CZ2003528A3 - Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonisty receptoru neurokininu-1 - Google Patents

Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonisty receptoru neurokininu-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ2003528A3
CZ2003528A3 CZ2003528A CZ2003528A CZ2003528A3 CZ 2003528 A3 CZ2003528 A3 CZ 2003528A3 CZ 2003528 A CZ2003528 A CZ 2003528A CZ 2003528 A CZ2003528 A CZ 2003528A CZ 2003528 A3 CZ2003528 A3 CZ 2003528A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
compound
bis
trifluoromethyl
tolyl
Prior art date
Application number
CZ2003528A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Torsten Hoffmann
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ2003528A3 publication Critical patent/CZ2003528A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky:
Předložený vynález se týká sloučenin obecných vzorců
nebo je
-NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3 nebo -NR3C(O)-cyklopropyl;
R2 je methyl nebo chlor;
Λ
R je vodík nebo methyl;
R je vodík nebo -(CH2)2OH; a n je 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami.
Dosavadní stav techniky:
Sloučeniny, podobné těmto popsaným v předložené přihlášce, jsou popsány v EP 10351 15.
Sloučeniny vzorců IA a IB a jejich soli jsou charakterizovány významnými terapeutickými vlastnostmi. Bylo překvapivě zjištěno, že • · · · · · · ··· ·· sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou antagonisté Neurokinin 1 (NK1, substance P) receptorů. Substance P je přirozeně se vyskytující jedenáctipeptid náležející do tachykininové rodiny peptidú, které jsou takto označovány vzhledem k jejich okamžitému kontraktilnímu působení na tkáň extravaskulárního hladkého svalstva. Receptor pro substanci P je členem super-rodiny receptorů svázaných s G proteinem.
Neuropeptidový receptor pro substanci P (NK-1) je široce distribuován v savčím nervovém systému (zejména v mozku a spinální ganglii), oběhovém systému a periferních tkáních (zejména duodenu a lačníku) a je zapojen do řízení řady rozličných biologických procesů.
Centrální a periferní působení tachykininové substance P u savců je spojeno s řadou zánětlivých stavů zahrnujících migrénu, revmatoidní artritidu, astma a zánětlivé střevní choroby, stejně jako zprostředkování dávícího reflexu a zmírnění onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jako je Parkinsonova choroba (Neurosci.Res., 7, 187-214), úzkost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Důkazy o užitečnosti antagonistů receptorů tachykininu při bolestech, bolesti hlavy, zejména migréně, Alzheimerově nemoci, sklerose multiplex, oslabení z odebírání morfinu, kardiovaskulárních změnách, edému, jako je edém způsobený poškozením z horka, při chronických zánětlivých onemocněních jako je revmatoidní artritida, astma/ bronchiální hyperreaktivita a jiná respirační onemocnění zahrnující alergickou rýmu, zánětlivých onemocněních vnitřností včetně vředovité kolitidy a Crohnovy choroby, při poškození očí a zánětlivých onemocnění očí, jsou zhodnoceny v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists“, J.Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Dále jsou antagonisté receptorů Neurokininu 1 vyvinuty pro léčení řady fyziologických onemocnění spojených s přebytkem nebo nerovnováhou tachykininu, konkrétně substance P. Příklady stavů, do nichž je substance P „zapletena“, zahrnují poruchy centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychosa (WO95/16679, WO 95/18124 a WO 95/23798).
Antagonisté receptorů neurokininu-1 jsou dále užitečnými při léčení kinetosy a při léčení indukovaného zvracení.
•4 4444 •4 4444
4 4 4 4
Dále bylo v The New England Yournal of Medicine, Vol. 340, č. 3 190195, 1999, popsáno redukování dávení indukované cisplatinou selektivním antagonistou receptoru neurokininu-1.
Dále patent US 5 972 938 popisuje metodu léčení psychoimunologické nebo psychosomatické nemoci podáváním tachykininového receptoru, jako je antagonista receptoru NK-1.
Užitečnost antagonistů receptoru neurokininu 1 pro léčení některých forem močové inkontinence je dále popsán v „Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)“ a „Eur.J.PharmacoI., 383(3), 297-303, (1999)“.
Sloučeniny vzorců IA a IB mohou být také použity ve formě jejich proléčiv. Příklady jsou estery, N-oxidy, fosfátové estery, glykoamidové estery, glyceridové konjugáty a podobné. Proléčiva mohou být připojena, aby se zvýšily u předložených sloučenin výhody adsorpce, farmakokinetiky při rozšiřování a transportu do mozku.
Podstata vynálezu:
Předměty předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorců IA a IB a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava výše uvedených sloučenin, léčiv, které je obsahují a jejich výroby, stejně jako použití výše uvedených sloučenin při regulaci a prevenci onemocnění, zejména onemocnění a chorob toho druhu, jak bylo uvedeno dříve, nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
Přednost se nejvíce dává těm indikacím u předloženého vynálezu, které zahrnují poruchy centrální nervové soustavy, například léčení nebo prevenci u některých depresivních onemocnění nebo zvracení podáváním antagonistů receptoru NK-1. Nejvíce depresivní období je definováno jako perioda alespoň dvou týdnů, během nichž po většinu dne a téměř každý den je buď depresivní nálada nebo ztráta zájmu nebo radosti vůbec, nebo téměř všech aktivit.
Příkladně výhodné jsou sloučeniny vzorce AI, v nichž R2 je methyl, například následující sloučeniny:
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-[l,2,4]triazol-1-yl-nikotinamid;
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-N-methyl4-o-tolyl-nikotinamid;
4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid;
4-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-5 '-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid nebo (R)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-l -yl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid.
» 9 ,
Dalšími výhodnými jsou sloučeniny vzorce IA, v nichž R je chlor.
Příklad takové sloučeniny je:
4'-(2-chlor-fenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2'jbipyridinyl5'-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
Λ
Příkladně výhodné jsou sloučeniny vzorce IB, v nichž R je methyl, například následující sloučeniny:
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-otolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2,3-dihydro-[1,4] oxazin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
N-(6-acetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl.isobutyramid;
N-[6-(acetyI-methyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramid;
(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methylamino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methylamino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-methylamid kyseliny cyklopropankarboxylové nebo
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3yl)-N-methylisobutyramid.
