ΐ2·(3,5 -貳四氟曱基苯基）·Ν -曱基-N-(6·嗎啉·4·基_4· 鄰曱苯基吡啶-3-基）異丁醯胺 1.46克（5.15¾莫耳）甲基- (6 -嗎淋_4 -基-4-鄰甲苯基吡啶_ 3 -基）胺與1.32¾升（7.73¾莫耳）N -乙基二丙胺於15毫升二 氯甲烷之落液在冰浴中冷卻，而且逐滴加入18克（5 67毫莫 耳）2 (3,5 -武四氟甲基本基）_2 -曱基丙醯氯。將反應混合 物加溫至35-4 (TC 3小時，再度冷卻至室溫且與25毫升飽 和碳酸氫鈉落液攪掉。分離有機層且水相以二氣甲燒萃取 。將組合有機層乾燥（硫酸鎂）及蒸發。殘渣藉急驟層析術 純化產生2.9克（定量）之標題化合物如白色結晶。熔點13卜 132〇C。 k)2-(3,5-贰三氟曱基苯基羥基乙胺基）_4_溆 I荠基峨啶基1-Ν -甲基異丁醯胺 1.〇克（1.76毫莫耳）2-(3,5-貳四氟甲基苯基）_;^_甲基4_ (6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶_3_基）異丁醯胺、1〇〇亳克 (0.48¾莫耳）氯化釕水合物、832毫克（3 87毫莫耳）過碘 酸鈉、3.5毫升四氯化碳、3 5毫升乙腈、與5·3毫升水之混 合物在室溫攪拌4日。加入二氯甲烷，分離有機層，以亞硫 酸氫鈉溶液清洗及將矽藻土過濾。將1〇毫升氫氧化鉀《ιν 水溶液及20毫升曱醇加入濾液。混合物在4〇。〇加熱i小時 後’眞it去除落劑且殘渣藉急驟層析術純化產生352亳克 (3 7 %)之標題化合物如淺棕色泡沫。 MS m/e(%) : 540 (M+H+，1〇〇)。— 實例8 -29- 本紙張尺度適财國財標準(CNS) M規格石1GX297公爱)------ 1287003 A7 _____B7 _, I、發明説明（27~Γ ' 2-(3,5-貳三氟曱基苯基）-Ν-[4·(2-氯苯基）^-(2-羥基乙 胺基）吡啶-3-基]-N_甲基異丁醯胺 依照上述製備2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-N-[6-(2-羥基乙 胺基）-4 -鄰曱苯基吡啶_3 -基]-甲基異丁醯胺之步騍， 在步驟d)使用2 -氯硼酸取代鄰甲苯基硼酸，以可相比之產 率得到標題化合物如淺棕色泡沫。 MS m/e(%) : 560 (M+H+，100) 〇 實例9 2-(3,5-貳三氟甲基苯基）->4_[6-(2,3-二氫_[1，4]呤畊-4- 基）-4 -鄰甲苯基峨淀-3-基]-甲基異丁醯胺 生）2-(3,5 -貳三氟甲基苯基）·Ν-『6-(3 -氧嗎琳-4 -基）-4 -鄰 f苯基吡啶-3-基1-N-甲基異丁硫i 將9.0克（42耄莫耳）過破酸鈉加入12克（7.1毫莫耳）氧化釕 (IV)水合物於50毫升四氯化碳與50毫升水之混合物之冰冷 懸浮液。在攪摔3 0分鐘後，分離有機層且水層以丨〇毫升份 量之四氣化碳萃取2次。組合有機層以矽藻土過濾，冷卻至 0°c，及緩慢地加入2.0克（3·54毫克）2_(3,5-貳三氟曱基苯 基）-甲基·Ν·(6_嗎琳基鄰曱苯基吡淀-厂基）異丁 酸胺於2 0耄升四氣化碳之冰冷溶液。混合物在〇 t授掉又 15分鐘，以矽藻土過濾及蒸發。殘渣藉急驟層析術純化產 生704毫克（3 4%)之標題化合物如無色泡沫。 MS m/e(0/〇) : 580 (M+H+，100) 〇 ^1(!^)-2-(3,5-氣三氟1棊苯基上;^[6_(3_與某^啉_仁 基）·4 -鄰甲笨基^比啶_3_基卜N -甲基邁j酿胺 •30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ----- 1287003 A7
將635晕克（1.70毫莫耳）氣化铯（in)七水合物加入494亳克 (〇·852毫莫耳）2_(3,5_貳三氟曱基苯基）·Ν_[6_(3_氧嗎啉· 4-基）-4-鄰甲苯基批啶-3-基]-Ν_甲基異丁醯胺於5毫升甲 醇與5毫升四氫呋喃之冰冷溶液。在攪拌5分鐘後，在2分 鐘内將64毫克（1.70毫莫耳）硼氫化鈉以2份加入。在〇冗攪 拌3小時後，加入1毫升丙酮且攪拌持續〗〇分鐘。將溶劑去 除’殘〉查再溶於乙酸乙酯且有機相以碳酸鈉飽和溶液清洗 ’乾燥（硫酸鎂）及蒸發。粗物質藉急驟層析術純化產生8 7 毫克（16%)之標題化合物如白色結晶。 