• ·
Dalšími výhodnými jsou sloučeniny vzorce IB, v nichž R2 je chlor-, například následující sloučeniny:
2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-(2-hydroxyethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid.
Uvedené sloučeniny vzorců IA a IB a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny postupy známými ze stavu techniky, například postupy popsanými níže, přičemž postup zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce (II)
na sloučeninu vzorce IB;
CF3 IB kde R1 a R2 mají významy uvedené výše, nebo
b) reakci sloučeniny vzorce (IV)
IV ·· ···· * a a · a a
V za získání sloučeniny vzorce IA
kde R1 a R2 mají významy uvedené výše, nebo
na sloučeninu vzorce IA
IA kde Z je Cl, Br, I,
-OS(O)2CéH4CH3 nebo -OS(O)2CH3 a ostatní definice substituentů jsou uvedeny výše, nebo
d) reakci sloučeniny vzorce (VIII) nebo (IX)
«V 99*9 * « 99 9 na sloučeninu vzorců (IA) nebo (IB):
kde definice substituentů jsou uvedeny výše, a pokud je to žádoucí, konvertování získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle varianty a) postupuje DIPEA (N-ethydiisopropyl-amin) přidán do směsi sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce III v dichlormethanu a směs je míchána při teplotách mezi 35-40 °C. Požadovaná sloučenina vzorce IB je izolována po purifikaci v dobrých výtěžcích.
Postup varianty b) popisuje reakci sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V na sloučeninu IA. Reakce se provádí běžným postupem, například v rozpouštědle, jako je směs toluenu a triethylaminu. Směs je refluxována po asi 1 hodinu,
Postup varianty c) popisuje reakci sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VII na sloučeninu IA. Tato reakce se provádí deprotonací sloučeniny vzorce VI s KHDMS (hexamethyldisilazidem draselným) a následnou adicí sloučeniny vzorce VII. Vhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě místnosti.
Φ « φ» φ * φφφ · » • φ φφφφ φφφ φ · φφ φφφ *· φ* φ»·· «· φφφ» φφφ · φ φφφ φ φφφ · φ φφφφ • η Φ ΦΦ
Další postup přípravy sloučeniny vzorce IA nebo IB je popsán ve variantě d) postupu. Sloučenina vzorců VIII nebo IX je zpracována se sloučeninou vzorce XIV, kterou je, například, 1,2,4-triazol, ethanolamin, 4hydroxypiperidin, (R)-3-pyrroíidinol nebo morfolin. Reakce se provádí v THF, obvykle při 80-140 °C.
Tvorba soli je prováděna při teplotě místnosti postupy, které jsou jako takové známé a které jsou známé odborníkům ze stavu techniky. Nejenom soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí v úvahu. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methan-sulfonáty, p-toluensulfonáty a podobné jsou příklady takových solí.
Následující schémata 1-3 popisují postup přípravy sloučenin vzorců IA a IB podrobněji. Výchozí materiály jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny postupy známými ze stavu techniky.
Ve schématech byly použity následující zkratky:
PivCl pivaloylchlorid
THF tetrahydrofuran
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin
DIPEA N-ethyldiisopropyl-amin
KHMDS hexamethyldisilazid draselný
9
Definice substituentů jsou popsány výše. Schéma 2
Definice substituentů jsou popsány výše.
Schéma 3
NH
XXI
1. HC(OCR), 130’C
->_
2. BH -THF o°c
R N
---3^.
DIPEA
Definice substituentů jsou popsány výše • ·
Jak bylo zmíněno dříve, sloučeniny vzorců IA a IB a jejich farmaceuticky výhodné adiční soli vykazují hodnotné farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou antagonisty receptoru Neurokininu 1 (NK-1, substance P).
Sloučeniny byly zkoumány testy uvedenými dále.
Afinita testovaných sloučenin k NKi receptoru byla hodnocena na lidských NKi receptorech v CHO buňkách infikovaných lidským NKj receptorem (použitím expresního systému Semliki viru) a označených radioaktivně s [3H]substancí P (finální koncentrace 0,6 nM). Zkoušky vazebnosti se prováděly v HEPES pufru (50 mM, pH 7,4) obsahujícím BSA (0,04 %), leupeptin (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) a fosforamidon (2μΜ). Zkoušky vazebnosti sestávaly z 250 μΐ membránové suspenze (1,25 x 105 buněk / testovanou zkumavku), 0,125 μΐ pufru přenosového činidla a 025 μΐ [3H] substance P. Křivky přenosu byly stanoveny při alespoň sedmi koncentracích sloučeniny. Testovací zkumavky byly inkubovány po 60 min při teplotě místnosti, po této době byly obsahy zkumavek rychle zfiltrovány pod vakuem přes GF/C filtry napouštěné po 60 min PEI (0,3%) s 2x2ml promytím HEPES pufrem (50 ml, pH 7,4). Radioaktivita zadržená na filtrech byla měřena scintilačním čítačem. Všechny testy se prováděly třikrát vedle sebe v alespoň 2 samostatných experimentech.
Afinita NK-1 receptoru, uvedená jako pKi, je pro popsané sloučeniny v rozsahu 8,40 - 9,24 .μ ·· · · «· ···· pKi R1
R2 vzorec Př.
8.4 NO ch3 IA 1
8.87 -NH(CH2)2OH ch3 IA 2
8.91 -nQPoh ch3 . IA 3
9.03 -i/ O(CH;)tOH ch3 IA 4
9.24 /~V'0H -\J ch3 IA 5
9.18 -(/ OH — Cl IA 6
9.16 -NH(CH2)2OH ch3 IB 7
9.14 -NH(CH2)2OH Cl IB 8
8.83 z=\ ch3 IB 9
8.6 -NHC(O)CHj CHj IB. 10
8.71 -N(CH3)C(O)CH3 ...ch3 IB 11
8.65 -NH-C(O)—<0 ch3 IB 12
8.87 -N(CH3)-C(O)— ch3 IB 13
8.65 -1 .1 O*; ch3 IB 14
• ·
Sloučeniny vzorce IA a IB stejně jako jejich farmaceuticky výhodné adiční soli s kyselinami mohou být použity jako léčiva, např. ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, jako ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být ale rovněž účinné rektálně, jako ve formě čípků, nebo parenterálně, jako ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorců IA a IB a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty při výrobě tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty je možno pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle použít laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselinu stearovou nebo její soli atd.
Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atp.
Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou např. voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, tuky, vosky, polotekuté nebo tekuté polyoly apod.
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpouštění, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxydanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další terapeuticky významné látky.
Dávky se mohou měnit v širokém rozmezí a budou samozřejmě stanovené podle individuálních požadavků v každém konkrétním případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání mezi 0,01-20 mg/kg/den, s výhodnou dávkou 0,1-10 mg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělého člověka vážícího 70 kg podle toho leží mezi 0,7 - 1400 mg na den, přednostně mezi 7 a700 mg na den.
Následující příklady ilustrují předložený vynález bez omezení se na ně. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-[l ,2,4]triazol-l -yl-nikotinamid
a) 6-chlor-N-methyl-nikotinamid
Do 50 g (317 mmol) kyseliny 2-chlornikotinové bylo přidáno 230 ml (3,16 mol) thionylchloridu při 0 °C. Po zahřívání směsi při refluxu po 2 h byl přebytek thionylchloridu odstraněn destilací. Olejový hnědý zůstatek byl rozpuštěn ve 250 ml dichlormethanu. Roztok byl zpracován s plynným methylaminem při 0 °C, až nebyla pozorována žádná další exotermní reakce. Získaná suspenze byla zředěna 1000 ml dichlormethanu/vody. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována se třemi podíly dichlormethanu. Sušení organické vrstvy se síranem sodným a koncentrování poskytly 53,2 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) 6-Chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Do roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 5-chlor-N-methyl-nikotinamidu ve 180 ml tetrahydrofuranu bylo přidáváno 50 ml (50 mmol) 1M roztoku o-tolylmagnesium-chloridu v tetrahydrofuranu po kapkách při 0 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po 1,5 h. Směs byla opět ochlazena na 0 °C, následovalo po kapkách přidávání 5,7 ml (100 mmol) kyseliny octové a roztoku 5,1 g (22 mmol) 2,3dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po 15 min. Přidání 30 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo následováno zředěním 1 litrem ethylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 4250ml podíly 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy byly extrahovány 3500 ml podíly ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny se síranem sodným. Koncentrace
poskytla 5,44 g hnědo-červeného oleje. Mžikovou chromatografií na koloně se získalo 2,15 g (41,3 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hnědo-žluté pevné látky.
MS m/e (%): 260 (M+, 11). T.t. 91-93 °C.
cj N-f3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Do roztoku 10,0 g (38,4 mmol) 6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu ve 190 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 46 ml 1M roztoku (46 mmol) hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu při 0 °C. Po 30 min bylo po kapkách přidáváno do výsledné suspenze 8,5 ml (46 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzyl-bromidu. Po ukončení přidávání byla chladící lázeň s ledovůu vodou odebrána a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 2 h byla reakční směs zchlazena vodou. Směs byla upravena na pH 3 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a míchána po 10 min. Alkalizace 1M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 8 byla následována koncentrováním pro odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zůstatek byl extrahován čtyřmi podíly dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly sušeny se síranem sodným a koncentrovány za získání 21,4 g surového produktu. Chromatografie na koloně poskytla 18,4 g (98,5 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 485 ([M-H]+, 2).
d) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzvl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-[~l ,2,41 triazol-1-yl-nikotinamid
Směs 1,00 g (2,05 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-Nmethyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 1,42 g (20,5 mmol) 1,2,4-triazolu byla míchána při 130 °C po 36 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byla surová směs purifikována mžikovou chromatografií za získání 0,93 g (87%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 520 (M+H+, 100).
Příklad 2
N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-N-methyl-4-otolyl-nikotinamid
Směs 0,837 g (1,72 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-Nmethyl-4-o-tolyl-nikotinamidu a 5,0 ml (83 mmol) ethanolaminu byla míchána při 100 °C po 48 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přebytek ethanolaminu odstraněn za sníženého tlaku. Zůstatek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dvěma díly ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušeny se síranem sodným a koncentrovány za získání 0,8 surového produktu. Mžiková chromatografie poskytla 0,650 g (73,9%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
Příklad 3
Kyselina 4-Hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5' -karboxylová, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
Směs 10,0 g (20,5 mmol) N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-chlor-Nmethyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, 3,1 g (31 mmol) 4-hydroxypiperidinu, 10,6 ml (62 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 0,13 g (1,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu byla míchána při 140 °C po 70 h. Poo ochlazení na etplotu nístnosti byl zůstatek rozpuštěn ve směsi dichlormethanu a vody. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována se čtyřmi díly dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly sušeny se síranem sodným a koncentrovány za získání 11,1 g surového produktu. Mžiková chromatografie poskytla 9,0 g (80%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100), T.t. 150-152 °C.
Příklad 4
4-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bi-pyridinyl-5' karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
a) 4-12-(terc.Butyl-dimethvl-silanyloxv)-ethoxvl-4'-o-tolvl-3,4,5,6tetrahydro-2H-ri,2,lbipyridinyl-5'-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methvl-amid
Do suspenze 48 mg (1,1 mmol) hydridu sodného (55% v oleji) a 17 mg (0,045 mmol) tetrabutylamonium jodidu ve 4,5 ml suchého tetrahydrofuranu byl přidáván po kapkách roztok 0,50 g (0,91 mmol) 4-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-otolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny, (3,5bis-trifluor-methyl-benzyl)-methyl-amidu ve 4,5 ml suchého tetrahydrofuranu při 0 °C pod argonem. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h bylo přidáno po kapkách 0,23 ml (1,1 mmol) (2-bromethoxy)-terc-butyl-dimethylsilanu. Reakční směs byla zahřívána na 50 °C a míchána přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zchlazena přidáním 5 ml vody. PH bylo upraveno na 2 přidáním 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 5 min byla směs alkalizována nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahována 3 díly ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za získání 0,79 g žlutého oleje. Mžiková chromatografie poskytla 0,13 g (20%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 710 (M+H+, 100).
Výchozí materiál (0,21 g, 42%) byl regenerován.
b) 4-(2-Hydroxv-ethoxy)-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-íl ,2'lbipyridinyl5'-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
Do roztoku 115 mg (0,162 mmol) (4-[2-(terc.butyl-dimethylsilanyloxy)-ethoxy]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bi-pyridinyl-5'18
'9 99 9999 • 9 9 · • 9 9 · «9 9· karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,17 ml (0,17 mmol) 1M roztoku tetrabutylamonium fluoridzu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod argonem. Po míchání přes noc byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dvěma díly ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty dvěma díly vody, sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za získání 111 mg žlutého oleje, Mžioková chromatografie poskytla 59 mg (61%) sloučeni yuvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 596 (M+H+, 100).
Příklad 5 (R)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-Nmethyl-4-o-tolyl-nikotinamid.
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako bezbarvá amorfní hmota ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu 4hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu použitím (R)-3pyrrolidinolu namísto 4-hydroxypiperidinu.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
Příklad 6
4'-(2-Chlor-fenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5 'karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
a)4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-ri ,2'lbipyridinyl-5 '-karboxylová kyselina, methylamid
Směs 8,51 g (49,9 mmol) 6-chlor-N-methyl-nikotinamidu, 5,66 g (54,9 mmol) 4-hydroxypiperidinu, 26,1 ml (150 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 0,31 g (2,5 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu byla zahřívána krefluxu ·· ··· · ···· « · · • · · • 49 4 • · · · ·· 44 přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla surová směs přenesena do kolony pro mžikovou chromatografií. Promýváním se získalo 10,2 g (86,1 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
MS m/e (%): 236 (M+H+, 100).
b) Methylamid 4-(terc.butvl-dimethyl-silanvloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- Γ 1,2'Ibipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny
Směs 10,1 g (42,9 mmol) 4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny, methylamidu, 8,0 g (52 mmol) terc.butyldimethylchlorsilanu a 6,5 g (94 mmol) imidazolu v 90 ml N,N-dimethylformamidu byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla zchlazena vodou. Výsledná suspenze byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt 3 díly vody. Spojené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, koncentrovány a sušeny ve vakuu (0,5 mbar) při 80 °C. Mžiková chromatografie na koloně poskytla 14,6 g (97,3 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
MS m/e(%): 349 (M+, 21).
c) Methylamid 4-(terc.butvl-dimethyl-silanyloxy)-4'-iodo-3,4,5,6-tetrahydro2Η-Γ1,2'lbipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny
Do roztoku 500 mg (1,43 mmol) 4-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxy)3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny, methylamidu, 1,7 ml (11 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-ethylendiaminu a 1,0 ml (5,7 mmol) 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu v 9,5 ml suchého tetrahydrofuranu bylo po kapkách v průběhu 10 min přidáváno 7,2 ml (11 mmol) 1,6M roztoku nbutyllithia v hexanu při -78 °C pod argonem. Výsledný roztok byl míchán při -78 °C po 30 min. ohřát na -20 °C a míchán při této teplotě po 3 h. Po ochlazení reakční směsi na -78°C byl po kapkách přidán pod argonem roztok 2,92 g (11,5 mmol) jodu v 7 ml suchého tetrahydrofuranu. Získaná suspenze byla udržována při -78 °C po 2 h a následně ponechána ohřát na teplotu ·· ···· místnosti po 1 h. Suspenze byla nalita do roztoku 12,4 g (50,0 mmol) thiosulfátu sodného, pentahydrátu v 50 ml ledu-vody. Získaná žlutá suspenze byla extrahována dvěma 250-ml díly terc.butyl-methyl-etheru. Spojené organické extrakty byly promyty 2 díly nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, sušeny se síranem sodným a koncentrovány. Mžiková chromatografie poskytla 495 mg (72,8 %) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé amorfní hmoty.
MS m/e (%): 476 (M+H+, 100).
d) Methylamid 4-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxv)-4'-(2-chlor-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-Γ 1,2 'Ibipyridinyl-5 '-karboxylové kyseliny
Směs 480 mg (1,01 mmol) 4-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxy)-4'-jodo3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny, methylamidu, 174 mg (1,11 mmol) 2-chlorfenylborité kyseliny, 6 ml dimethoxyethanu a 1 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného byla zbavena kyslíku třemi cykly mražení-tavení. Po přidání 60 mg (0,052 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) byla reakční směs míchána při 90 °C po 3 h. Ochlazení na teplotu místnosti bylo následováno zředěním vodou a extrakcí ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt roztoky nasyceného vodného uhličitanu sodného a chloridu sodného, sušen se síranem sodným a koncentrován. Chromatografie na koloně poskytla 425 mg (91,5 %) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé pevné látky.
MS m/e (%): 460 (M+H+, 100).
e) 4-(terc.Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4'-f2-chlor-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,2'1bipyridinyl-5'-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako téměř bílá pěna ve 49% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu N-(3,5-bis-triofluormethyl-benzyl)-6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu použitím 4-(terc.-
•4 «··· ·· ···· • · · * · · • · · · · · butyl-dimethyl-sil anyl oxy)-4'-(2-chlor-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2 ']bipyridinyl-5'-karboxylové kyseliny, methylamidu namísto 6-chlor-N-methyl4-o-tolyl-nikotinamidu.
MS m/e (%): 685 (M+, 40).
f) 4'-f2-Chlor-fenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-ri ,2'1 bipyridinyl-5 'karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako bílá pevná látka v 82% výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu 4-(2-hydroxy-ethoxy)-4'o-toIyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']-bipyridinyl-5 '-karboxylové kyseliny,
3,5-bis-tri-fluormethyl-benzyl)-methyl-amidu použitím 4-(ter c. butyl-dimethyl- silanyloxy)-4'-(2-chlor-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']-bipyridinyl-5 '-karboxylové kyseliny, 3,5-bis-tri-fluormethyl-benzyl)-methyl-amidu namísto 4-[2-(terc.butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-4 '-o-tolyl-3,4,5,6tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-5 '-karboxylové kyseliny, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amidu.