MS m/e(%) ·· 582 (M+H+，1〇〇) 〇 - £11^_3,5-貳三氟甲基苯基）_>^「6-(2,3-二氫-[1，41令__ 4 -鄰甲苯基吡啶-3-基卜N -甲基異丁醯胺 將數滴氫氯酸於二乙醚之2·3 N溶液加入65毫克（0.11毫莫耳 — . )(RS)_2_(3,5-貳三氟甲基苯基）_;^-[6-(3·羥基嗎啉-4-基 )-4-鄰曱苯基吡啶-3-基]-Ν_曱基異丁醯胺於2毫升氯仿之 溶液。在室溫攪拌2小時後，有機層以碳酸鈉飽和溶液清洗 ’乾燥（硫酸鎂）及蒸發。殘渣藉急驟層析術純化產生47亳 克（7 5 %)之標題化合物如白色泡沐。 MS m/e(%) : 564 (M+ET，1〇〇) 〇 實例1 0 N-(6 -乙醯基胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基）_2_(3,5_貳三氟 曱基苯基）-N-曱基異丁醯胺 gJN2-芊基-N5-曱基_4-鄭曱苯基吡啶-2,5_二胺 依照上述合成曱基-(6 -嗎啉-4 -基-4 -鄰甲苯基吡啶-3 -基） -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1287003 A7 __B7 I、發明説明（29~~) " 胺之步驟製備標題化合物。 MS m/e(%) : 304 (M+H+，100) 〇 D苄基- (5 -甲胺基-4-鄰甲苯基峨咬-2-基胺甲酸字酉旨 在0°C將2.1毫升（14· 09毫莫耳）氯甲酸芊酯於5〇毫升二氯曱 燒之溶液逐滴加入2· 03克（6· 7毫莫耳）N2 -苄基-N5 -甲基- 4-鄰甲苯基ρ比淀-2，5_二胺於100毫升二氯甲垸之溶液。在室 溫看摔2小時後’反應混合物以水（2 X 5 0毫升）、鹽水（5 0 毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸發。殘渣之層析提供2.36克 (8 0 % )之標題化合物如淺標色結晶。溶點1丨j21。 MS m/e(%) : 438 (M+H+，100) 〇 · g)苄基（5 -丨[2-(3，5_氣三氟甲基苯基）-2 -甲基丙醯基1甲胺 基丨-4-鄰甲苯基ρ比淀-2-基）胺甲酸字酉旨 在〇°C將1.15克（3.5毫莫耳）2-(3，5-貳三氟甲基苯基）_2_曱 基丙酸氯於2毫升二氯甲烷之溶液逐滴加入ι·075克（2 5毫莫 耳）+基- (5 -曱胺基-4-鄰曱苯基ιτ比淀-2-基）-胺曱酸节酉旨於 10¾升二氣甲燒與1毫升N·乙基二異丙胺之溶液，而且混 合物在室溫攪拌3小時。溶液以水（20毫升）、碳酸氫鈉飽 和溶液（20毫升）及鹽水（20毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸 發。殘渣之層析提供1.15克（62%)之標題化合物如黃色油。 MS m/e(%) : 720 (M+H+，100)。 i)N-(6-芊基胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基）-2-(3-5-C '荦 甲基笨基V_N-甲基異丁醯胺___ 將40毫克10%鈀於活性碳上加入973毫克（1.35毫莫耳）爷基 (5-{[2-(3,5-貳三氟曱基苯基）-2 -甲基丙醯基]曱胺基卜 •32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1287003 A7 _____B7 五、發明説明（30 ) 4 -鄰甲豕基p比淀-2-基）胺曱酸宇g旨於13毫升曱醇與1毫升 N，N-一曱基曱醯胺之溶液，而且將混合物氫化（室溫，1巴 )1小時。將觸媒過濾及蒸發濾液提供795毫克（定量）之標題 化合物如黃色油。 MS m/e(%) ·· 586 (M+H+，100) 〇 胺基-4-鄰曱苯4吡啶-3-基）_2_门，5_貳三氟甲某 表基）-N -甲基異丁醯胺 和750毫克（1.28毫莫耳）Ν-(6·宇基胺基-4-鄰曱苯基p比咬· 3-基）-2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-Ν-甲苯異丁醯胺於以毫 升氫氣酸於乙醇之5Ν溶液蒸發至乾，而且殘渣溶於3〇毫升 甲醇及在6 0毫克1 〇 %鈀於活性碳上存在下氫化（室溫，丄〇 巴）2 0小時。在將觸媒過濾及蒸發溶劑後，殘渣溶於3 〇毫 升乙酸乙酯，以碳酸氫鈉飽和水溶液清洗2次及乾燥（硫酸 鍰）°將溶液蒸發提供514毫克（81%)之標題化合物如淺掠 色結晶。 Λ MS m/e(%) : 496 (Μ+Η+，100) 〇 ilN - (6 -乙醯基胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基: |曱基苯基）-N -曱基異丁醢胺 將27宅克（021¾莫耳）N -乙基二異丙胺與7〇毫克（〇69毫莫 耳）乙酸酐加入100毫克（0.20毫莫耳）Ν-(6-胺基_4·鄰甲苯 基吡啶-3-基）-2-(3，5-(貳三氟甲基苯基甲基異丁醯胺 於3毫升二氣甲燒之溶液。在過夜後，將溶劑蒸發且殘 渣藉急驟層析術純化產生1〇〇毫克（9 2%)之標題化合物如白 色固體。 -33- 1287003 A7 ___ B7 五、發明説明（31 ) MS m/e(%) : 537 (M+，68)，282 (100)。 實例1 1 N-[6-(乙醯基曱胺基）_4_鄰甲苯基吡啶_3_基]_2_(3,5-貳 二氟曱基苯基）-N -甲基異丁醯胺 在氬下在室溫將0.13毫升（〇·ΐ2毫莫耳）六甲基矽氮化鉀於四 氫呋喃之1M溶液加入60毫克（011毫莫耳）N-(6_乙醯基胺 基-4-鄰曱苯基吡啶_3_基）_2_(3,5_貳三氟甲基苯基卜N-甲基異丁酿胺於2毫升四氫呋喃之溶液。在室溫持續攪拌i 小時且加入17毫克（〇·ΐ2毫莫耳）甲基碘。在攪拌過夜後， 將溶劑蒸發且殘渣藉急驟層析術純化產生4 〇毫克（6 5 % )之 標題化合物如白色泡沫。 MS m/e(%) : 574 (M+Na+，17)，552 (Μ+ΗΤ，100) 〇 實例1 2 環丙羧酸（5-{[2-(3,5 -貳三氟曱基苯基）-2-甲基丙醯基]曱 胺基}-4-鄰曱苯基吡啶-2-基）醯胺 在0°C將2毫升吡啶與23毫升（0.22毫莫耳）環丙羧酸氯加入 1〇〇毫克（0.20毫莫耳）N-(6-胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基）-2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-甲基異丁醯胺於3毫升二氯甲 烷之溶液。在室溫攪拌2日後，眞空去除溶劑且殘渣藉急驟 層析術純化產生6 1毫克（54%)之標題化合物如白色固體。 MS m/e(%) : 586 (M+Na+，25)，564 (M+H+，100) 〇 實例1 3 環丙羧酸（5-{[2-(3,5-貳三氟曱基苯基）-2-甲基丙醯基]甲 胺基卜4 -鄰甲苯基吡啶-2-基）曱醯胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1287003 A7 _____ B7 五、發明説明（32 ) 依照上述製備N-[6-(乙醯基甲胺基）-4 -鄰甲苯基吡啶- 3-基]-2-(3，5-貳三氟曱基苯基）_^-曱基異丁醯胺之步驟， 使用環丙幾酸（5-{[2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-2 -甲基丙醯 基]甲胺基卜4-鄰甲苯基吡啶-2-基）醯胺取代N-(6 -乙醯基 胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基）-2-(3，5-貳三氟甲基苯基）- N -甲基異丁醯胺，以可相比之產率得到標題化合物如白色 泡沫。 MS m/e(%) : 600 (M+Na+，22)，578 (M+H+，100) 0 實例1 4 2-(3，5-貳三氟甲基苯基）_n-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基吡 啶-3-基）-N -甲基異丁醯胺 a) 6-咪峻-1-基-4-鄰甲笨某吡啶-3-基胺 依照上述製備6 -嗎啉-4 -基-4 -鄰甲苯基吡啶-3 _基胺之步驟 (實例7，步驟e))，在步驟a)使用咪唑取代嗎啉，得到標題 化合物如淺掠色泡朱。 MS m/e(%) : 251 (M+H+，100) 〇 b) 2-(3,5-貳三氟曱基笨某）-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基 吡啶-3 -基）異丁醯胺 依照上述製備2-(3,5 -贰四氟甲基苯基）-N_甲基-N-(6 -嗎 啉-4-基鄰甲苯基吡啶_3·基）異丁醯胺之步驟（實例7， 步驟g))，使用6 -咪唑_1_基-4-鄰曱苯基吡啶-3·基胺取代 甲基-(6-嗎啉-4-基-4·鄰甲夢圣^比啶-3-基）胺，得到標題 化合物如黃色結晶。 