MS m/e (%): 572 (M+H+, 100).
Příklad 7
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
a) 4-(5-Nitro-2-pyridyljmorfolin
Do roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách 27 ml (315 mmol) morfolinu během 10 min. Reakční směs byla refluxována po další 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zůstatek byl opětovně rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síran hořečnatý) a odpařena za ·· ···· ·· ··· · získání 27,3 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky. T.t. 142-143 °C.
b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-pvridin-3-yl)-propionamid
Do roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolinu v 600 ml methanolu bylo přidáno 2,5 g 10% paladia na aktivním uhlí. Reakční směs byla hydrogenována (teplota místnosti až asi 45 °C, 1 bar), až bylo teoretické množství vodíku uvolněno (asi 3 h). Katalyzátor byl odfiltrován a byl promyt dvakrát se 100 ml díly methanolu. Filtrát byl odpařen ve vakuu za získání
22,6 g fialového oleje, který se skládal z asi 95 % z požadovaného anilinového derivátu podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě.
Tento surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml diethyletheru. Po ochlazení na 0 °C bylo v jedné dávce přidáno 26 ml (189 mmol) triethylaminu. Míchání pokračovalo, zatímco bylo přidáváno 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu po kapkách po dobu 10 min. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po 1 h při teplotě místnosti. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zůstatek byl suspendován ve 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován třikrát 200 ml díly dichlormethanu, sušen (síran sodný) a odpařen. Rekrystalizace pevného zbytku z ethylacetátu/hexanu 1:8 poskytla 28,6 g (86%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jodo-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3yl)-propionamidu a 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu pod argonem v 600 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v suché ledové lázni na -78 °C. V průběhu 1 h bylo po kapkách přidáno 202 ml (324 mmol) 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs byla ponechána ohřát na -3 5 °C. Po ochlazení opět na -78 °C bylo 37 g (146 mmol) jodu rozpuštěného • 4 > »
4» 4944 • · • ·
9 • 9
4994
9 ·
9 9
9· · · · ·
44 v 60 ml tetrahydrofuranu přidáváno po kapkách po 15 min. Suchá ledová lázeň byla nahrazena ledovou lázní a roztok 90 g (363 mmol) thiosíranu sodného, pentahydrátu, ve 250 ml vody byl přidáván po 10 min, když teplota reakční směsi dosáhla 0 °C. Potom bylo přidáno 1000 ml diethyletheru a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát 500 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Mžiková chromatografie poskytla 15,6 g (37%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědého oleje, který krystalizoval při stání při teplotě místnosti.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pvridin-3-yl)-nropionamid
Směs 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jodo-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2dimethyl-propionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a 1,34 g (9,9 mmol) otolylborité kyseliny byla zahřívána pod argonem při 80 °C po 12 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byla vodná fáze oddělena a promyta dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml solanky, sušeny (síran sodný) a odpařeny. Purifikace mžikovou chromatografií poskytla 3,23 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-yl-4-o-tolvl-pyridin-3-vlamin
Suspenze 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-otolyl-pyridin-3-yl)-propionamidu v 80 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml 1-propanolu byla zahřívána na 90-95 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, promyta třemi 20 ml díly diethyletheru a filtrována přes celit. Filtrát byl zředěn 20 ml vody a upraven na pH 7-8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Produkt byl extrahován 4 100 díly dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly ·· ··· ·
promyty 50 ml solanky, sušeny (síran sodný) a odpařeny za získání ,31 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny.
MS m/e(%): 269 (M+, 100)
f) Methyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin
Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylaminu v 17 ml trimethyl-orthoformiátu a 3 kapek kyseliny trifluoroctové byl zahříván po 2 h při 130 °C. Reakční směs byla odpařena a sušena ve vakuu po 30 min. Reziduální olej byl rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu a byl přidán po kapkách za chlazení ledem k 630 mg (16,6 mmol) hydridu hlinito-lithného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po 1 h při teplotě místnosti, ochlazena opět na 0 °C a okyselena (pH 1-2) přidáním 28% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po míchání 5 min byl přidán 28% roztok hydroxidu sodného, aby se dosáhlo pH 10. Roztok byl filtrován přes celit, odpařen a purifikován mžikovou chromatografíí za získání 1,56 g (66%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenvl)-N-methvl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramid
Roztok 1,46 g (5,15 mmol) methyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin3-yl)-aminu a 1,32 ml (7,73 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v 15 ml dichlormethanu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách bylo přidáváno 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl-chloridu. Reakční směs byla ohřívána na 35-40 °C po 3 h, ochlazena opět na teplotu místnosti a míchána s 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografíí za získání 2,9 g (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů. T.t. 131-132 °C.
* • 4 ·· « ♦ · • ♦ · • 9 · • A ··· «9 9 • · · · · »
4 9
4 »9 t«»t · ·
9 4 • · · «
9 4 · • β 99
h) N-(3,5-bis-trifluormethvl-fenvl)-N-í6-f2-hvdroxv-ethylamino)-4-o-tolylpyridin-3-yll-N-methyl-isobutyramid
Směs 1,0 g (1,76 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu, 100 mg (0,48 mmol) chloridu ruthenitého, hydrátu, 832 mg (3,87 mmol) jodistanu sodného, 3,5 ml tetrachlormethanu, 3,5 ml acetonitrilu a 5,3 ml vody byla míchána po 4 dny při teplotě místnosti. Byl přidán dichlormethan, organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem hydrogensiřičitanu sodného a filtrována přes celit. Do filtrátu bylo přidáno 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 20 ml methanolu. Po zahřívání směsi po 1 h při 40 °C byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu a zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií za získání 352 mg (37%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pěny.
MS m/e (%): 540 (M+H+, 100).
Příklad 8
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako světle hnědá pěna ve srovnatelném výtěžku s postupy popsanými výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-Nmethyl-isobutyramidu použitím 2-chlorborité kyseliny namísto o-tolyl-borité kyseliny v kroku d).