MS m/e(%) : 532 (M+H+，100) 〇 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287003 A7 _____B7 五、發明説明（33 ) 2)2_(3,5·貳三氟甲基苯基）-N-(6 -呋唑-1·基-4-鄰甲苯基 难啶-3-基）-N·甲基異丁醯胺 依照上述製備N-(3,5 -貳三氟甲基芊基-曱基-4-鄰甲苯基菸檢醯胺之步骤（實例1，步驟c))，使用2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-N-(6-咪唑-1_基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基 )異丁醯胺取代6 -氯-N-甲基-4-鄰甲苯基菸鹼醯胺及使用 甲基琪取代3，5 -武（二氟甲基）卞醯溴，得到標題化合物如 白色結晶。 MS m/e(%) : 547 (M+H+，100)。
實例A 以一般方式製造以下組合物之藥鉸： 產克/藥錠 前藥 5 乳糖 45 玉米澱粉 i 5 微晶纖維素 3 4 硬脂酸鎂 i 藥鍵重量 100 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） -36. 1287003 A7 B7 五、發明説明（34 ) 實例B 製造以下組合物之膠囊： 毫克/膠囊 前藥 10 乳糖 155 玉米澱粉 3 0 滑石 5 膠囊充填重量 200 首先在混合器中然後在粉碎機中混合活性物質、乳糖、 及玉米澱粉。混合物回到混合器，加入滑石且完全地混合 。藉機械將混合物充填至硬明膠膠囊中。
實例C 製造以下組合物之栓劑： 毫克/栓劑 前藥 15 栓劑物質 1285 總共 1300 栓劑物質在玻璃或鋼瓶中熔化，完全混合且冷卻至4 5 °C 。此時加入細微分割活性物質且攪拌直到其已完全分散。 將混合物倒入適當大小之栓劑模具中，靜置冷卻，然後自 模具移除栓劑且個別地包裝在蠟紙或金屬箔中。 •37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. I287^)Q^16615號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年7月) 8 8 8 8 A BCD
    ο 2 7. 六、申請專利範圍 1 . 一種具以下通式之化合物，
    其中 R1為 -或爲 > 1 -NR3C(0)CH3 或-NR3C(0)-環丙基； R2為甲基或氯； R3為氫或甲基； R為氫或-(CH2)2OH ;及 η為1或2 及其醫藥可接受酸加成鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之式IΑ化合物，其中R2為甲基 〇 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其為 N-(3,5-武三氣甲基卞基）-N-甲基-4· -鄰甲苯基- 6· [1.2.4]三峻-1-基於驗酸胺’ 72299-960720.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1287003 六、申請專利範圍 4-羥基-4’-鄰甲苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吡啶 基-5 ’ -羧酸（3 5 5 -貳三氟甲基芊基）甲基醯胺， 4-(2羥基乙氧基）-4、鄰甲苯基-3,4,5,6 -四氫- 2H-[1，2’]雙吡啶基-5’-羧酸（3,5 -貳三氟甲基苄基）甲基醯 胺，或 (11)-3,5-武三氟甲基爷基）-6-(3-教基1?比洛淀-1-基）-1^-甲基_ 4 -鄰甲苯基菸礆醯胺。 4. 根據申請專利範圍第1項之式IA化合物，其中R2為氯。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其為 4f-(2 -氯苯基）-4 -羥基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2|]雙吡啶 基- 5’-羧酸（3,5 -貳三氟曱基苄基）曱基醯胺。 6. —種具以下通式之化合物，