MS m/e (%): 560 (M+H+, 100).
Příklad 9
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2,3-dihydro-[l,4]oxazin-4-yl)-4-otolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-F6-(3-oxo-morfolin-4-yl.)-otolyl-pyridin-3-yll-isobutyramid ····* • 4 4
•9 ···· ··
Do ledově chladné suspenze 1,2 g (7,1 mmol) oxidu rutheničitého hydrátu ve směsi s 50 ml tetrachlormethanu a 50 ml vody bylo přidáno 9,0 g (42 mmol) jodistanu sodného. Po míchání 30 min je organická vrstva oddělena a vodná vrstva je extrahována dvakrát lOml díly tetrachlormethanu. Spojené organické vrstvy byly filtrovány přes celit, ochlazeny na 0 °C a byly pomalu přidávány do ledově chladného roztoku 2,0 g (3,54 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu ve 20 ml tetrachlormethanu. Směs byla míchána po dalších 15 min při 0 °C, byla filtrována přes celit a byla odpařena. Zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií a poskytl 704 mg (34%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pěny.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100)
b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethvl-fenvl)-N-í6-(3-hvdroxv-morfolin-4-yl)-4-otolyl-pyridin-3-vll-N-methvl-isobutyramid
Do ledově chladného roztoku 494 mg (0,852 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethyl-fenyl)-N-methyl-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin3-yl]-isobutyramidu ve 5 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 635 mg (1,70 mmol) chloridu čeřitého, heptahydrátu. Po míchání 5 min je přidáno 64 mg (1,70 mmol) tetrahydroboritanu sodného ve dvou dílech po 2 min. Po míchání po 3 h při 0 °C byl přidán 1 ml acetonu a míchání pokračovalo po 10 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno, zůstatek byl opětovně rozpuštěn v ethylacetátu a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného, sušena (síran hořeěnatý) a odpařena, Surový materiál byl purifikován mžikovou chromatografií za získání 87 mg (16%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů.
MS m/e (%): 582 (M+H+, 100)
c) 2-f3,5-Bis-trifluormethyl-fenvP-N-['6-(2,3-dihydro-ri ,41oxazin-4-yl)-4-otolyl-pyridin-3-vll-N-methyl-isobutyramid
Do roztoku 65 mg (0,11 mmol) (RS)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroxy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidu ve 2 ml chloroformu bylo přidáno několik kapek 2,3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Po míchání při teplotě místnosti po 2 h byla organická vrstva promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného, sušena (síran hořečnatý) a odpařena. Zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií za získání 47 mg (75%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny.
MSD m/e (%): 564 (M+H+, 100).
Příklad 10
N-(6-Acetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-Nmethyl-isobutyramid
a) N2-Benzvl-N5-methyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diamin
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena následujícím postupem popsaným výše pro syntézu methyl-(6-morfolin-4-yI-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)aminu.
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100)
b) Benzyl-(5-methylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbamová kyselina, benzylester
Do roztoku 2,03 g (6,7 mmol) N2-Benzyl-N5-methyl-4-o-tolyl-pyridin2,5-diaminu ve 100 ml dichlormethanu a 40 ml N-ethyldiisopropylaminu byl po kapkách přidáván roztok 2,1 ml (14,09 mmol) benzylchlorformiátu v 50 ml dichlormethanu při 0 °C. Po míchání 2 h při teplotě místnosti byla reakční směs promyta vodou (2x50 ml), solankou (50 ml), sušena (síran hořečnatý) a odpařena. Chromatografie zůstatku poskytla 2,36 g (80%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědých krystalů. T.t. 110-112 °C.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100)
cj Benzyl-('5-{í2-f 3,5-bis-trifluormethyl-fenvl~)-2-methyl-propionyl1-methylamino )-4-o-tolyl-pyridin-2-vl)-karbamová kyselina, benzylester
Do roztoku 1,075 g (2,5 mmol) benzyl-(5-methylamino-4-o-tolylpyridin-2-yl)-karbamové kyseliny, benzylesteru v 10 ml dichlormethanu a 1 ml N-ethyldiisopropylaminu byl přidán po kapkách při 0 °C roztok 1,15 g (3,5 mmol) chloridu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu a směs byla míchána po 3 h při teplotě místnosti. Roztok byl promyt vodou (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou, sušen (síran hořečnatý) a odpařen. Chromatografie zbytku poskytla 1,15 g (62%) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého oleje.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
d) N-(6-Benzylamino-4-o-tolvl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)N-methyl-isobutyramid
Do roztoku 973 mg (1,35 mmol) benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbamové kyseliny, benzylesteru ve 13 ml methanolu a 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 40 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs byla hydrogenována (teplota místnosti, 1 bar) po 1 h. Filtrace katalyzátoru a odpaření filtrátu poskytly 795 mg (kvantitativní) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého oleje.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
e) N-(6-Amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-Nmethyl-isobutyramid
Roztok 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 25 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu byl odpařen do sucha a zůstatek byl
rozpuštěn ve 30 ml methanolu a hydrogenován za přítomnosti 60 mg 10% paladia na aktivním uhlí (teplota místnosti, 10 bar) po 20 h. Po filtraci katalyzátoru a odpaření rozpouštědla byl zůstatek rozpuštěn ve 3 0 ml ethylacetátu, promyt dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen (síran hořečnatý). Odpaření roztoku poskytlo 514 mg (81%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědých krystalů.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100)
f) N-(6-Acetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyI)N-methyl-isobutyramid
Do roztoku 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 3 ml dichlorethanu bylo přidáno 27 mg (0,21 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 70 mg (0,69 mmol) acetanhydridu. Po míchání přes noc bylo rozpouštědlo odpařeno a zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií za získání 100 mg (92%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 537 (M+, 68), 282 (100).
Příklad 11
N-[6-(acetyl-methyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramid
Do roztoku 60 mg (0,11 mmol) N-(6-acetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 2 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod argonem bylo přidáno po kapkách 0,13 ml (0,12 mmol) 1M roztoku hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchání pokračovalo po 1 h při teplotě místnosti a bylo přidáno 17 mg (0,12 mmol) methyljodidu. Po míchání přes noc bylo rozpouštědlo odpařeno a zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií za získání 40 mg (65%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny.