    其中 R1為 '-Ο -弋或爲 > > 72299-960720.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287003 ABCD 申請專利範圍 -nr3c(o)ch3或-nr3c(o)_環丙基； R2為甲基或氯； R3為氫或甲基； R為氫或-(ch2)2oh ;及 η為1或2 及其醫藥可接受酸加成鹽。 7 .根據申凊專利範圍第6項之式IΒ化合物，其中R2為甲基 〇 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其為 2-(3,5-武三氣甲基苯基）-1<[-[6-(2,3-二氫-[1，4]口号畊-4-基）-4-鄰甲苯基吡啶基卜Ν-甲基異丁醯胺， N-(6 -乙醯基胺基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基）-2-(3，5 -武三 氟甲基苯基）-N -甲基異丁醯胺， N-[6-(乙醯基甲胺基）_仁鄰甲苯基吡啶-3-基]-2-(3,5-武三氟甲基苯基）-N -甲基異丁醯胺， 環丙羧酸（5-{[2-(3,5 -貳三氟甲基苯基）-2 -甲基丙醯基 ]甲胺基卜4 -鄰曱苯基p比淀—2-基）酸胺， 環丙羧酸（5-{[2-(3,5-貳三氟甲基苯基）-2 -甲基丙醯基 ]甲胺基} - 4 -鄰甲苯基p比淀_ 2 -基）甲驢胺，或 2-(3,5 -貳三氟甲基苯基）-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基 叶匕咬-3-基）-N -甲基異丁醯胺。 9·根據申請專利範圍第6項之式IB化合物，其中R2為氯。 1 0· —種用於治療NK -1受體對抗劑相關疾病之醫藥組合物 ，其含一或更多種根據申請專利範圍第1 - 9項中任一項 72299-960720.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D
    1287003 六、申請專利範圍 之化合物及醫藥可接受賦形劑。 1 1 . 一種製備根據申請專利範圍第1或6項之式IA或IB化合 物之方法，此方法包含 a)反應下式化合物 nhch3 I 與下式化合物
    成為下式化合物
    其中R1與R2具有申請專利範圍第1項所示之意義， 或 b )反應下式化合物 72299-960720.DOC -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
    1287003 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD R
    Cl R/ N 與下式化合物 CF,
    cf3 V 產生下式化合物 R
    R/ N CF. ! 其中R 1與R2具有申請專利範圍第1項所示之意義，或 c )反應下式化合物 -5- 72299-960720.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287003 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    與下式化合物 CF, Z,
    CF3 VII 成為下式化合物
    οχ ‘ 1 其中 Ζ為 Cl、Br、I、-0S(0)2C6H4CH3或-0S(0)2CH3 及其他取代基之定義如申請專利範圍第1項所示，或 d)反應下式化合物 72299-960720.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） !287〇〇3 申請專利範圍 Α8 Βδ C8 D8
    與下式化合物 R!h χιν 成為下式化合物
    其中取代基之定義如申請專利範圍第1項所示，及如 果需要，將得到之化合物轉化成醫藥可接受酸加成鹽。 1 2 .根據申請專利範圍第i _ 9項中任一項之化合物，其藉根 據申請專利範圍第1 1項之方法或藉同等方法製備。 1 3 ·根據申請專利範圍第！ _ 9項中任一項之化合物，其用於 治療NK-1受體對抗劑相關疾病。 ^ 、 1 4 ·根據申請專利範圍第i _ 9項中任一項之化合物，其用於 製造含一或更多種式I化合物以治療NK-1受體對抗劑相 關疾病之醫藥劑。 72299-960720.DOC -7· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) 〜 —---------
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