MS m/e (%): 574 (M+Na+, 17), 552 (M+H+, 100).
Příklad 12 (5-{ [2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4o-tolyl-pyridin-2-yl)-amid kyseliny cyklopropankarboxylové
Do roztoku 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu ve 3 ml dichlormethanu byly přidány 2 ml pyridinu a 23 mg (0,22 mmol) chloridu cyklopropankarboxylové kyseliny při 0 °C. Po míchání po 2 dny při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zůstatek byl purifikován mžikovou chromatografií za získání 61 mg (54%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
MS m/e (%): 586 (M+Na+, 25), 564 (M+H+, 100).
Příklad 13 (5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4o-tolyl-pyridin-2-yl)-methylamid kyseliny cyklopropankarboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako bílá pěna ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaného výše pro přípravu N-[6-acetyl-methyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-isobutyramidu použitím (5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-amidu kyseliny cyklopropankarboxylové namísto N-(6-acetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramidu.
MS m/e (%): 600 (M+Na+, 22), 578 (M+H+, 100)
Příklad 14
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)N-methylisobutyramid
a) 6-Imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako světle hnědá pěna podle postupů popsaných výše pro přípravu 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylaminu (příklad 7, krok e) použitím imidazolu namísto morfolinu v kroku a).
MS m/e (%): 251 (M+H+, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-imidazol-l -yl-4-o-tolyl-pyridin-3vl)-isobutyramid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako žluté krystaly podle postupů popsaných výše pro přípravu 2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-Nmethyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu (příklad 7, krok g) použitím 6-imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylaminu namísto methyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)aminu.
MS m/e (%): 532 (M+, 100).
c) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3yl)-N-methvl-isobutvramid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako bílé krystaly podle postupů popsaných výše pro přípravu N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu (příklad 1, krok c) použitím 2-(3,5bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidu namísto 6-chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nikotinamidu, a methyljodiu namísto 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100).
• · ··· ·
Příklad A
Tablety následujícího složení jsou vyrobeny obvyklým postupem:
mg/tabletu
Aktivní látka 5
Laktosa 45
Kukuřičný škrob 15
Mikrokrystalická celulosa 34
Stearát hořečnatý 1
Hmotnost tablety 100
Příklad B
Jsou vyrobeny kapsle následujícího složení:
mg/kapsli
Aktivní látka 10
Laktosa 155
Kukuřičný škrob 30
Talek 5
Hmotnost náplně kapsle 200
Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob jsou nejprve smíseny v mísiči a potom v rozmělňovacím stroji. Směs je vrácena do mísiče, je přidán talek a vše promíseno. Směs je plněna strojem do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad C
Jsou vyrobeny čípky následujícího složení:
mg/čípek
Aktivní látka Čípkový základ
Celkem
1285
1300 »· • « ·« ··♦» ·· ····
Čípkový základ je roztaven ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně promísen a ochlazen na 45 °C. Potom je přidána jemně rozemletá aktivní látka a míchána, až je zcela dispergována. Směs je nalita do čípkových forem vhodných velikostí, ponechána ochladit, potom jsou čípky vybrány z forem a jednotlivě baleny do voskového papíru nebo kovové folie.
DOí -ty ζ

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecných vzorců nebo je
    -NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3 nebo -NR3C(O)-cyklopropyl;
    R je methyl nebo chlor;
    •2
    R je vodík nebo methyl;
    R je vodík nebo -(CH^hOH; a n je 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Sloučenina vzorce IA podle nároku 1, kde R je methyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-6-[l,2,4]triazol-1-yl-nikotinamid;
    N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-N-methyl4-o-tolyl-nikotinamid;
  4. 4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-5 -karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid;
    4-(2-hydroxy-ethoxy)-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl-5'-karboxylová kyselina, ' (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid nebo (R)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid.
    4. Sloučenina vzorce IA podle nároku 1, kde R je chloro.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    4'-(2-chlor-fenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-karboxylová kyselina, (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  6. 6. Sloučenina vzorce IB podle nároku 1, kde R2 je methyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-otolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[6-(2,3-dihydro-[l,4]oxazin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
    N-(6-acetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-isobutyramid;
    N-[6-(acetyl-methyl-amino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-methyl-isobutyramid;
    (5 -{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyI-propionyl]-methylamino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
    (5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propionyl]-methylamino}-4-0-tolyl-pyridin-2-yl)-methylamid kyseliny cyklopropankarboxylové nebo
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-(6-imidazol-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3yl)-N-methylisobutyramid.
  8. 8. Sloučenina vzorce IB podle nároku 1, kde R je chloro.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je:
    2-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)-N-[4-(2-chlor-fenyl)-6-(2-hydroxyethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid.
  10. 10. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle některého z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
  11. 11. Léčivo podle nároku 10 pro léčení nemocí spojených s antagonisty receptoru NK-1.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce (II) i ' III na sloučeninu vzorce IB kde R1 a R2 mají významy uvedené výše, nebo
    b) reakci sloučeniny vzorce (IV) • · ·
    IV se sloučeninou vzorce (V)
    V za získání sloučeniny vzorce IA
    CF,
    IA kde R1 a R2 mají významy uvedené výše, nebo
    c) reakci sloučeniny vzorce (VI) se sloučeninou vzorce VII
    VI
    CF3 vil na sloučeninu vzorce IA
    IA • 9 «9«* kde Z je Cl, Br, I, -OS(O)2C6H4CH3 nebo -OS(O)2CH3 a ostatní definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, nebo
    d) reakci sloučeniny vzorce (VIII) nebo (IX) se sloučeninou vzorce (XIV): R^H (XIV) na sloučeninu vzorců (IA) nebo (IB):
    kde definice substituentů jsou uvedeny v nároku 1, a, pokud je to žádoucí, konvertování získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  13. 13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, která je připravená postupem jak je nárokován v nároku 12 nebo ekvivalentním postupem.
  14. 14. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 pro léčení nemocí spojených s' antagonisty NK-1 receptorů.
  15. 15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiv obsahujících jednu nebo více sloučenin vzorce I pro léčení nemocí spojených s antagonisty receptorů NK-1.
  16. 16. Vynález jak je zde popsán.
CZ2003528A 2000-07-24 2001-07-20 Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonisty receptoru neurokininu-1 CZ2003528A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115846 2000-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003528A3 true CZ2003528A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=8169331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003528A CZ2003528A3 (cs) 2000-07-24 2001-07-20 Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonisty receptoru neurokininu-1

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6576762B2 (cs)
EP (1) EP1305319B1 (cs)
JP (1) JP4118673B2 (cs)
KR (1) KR100527214B1 (cs)
CN (1) CN1192032C (cs)
AR (1) AR029875A1 (cs)
AT (1) ATE322496T1 (cs)
AU (2) AU8200501A (cs)
BR (1) BR0112695A (cs)
CA (1) CA2416874C (cs)
CY (1) CY1106113T1 (cs)
CZ (1) CZ2003528A3 (cs)
DE (1) DE60118569T2 (cs)
DK (1) DK1305319T3 (cs)
EC (1) ECSP034446A (cs)
ES (1) ES2260265T3 (cs)
GT (1) GT200100148A (cs)
HK (1) HK1058360A1 (cs)
HR (1) HRP20030031A2 (cs)
HU (1) HU229231B1 (cs)
IL (2) IL153837A0 (cs)
JO (1) JO2321B1 (cs)
MA (1) MA26933A1 (cs)
MX (1) MXPA03000367A (cs)
MY (1) MY129224A (cs)
NO (1) NO20030353L (cs)
NZ (1) NZ523452A (cs)
PA (1) PA8522801A1 (cs)
PE (1) PE20020258A1 (cs)
PL (1) PL366173A1 (cs)
PT (1) PT1305319E (cs)
RU (1) RU2276139C2 (cs)
SI (1) SI1305319T1 (cs)
TW (1) TWI287003B (cs)
UY (1) UY26851A1 (cs)
WO (1) WO2002008232A1 (cs)
YU (1) YU2803A (cs)
ZA (1) ZA200300219B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100755577B1 (ko) 2002-04-26 2007-09-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
EP1501808B1 (en) 2002-04-26 2008-07-02 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
AU2003300018A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of tri-nitrogen containing heteroaryl-diamine derivatives useful as pharmaceutical agents and methods of producing pharmaceutical agents
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
CN1984891B (zh) 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20060069086A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
US8067662B2 (en) 2009-04-01 2011-11-29 Aalnex, Inc. Systems and methods for wound protection and exudate management
US7816577B2 (en) 2006-02-13 2010-10-19 Aalnex, Inc. Wound shield
ES2328185T3 (es) 2006-05-31 2009-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-4-etinil-isoxazol.
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US10100030B2 (en) 2013-11-08 2018-10-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
US10538491B2 (en) 2015-03-16 2020-01-21 Vanderbilt University 4,5-substituted picolinamide and picolinonitrile metabotropic glutamate receptor 2 negative allosteric modulators
CN115531553A (zh) * 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5612337A (en) 1993-12-29 1997-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1061926A2 (en) 1998-03-19 2000-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
JPH11322748A (ja) * 1998-03-19 1999-11-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
NZ513370A (en) * 1999-02-24 2004-02-27 F 3-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
SE1035115T5 (sv) 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
RU2266284C2 (ru) * 2000-07-14 2005-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их

Also Published As

Publication number Publication date
EP1305319A1 (en) 2003-05-02
WO2002008232A1 (en) 2002-01-31
HK1058360A1 (en) 2004-05-14
HRP20030031A2 (en) 2004-02-29
AU2001282005B2 (en) 2006-10-19
NZ523452A (en) 2004-07-30
IL153837A0 (en) 2003-07-31
DE60118569D1 (de) 2006-05-18
DE60118569T2 (de) 2007-02-15
ES2260265T3 (es) 2006-11-01
DK1305319T3 (da) 2006-08-14
KR100527214B1 (ko) 2005-11-08
IL153837A (en) 2008-06-05
NO20030353D0 (no) 2003-01-23
YU2803A (sh) 2006-01-16
CN1444589A (zh) 2003-09-24
MXPA03000367A (es) 2003-05-27
ATE322496T1 (de) 2006-04-15
BR0112695A (pt) 2003-04-22
NO20030353L (no) 2003-01-23
MA26933A1 (fr) 2004-12-20
PT1305319E (pt) 2006-08-31
CN1192032C (zh) 2005-03-09
PL366173A1 (en) 2005-01-24
HUP0301272A2 (hu) 2003-08-28
KR20030015898A (ko) 2003-02-25
PE20020258A1 (es) 2002-04-02
JP2004504400A (ja) 2004-02-12
US6576762B2 (en) 2003-06-10
AR029875A1 (es) 2003-07-16
US6624176B2 (en) 2003-09-23
UY26851A1 (es) 2002-01-31
PA8522801A1 (es) 2002-09-30
US20030130508A1 (en) 2003-07-10
TWI287003B (en) 2007-09-21
CY1106113T1 (el) 2011-06-08
RU2276139C2 (ru) 2006-05-10
GT200100148A (es) 2002-05-16
EP1305319B1 (en) 2006-04-05
MY129224A (en) 2007-03-30
JP4118673B2 (ja) 2008-07-16
CA2416874A1 (en) 2002-01-31
JO2321B1 (en) 2005-09-12
AU8200501A (en) 2002-02-05
ZA200300219B (en) 2004-04-08
HU229231B1 (en) 2013-09-30
US20020038030A1 (en) 2002-03-28
CA2416874C (en) 2011-01-18
SI1305319T1 (sl) 2006-08-31
ECSP034446A (es) 2003-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
CZ2003528A3 (cs) Deriváty 4-fenylpyridinu jako antagonisty receptoru neurokininu-1
EP1303490B1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
KR20010102347A (ko) 3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체길항제로서의 용도
EP1103545B1 (en) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives