JP2014139243A - Atp結合カセット輸送体モジュレータ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ATP結合カセット(「ABC」)輸送体モジュレータまたは嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(「CFTR」)を含むそのフラグメントとして有用である。本発明はまた、本発明の化合物を使用してABC輸送体の媒介する疾患を治療する方法に関する。これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症などのさまざまな疾患、障害または病気の治療または重篤度の緩和に有効である。
【選択図】なし
Description
本明細書は、2005年11月8日に出願された米国仮出願番号60/734,506、2005年12月27日に出願された米国仮出願番号60/754,086、および2006年5月22日に出願された米国仮出願番号60/802,458の、米国特許法119条に基づく優先権を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(「CFTR」)、その組成物およびその方法を含む、ATP結合カセット(「ABC」)輸送体モジュレータまたはそのフラグメントに関する。また、本発明は、かかるモジュレータを使用したABC輸送体の媒介する疾患の治療方法に関する。
ABC輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的に毒性のある薬および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質の一群である。ABC輸送体は、その比活性度に細胞アデノシン三リン酸(ATP)を結合し使用する相同の膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、悪性癌細胞を化学療法薬から防衛する多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1など)として発見された。これまでに48個のABC輸送体が同定され、配列同一性および作用に基づいて7群に分類されている。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
化学式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩であって、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または5位もしくは6位のピリジル環に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各nは1、2、3、または4である、化合物。
(項目2)
ピリジル環の5位または6位に結合する1個のR1は、それぞれ1つ、2つ、または3つのRDで任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、RDは−ZDR9であり、各ZDは、個別の結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下の炭素ユニットは任意かつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、各R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であって、各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つ、2つ、または3つのRDで任意に置換されたフェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つのRDで任意に置換されたフェニルであって、RDは−ZDR9であって、各ZDは、独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって任意にかつ独立して代替される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
ZDの1個の炭素ユニットは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって代替される、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R9は独立して、かつ任意に置換された脂肪族化合物、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、H、またはハロである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つ、2つ、または3つのRDで任意に置換されたヘテロアリールである、項目2に記載の化合物。
(項目8)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される、1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5員環から6員環のヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは1つのRDで置換され、RDは−ZDR9であり、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下の炭素ユニットは−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって任意にかつ独立して代替される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
ZDの1個の炭素ユニットは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって代替される、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R9は独立して、任意に置換された脂肪族化合物、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、H、またはハロである、項目8に記載の化合物。
(項目11)
ピリジル環の5位または6位に結合したR1は、
であり、ここで、
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であって、
DはH、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、脂環式、アルコキシおよびアミノから選択される任意の置換基であって、
RDは上記に定義される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
DはOH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−C8脂環式、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアミノである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Dは、
であって、
AおよびBのそれぞれは、独立してH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−C8脂環式であるか、
AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目12に記載の化合物。
(項目14)
ピリジル環の5位または6位に結合したR1は、
であって、
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であって、
AおよびBのそれぞれは独立してH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−C8脂環式であるか、AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目15)
AはHであり、Bは1つ、2つ、または3つのハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、および任意に置換されたヘテロ脂環式で任意に置換されるC1−6脂肪族化合物である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
AおよびBは、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目13に記載の化合物。
(項目17)
AおよびBは、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、項目16に記載の化合物。(項目18)
ヘテロ脂環式環は、1つ、2つ、または3つのハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで任意に置換される、項目16に記載の化合物。
(項目19)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つ、2つ、または3つのRDでそれぞれ任意に置換された脂環式またはヘテロ脂環式であって、RDは−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは、−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって任意にかつ独立して代替され、各R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であって、各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、任意に置換されたC3−C8脂環式である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、または任意に置換されたC3−C8シクロアルケニルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、以下からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R2は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のC3−7脂環式、または非置換のヘテロ脂環式を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロペンチル、または非置換のシクロヘキシルを形成する、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R4は、1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであって、各ZCは独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、2個以下ののZCの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−によって代替され、各R8は独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であって、各RCは独立して任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R4は、1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換されるアリールである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R4は、任意に置換されたフェニルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R4は、1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換されるヘテロアリールである、項目26に記載の化合物。
(項目30)
R4は、以下から選択される1つである、項目26に記載の化合物。
(項目31)
化学式(IV):
を有するか、または薬学的に許容されるその塩であって、
RDは−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ZDの2個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、
R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
R2はC1−4脂肪族化合物、C3−6脂環式、フェニル、またはヘテロアリールであって、そのそれぞれは任意に置換される、またはR2は水素であり、
R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともにC3−7脂環式またはC3−7ヘテロ脂環式を形成し、そのそれぞれは1つ、2つ、または3つの−ZBR7で任意に置換され、各ZBは独立して結合、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZBは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−によって代替され、
各R7は独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
各RBは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R4はアリールまたはヘテロアリールであって、そのそれぞれは1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換され、各ZCは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZCは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−によって代替され、
各R8は独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
各RCは独立して任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目32)
ZDは、独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの1個の炭素ユニットは−SO2−、−CONRE−、−NRESO2−、または−SO2NRE−によって任意に代替される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
ZDは、任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの1個の炭素ユニットは−SO2−によって任意に代替される、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R9は、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロ脂環式である、項目31に記載の化合物。
(項目35)
R9は、1個または2個の窒素原子を持ち、R9は、1個の環窒素を介して−SO2−に直接結合し、任意に置換されたヘテロ脂環式である、項目33に記載の化合物。
(項目36)
化学式V−Aまたは化学式V−B:
を有する化合物であるか、または薬学的に許容されるであって、
Tは任意に置換されたC1−2脂肪族鎖であって、各炭素ユニットは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO2−、-B(OH)−、または−B(O(
C1−6アルキル))−によって代替され、
R1’およびR1”はそれぞれ、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された3員環から10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり、
RD1は、炭素番号3”または4”に結合し、
RD1およびRD2はそれぞれ、−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、
R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
または、RD1およびRD2は、それらが結合する原子とともに、O、NH、NRE、およびSからなる群より独立して選択される3員環から8員環の飽和、部分的に非飽和、または3員環以下の芳香族環を形成し、
各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目37)
Tの2個以下のメチレン単位は、任意に−CO−、−CS−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル)で置換される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
Tは、−CH2−および−CH2CH2−からなる群より選択される、任意に置換された鎖である、項目36に記載の化合物。
(項目39)
Tは、−ZER10によって任意に置換される化合物であって、各ZEは、独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZEは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRF−、−CONRFNRF−、−CO2−、−OCO−、−NRFCO2−、−O−、−NRFCONRF−、−OCONRF−、−NRFNRF−、−NRFCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRF−、−SO2NRF−、−NRFSO2−、または-NRFSO2NRF
−によって代替され、R10は独立してRF、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、各RFは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目36に記載の化合物。
(項目40)
Tは、F、Cl、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C3−8シクロアルキル)、−O−フェニル、またはC3−8スピロ脂肪族化合物によって任意に置換される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Tは、−CH2−、−CH2CH2−、−CF2−、−C(CH3)2−、−C(O)−、
−C(フェニル)2−、−B(OH)−、および−CH(OEt)−からなる群から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目42)
Tは、−CH2−、−CF2−および−C(CH3)2−からなる群から選択される、項目41に記載の化合物。
(項目43)
ZDは、独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ZDの1個の炭素ユニットは、−CO−、−SO−、−SO2−、−COO−、−OCO−、−CONRE−、−NRECO−、NRECO2−、−O−、−NRESO2−、または−SO2NRE−によって任意に代替される、項目36に記載の化合物。
(項目44)
RD1は−ZDR9であり、R9はハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、−OCF3、またはC1−6脂肪族化合物、C3−8脂環式、3員環から8員環のヘテロ脂環式、C6−10アリールおよび5から10員のヘテロアリールからなる群から選択された任意の置換された基である、項目36に記載の化合物。
(項目45)
R9は、F、Cl、−OH、−CN、−CF3、または−OCF3である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R9は、C1−6直鎖または分岐鎖のアルキルまたはC2−6直鎖または分岐鎖のアルケニルからなる群から選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から独立して選択される、1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目44に記載の化合物。
(項目47)
R9は、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換されるC3−8脂環式である、項目44に記載の化合物。
(項目48)
R9は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R9は、O、NH、NREおよびSからなる群から独立して選択された1個または2個のヘテロ原子を持つ3員環から8員環の複素環式であり、前記複素環式は、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREの基から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目44に記載の化合物。
(項目50)
R9は、任意に置換された3員環から8員環の複素環式であり、以下である、項目49に記載の化合物。
(項目51)
R9は、オキソ、F、Cl、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CH2O(C1−6アルキル)、−CH2CH2O(C1−6アルキル)および−C(O)(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換された5員環から8員環のヘテロアリールである、項目49に記載の化合物。
(項目52)
R9は、O、SおよびNREからなる群から独立して選択された、1個または2個の環原子を持つ5員環から8員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREの基から独立して選択された、1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目44に記載の化合物。
(項目53)
R9は、以下である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R9は、F、Cl、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CH2O(C1−6アルキル)、−CH2CH2O(C1−6アルキル)、および−C(O)(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目52に記載の化合物。
(項目55)
RD1およびRD2は、それらが結合する炭素とともに、任意に置換された、3員環から8員環の、飽和、部分的に非飽和の、または0個〜2個の環原子がO、NH、NREおよびSからなる群から独立して選択される芳香族環を形成する、項目36に記載の化合物。
(項目56)
RD1およびRD2は、炭素原子3”および4”を含むフェニルとともに、以下である、項目55に記載の化合物。
(項目57)
RD1およびRD2は、炭素原子3”および4”を含むフェニルとともに、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から独立して選択された、1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目55に記載の化合物。
(項目58)
RD2は、H、C1−6脂肪族化合物、ハロ、−CN、−NH2、−CH2NH2、−OH、−O(C1−6脂肪族化合物)、−CH2OH、−SO2(C1−6脂肪族化合物)、−NH−SO2(C1−6脂肪族化合物)、−C(O)O(C1−6脂肪族化合物)、−C(O)OH、−NHC(O)(C1−6脂肪族化合物)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6脂肪族化合物)および−C(O)N(C1−6脂肪族化合物)2からなる群から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目59)
化学式(I’)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩であって、
G1およびG2のうちの1つはNであり、G1およびG2のうちのもう1つは、CHであり、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、またはピリジル環の5位または6位に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された3員環から10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各nは1、2、3または4である、化合物。
(項目60)
化学式(I’−A)または化学式(I’−B)
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
R1、R2、R3、R’3、R4およびnは上記に定義される、項目59に記載の化合物。
(項目61)
表1から選択される、項目1〜59のいずれかに記載の化合物。
(項目62)
(i)項目1〜61のいずれかに記載の化合物と、
(ii)薬学的に許容されるキャリア
とを含む、医薬組成物。
(項目63)
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生剤、抗感染症薬、抗炎症薬、CFTRモジュレータ、または栄養剤を任意にさらに含む、項目62に記載の組成物。
(項目64)
ABC輸送体を、化学式(I)または化学式(I’)の化合物:
と接触させるステップを含む、ABC輸送体活性をモジュレートする方法であって、
G1およびG2のうちの一方は窒素であり、他方は炭素であり、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、またはピリジル環の5位または6位に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、各nは1〜4である、方法。
(項目65)
前記ABC輸送体は、CFTRである、項目64に記載の方法。
(項目66)
患者の疾患の治療または重篤度を緩和する方法であって、前記疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインC欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、1型遺伝性血管浮腫などの脂質プロセシング異常、家族性高コレステロール血症、1型乳糜血症、無βリポタンパク血症、I−細胞病/偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒/テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病II型、多腺内分泌障害/高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ACT異常、尿崩症(DI)、神経成長DI、腎性尿崩症DI、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調1型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症などの各種のポリグルタミン神経障害および筋緊張性ジストロフィー症、また遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング異常による)などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはショーグレン病、から選択され、前記方法は、項目1〜61のいずれかに記載の効果的な量の化学式Iまたは化学式I’の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目67)
生体サンプル内のABC輸送体の活性またはそのフラグメントの生体外または生体内での測定に使用するキットであって、
(i)項目1〜61のいずれかに記載の化学式(I)または化学式化学式(I’)の化合物を含む組成物と、
(ii)
a)前記組成物の生体サンプルとの接触と、
b)前記ABC輸送体の活性またはそのフラグメントの測定のための指示
とを含む、キット。
(項目68)
a)さらなる組成物の生体サンプルとの接触と
b)前記さらなる組成物の存在下での、前記ABC輸送体の活性またはそのフラグメントの測定と、
c)前記さらなる組成物の存在下での、前記ABC輸送体の活性と、化学式(I)または化学式(I’)の組成物の存在下での、前記ABC輸送体の密度の比較と、
のための指示とをさらに含む、項目67に記載のキット。
(項目69)
CFTRの濃度を測定するために使用される、項目68に記載のキット。
本願において使用される場合、別様に指示がない限り以下の定義が適用される。
本発明の化合物は、ABC輸送体の有効なモジュレータであって、ABC輸送体媒介の疾患の治療に有効である。
本発明は、化学式(I)の化合物、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または5位もしくは6位のピリジル環に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ(例:ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル)、アミド(例:アミノカルボニル)、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各nは1、2、3、または4である、化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
置換基R1
各R1は、独立して任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ[例:ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例:アミノカルボニル]、アミノ、ハロまたはヒドロキシである。
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であり、
DはH、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、脂環式、アルコキシおよびアミノから選択される任意に置換された群であり、
RDは上記で定義される。
AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する。
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であり、
AおよびBはそれぞれ独立してH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意
に置換されたC3−C8脂環式であるか、または、
AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成
する。
各R2は、水素であり得る。各R2は、C1−6脂肪族化合物、C3−6脂環式、フェニル、およびヘテロアリールから任意の置換された基であり得る。
R3およびR’3はそれぞれ、それらが結合する炭素原子とともに、C3−7脂環式またはヘテロ脂環式を形成し、これらはそれぞれ1個、2個、または3個の置換基で任意に置換される。
各R4は、独立して任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
から選択される1つである。
複数の実施形態において、R1は、5位または6位のピリジン環のコア構造に結合した任意に置換された環状基である。
Tは任意に置換されたC1−2脂肪族鎖であり、それぞれの炭素ユニットは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO2−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−によって代替され、
R1’およびR1”はそれぞれ結合であるか、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された3員環から10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり、
RD1は、炭素3”または4”に結合し、
RD1およびRD2はそれぞれ、−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、
R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
または、RD1およびRD2は、それらが結合する原子とともに、O、NH、NRE、およびSからなる群より独立して選択される3員環から8員環の飽和、部分的に非飽和、または3員環以下の芳香族環を形成し、
各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R1、R2、R3、R’3、R4、およびnは上記で定義されている。
本発明の化合物は、周知の方法または例に記載のとおりに調製されることができる。R1はアリールまたはヘテロアリールである1つの場合において、本発明の化合物は、図式Iに記載の通りに調製されることができる。
薬学的に許容される組成物
それゆえ、本発明の別の側面において、薬学的に許容される組成が提供され、これらの組成は、本願に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を任意に含む。特定の実施形態において、これらの組成は、さらに1個以上のさらなる治療薬を任意に含む。
また別の側面において、本発明は、ABC輸送体活性にかかわる病気、疾患、または障害の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ABC輸送体活性の異常にかかわる病気、疾患、または障害の治療法法を提供し、この方法は、化学式(I、II、III、IV、V−A、V−B、I’、I’−A、およびI’−B)の化合物を含む組成の、好ましくはこれを必要とする哺乳動物である対象者への投与を含む。
fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80,およびGonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77参照)によって説明される電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439参照)などの蛍光変化を測定する機器と組み合わせて利用する。
基本手順I:カルボン酸ビルディングブロック
メタノール(20mL)中の、アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含む5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)の溶液とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol]を、一酸化炭素気圧(55PSI)下で75℃(油浴温度)で15時間攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、粗2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、無水THF(100mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.10g、106mmol)懸濁液に0℃でゆっくりと加えた。次に混合物を室温に温めた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1g)、次に水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理し、得られたスラリーをろ過し、THFで洗浄した。混合したろ液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol、76%、2つのステップにわたって)を無色の油として生じた。
塩化チオニル(45g、38mmol)をジクロロメタン(200mL)中の(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液とジクロロメタン(100mL)との間で分割し、この分離した水層をジクロロメタンで抽出し(150mL)、有機を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固すると、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)とシアン化ナトリウム(1.36g、27.8mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注入し、エチル酢酸(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固すると、粗(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)を、粗(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3.00g、15.3mmol)と1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物に70℃でゆっくりと加えた。この混合物を70℃で一晩攪拌し、次に反応混合物を水で希釈し(30mL)、エチル酢酸で抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固すると、粗1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを生じ、これを次のステップで直接使用した。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(前のステップからの粗製品)を、10%水酸化ナトリウム溶液(50mL)中で2.5時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、この水相を2M塩酸でpH2に酸性化した。沈殿した固形物をろ過すると、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として生じた(0.15g、1.6%、4つのステップにわたって)。ESI−MS m/z 計算値:242.2、実測値243.3(M+1)+;1H NMR(CDCl3) δ 7.14−7.04(m,2H)、6.98−6.96(m,1H)、1.74−1.64(m,2H)、1.26−1.08(m,2H)。
C.2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル
CH3CN(700mL)中の2−クロロ−5−メチル−フェノール(93g、0.65mol)の溶液に、CH3I(111g、0.78mol)およびK2CO3(180g、1.3mol)を加えた。混合物を25℃で一晩攪拌した。この固形物をろ過し、ろ
液を真空下で蒸発させると、1−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼン(90g、89%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.22(d,J=7.8Hz,1H)、6.74−6.69(m,2H)、3.88(s,3H)、2.33(s,3H)。
CCl4(350mL)中の1−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼン(50g、0.32mol)の溶液に、NBS(57.2g、0.32mol)およびAIBN(10g、60mmol)を加えた。混合物を還流で3時間加熱した。この溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製すると(石油エーテル/EtOAc=20:1)、4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(69g、92%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.33−7.31(m,1H)、6.95−6.91(m,2H)、4.46(s,2H)、3.92(s,3H)。
C2H5OH(90%、500mL)中の4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(68.5g、0.29mol)の溶液に、NaCN(28.5g、0.58mol)を加えた。この混合物を60℃で一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をH2Oに溶解した。この混合物をエチル酢酸(300mL×3)で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(石油エーテル/EtOAc30:1)2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(25g、48%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.36(d,J=8Hz,1H)、6.88−6.84(m,2H)、3.92(s,3H)、3.74(s,2H)。13C NMR(100MHz、CDCl3) δ 155.4、130.8、129.7、122.4、120.7、117.5、111.5、56.2、23.5。
でN2下でゆっくりと加えた。反応温度をゆっくりと室温まで上昇させた。反応混合物を一晩攪拌し、次に氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(40mL×3)で抽出した。混合された有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮すると、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(9.3g、85%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.34(d,J=8.4Hz,1H)、7.02(d,J=2.1Hz,1H)、6.87(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、5.15(brs,1H)、3.72(s,2H)。
MeOH(500mL)中の1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(50.0g,0.26mol)の溶液に、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.5g,13mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流で20時間加熱した。MeOHを真空下で蒸発させて除去し、EtOAc(200mL)を加えた。有機層をNaHCO3(100mL)飽和水溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(53.5g、99%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ
7.25−7.27(m,2H)、6.85(d,J=8.8Hz,2H)、3.80(s,3H)、3.62(s,3H)、1.58(m,2H)、1.15(m,2H)
ステップb:1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
CS2(300mL)中の1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(30.0g,146mmol)とMOMCl(29.1g,364mmol)の溶液に、TiCl4(8.30g,43.5mmol)を5℃で加えた。反応混合物を30℃で1日加熱し、氷水に注いだ。この混合物をCH2Cl2(150mL×3)で抽出した。混合した有機抽出液を真空下で蒸発させると粗1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(38.0g)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
水中(350mL)の粗1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(20.0g)の懸濁に、Bu4NBr(4.0g)およびNa2CO3(90.0g、0.85mol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で一晩加熱した。得られた溶液をHCl(2mol/L)水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した(200mL×3)。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラム(石油エーテル/EtOAc15:1)で精製すると、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.0g、39%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.23−7.26(m,2H)、6.83(d,J=8.0Hz,1H)、4.67(s,2H)、3.86(s,3H)、3.62(s,3H)、1.58(q,J=3.6Hz,2H)、1.14−1.17(m,2H)。
CH2Cl2(100mL)中の1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.0g、34mmol)の溶液に、イミダゾール(5.8g、85mmol)およびTBSCl(7.6g、51mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラム(石油エーテル/EtOAc30:1)で精製すると、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.7g,56%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.44−7.45(m,1H)、7.19(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)、6.76(d,J=8.4Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.81(s,3H)、3.62(s,3H)、1.57−1.60(m,2H)、1.15−1.18(m,2H)、0.96(s,9H)、0.11(s,6H)
ステップe:1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
MeOH(75mL)中の1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.2g,18mmol)の溶液に、水中の(10mL)LiOH.H2O(1.50g,35.7mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を40℃で一晩攪拌した。MeOHは、真空下で蒸発させて除去した。AcOH(1mol/L,40mL)とEtOAc(200mL)を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(5.3g)が提供された。
℃で加えた。混合物を15分間攪拌し、THF(50mL)中の3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(8.00g、51.9mmol)の溶液で滴下で処理し、攪拌を-78℃で1.5時間継続した。冷却した反応混合物に、メタノール(50mL)を加
えた。混合物を還流で30分間加熱した。反応混合物の溶剤を除去すると粗生成物を生じ、これを水に溶解した(200mL)。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィで精製(石油エーテル/EtOAc10:1)すると、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(5.0g、58%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.02−7.05(m,2H)、6.94(t,J=8.4Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.67(s,2H)。13C NMR(100MHz、CDCl3) δ 152.3、147.5、123.7、122.5、117.7、115.8、113.8、56.3、22.6。
ステップa:1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
DCM(80mL)中のメチル1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸塩(10.0g、48.5mmol)の溶液に、EtSH(16mL)を氷水浴下で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、次にAlCl3(19.5g、0.15mmol)を0℃でゆっくり加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、この有機層を分離し、この水相をDCM(50mL×3)で抽出した。混合された有機層をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.9g、95%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.20−7.17(m,2H)、6.75−6.72(m,2H)、5.56(s,1H)、3.63(s,3H)、1.60−1.57(m,2H)、1.17−1.15(m,2H)。
CH3CN(80mL)中の1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.9g,46mmol)の溶液に、NIS(15.6g,69mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.5g、18%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.65(s,2H)、5.71(s,1H)、3.63(s,3H)、1.59−1.56(m,2H)、1.15−1.12(m,2H)。
アセトン(20mL)中の1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.2g、7.2mmol)、3−クロロ−2−メチル−プロペン(1.0g、11mmol)、K2CO3(1.2g、8.6mmol)、NaI(0.1g、0.7mmol)の混合物を、20℃で一晩攪拌した。この固形物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、1−[3,5−ジヨード4−(2−メチル−アリールオキシ)−フェニル]−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(3.5g、97%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.75(s,2H)、5.26(s,1H)、5.06(s,1H)、4.38(s,2H)、3.65(s,3H)、1.98(s,3H)、1.62−1.58(m,2H)、1.18−1.15(m,2H)。
MeOH(10mL)中の1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1g、4mmol)の溶液に、LiOH(0.40g、9.5mmol)を加えた。混合物を、40℃で一晩攪拌した。HCl(10%)をゆっくりと加え、pHを5に調整した。得られた混合物をエチル酢酸(10mL×3)で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶剤を真空下で除去し、粗生成物を調製HPLCで精製すると、1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.37g、41%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.11−7.07(m,2H)、6.71(d,J=8Hz,1H)、4.23(s,2H)、1.66−1.63(m,2H)、1.32(s,6H)、1.26−1.23(m,2H)。
水(1000mL)中の3,4,5−トリヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(50g、0.27mol)とNa2B4O7(50g)の溶液に、Me2SO4(120mL)およびNaOH水溶液(25%、200mL)を続けて室温で加えた。この混合物を室温で6時間攪拌し、つぎにこれを0℃で冷却した。濃縮H2SO4を加えて混合物を約pH2に酸性化し、次にろ過した。ろ液をEtOAc(500mL×3)で抽出した。混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、メチル3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸(15.3g、47%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
アセトン(500mL)中のメチル3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸(15.3g、0.078mol)の溶液に、CH2BrCl(34.4g、0.27mol)とK2CO3(75g、0.54mol)を80℃で加えた。得られた混合物を還流で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固形K2CO3をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/エチル酢酸=10:1)で精製すると、メチル7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸塩(12.6g、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(s,1H)、7.21(s,1H)、6.05(s,2H)、3.93(s,3H)、3.88(s,3H)。
THF(100mL)中のメチル7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸塩(13.9g、0.040mol)の溶液に、LiAlH4(3.1g、0.080mol)を少量ずつ室温で加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃で冷却し、水(3.1g)、続けてNaOH(10%、3.1mL)で処理した。スラリーをろ過し、THFで洗浄した。混合したろ液を減圧下で蒸発させると、(7−メトキシ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(7.2g、52%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.55(s,1H)、6.54(s,1H)、5.96(s,2H)、4.57(s,2H)、3.90(s,3H)。
SOCl2(150mL)の溶液に、(7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(9.0g、54mmol)を少量ずつ0℃で加えた。混合物を0.5時間攪拌した。余剰SOCl2を減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをNaHCO3飽和水溶液で約pH7まで塩基性化した。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると6−(クロロメチル)−4−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール(10.2g、4%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.58(s,1H)、6.57(s,1H)、5.98(s,2H)、4.51(s,2H)、3.90(s,3H)。
DMSO(100mL)中の6−(クロロメチル)−4−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール(10.2g、40mmol)の溶液に、NaCN(2.43g、50mmol)を室温で加えた。混合物を3時間攪拌し、水(500mL)に注いだ。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると粗生成物を生じ、これをエーテルで洗浄すると2−(7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(4.6g、45%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.49(s,2H)、5.98(s,2H)、3.91(s,3H)、3.65(s,2H)。13C NMR(400MHz、CDCl3) δ 148.9、143.4、134.6、123.4、117.3、107.2、101.8、101.3、56.3、23.1。
DMF(50mL)中の攪拌溶液に、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(15.0g、84.3mmol)水酸化ナトリウム(6.7g、170mmol、鉱物油中60%)を0℃で加えた。水素放出の終了後、反応混合物に2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(16.5g、84.3mmol)を滴下で加えた。反応物を160℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷(100g)の上に注入し、CH2Cl2で抽出した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥した。この溶剤を真空下で蒸発させると粗1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(10g)を生じ、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
キシレン(100mL)中の粗1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(20g、65mmol未満)の懸濁に、PPA(22.2g、64.9mmol)を室温で加えた。混合物を還流で1時間加熱(140℃)し、次にこれを室温で冷却し、PPAからデカントした。この溶剤を真空下で蒸発させると粗生成物を得、これを調製HPLCで精製すると、1−(ベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.5g、5%)が提供された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.25(br s,1H)、7.95(d,J=2.8Hz,1H)、7.56(d,J=2.0Hz,1H)、7.47(d,J=11.6Hz,1H)、7.25(dd,J=2.4,11.2Hz,1H)、6.89(d,J=1.6Hz,1H)、1.47−1.44(m,2H)、1.17−1.14(m,2H)。
CH2Cl2(15mL)中のベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセトニトリル(0.50g、3.1mmol)の溶液に、BBr3(0.78g、3.1mmol)を滴下で-78℃でN2下で加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。
H2O(10mL)を加えて反応物を急冷し、CH2Cl2層を分離した。水相をCH2Cl2(2×7mL)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc5:1)で精製してを生じ(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(0.25g、54%)白色固形物として。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ 9.07(s,1H)、8.95(s,1H)、6.68−6.70(m,2H)、6.55(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、3.32(s,2H)。
トルエン(4mL)中の(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(0.2g、1.3mmol)の溶液に、2,2−ジメトキシ−プロパン(0.28g、2.6mmol)とTsOH(0.010g、0.065mmol)を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させて溶剤を除去し、残渣をエチル酢酸に溶解した。有機層をNaHCO3溶液、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶剤を減圧下で蒸発させると残渣を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、2−(2,2−ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(40mg、20%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 6.68−6.71(m,3H)、3.64(s,2H)、1.67(s,6H)。
BBr3(16.6g、66mmol)をDCM(120mL)中の2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(12g、66mmol)の溶液にN2下で-
78℃でゆっくりと加えた。反応温度をゆっくりと室温に上昇させた。反応混合物を一晩攪拌し、次に氷と水に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(40mL×3)で抽出した。混合された有機層と水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮すると、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(9.3g、85%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.34(d,J=8.4Hz,1H)、7.02(d,J=2.1Hz,1H)、6.87(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、5.15(brs,1H)、3.72(s,2H)。
CH3CN(80mL)中の(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)アセトニトリル(6.2g、37mmol)の溶液に、K2CO3(10.2g、74mmol)とBnBr(7.6g、44mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。固形物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/エチル酢酸50:1)で精製すると、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロフェニル)アセトニトリル(5.6g、60%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.48−7.32(m,6H)、6.94(d,J=2Hz,2H)、6.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)、5.18(s,2H)、3.71(s,2H)。
イソプロパノール(300mL)中の4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(50.0g、0.41mol)の溶液に、グリオキサル(水中40%、65.3g、0.45mol)の溶液を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、真空下で蒸発させて6−メチルキノキサリン(55g、93%)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.77(dd,J=1.5,7.2Hz,2H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.60(dd,J=1.5、8.4Hz,1H)、2.59(s,3H)。
CCl4(80mL)中の6−メチルキノキサリン(10.0g、69.4mmol)の溶液に、NBS(13.5g、76.3mmol)と過酸化ベンゾイル(BP、1.7g、6.9mmol)を室温で加えた。混合物を還流で2時間加熱した。冷却した後、この混合物を真空下で蒸発させると黄色固形物を生じ、これを石油エーテル(50mL×5)で抽出した。抽出物を真空下で濃縮した。有機物を混ぜて濃縮すると、粗6−ブロモメチルキノキサリン(12.0g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.85−8.87(m,2H)、8.10−8.13(m,2H)、7.82(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、4.70(s,2H)。
95%エタノール(200mL)中の粗6−ブロモメチルキノキサリン(36.0g)の溶液に、NaCN(30.9g、0.63mol)を室温で加えた。混合物を50℃で3時間加熱し、次に真空下で濃縮した。水(100mL)とエチル酢酸(100mL)を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると2−(キノキサリン−6−イル)アセトニトリル(7.9g、23%、2つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.88−8.90(m,2H)、8.12−8.18(m,2H)、7.74(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、4.02(s,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+170.0。
CCl4(30mL)中の6−メチルキノリン(2.15g、15.0mmol)の溶液に、NBS(2.92g、16.5mmol)と過酸化ベンゾイル(BP、0.36g、1.5mmol)を室温でを加えた。混合物を還流で2時間加熱した。冷却した後、この混合物を真空下で蒸発させると黄色固形物を生じ、これを石油エーテル(30mL×5)で抽出した。抽出物を真空下で濃縮すると、粗6−ブロモメチルキノリン(1.8g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
95%エタノール(30mL)中の粗6−ブロモメチルキノリン(1.8g)の溶液に、NaCN(2.0g、40.8mmol)を室温でを加えた。混合物を50℃で3時間加熱し、次に真空下で濃縮した。水(50mL)とエチル酢酸(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。混合した粗生成物をカラム(石油エーテル/EtOAc5:1)で精製すると、2−(キノリン−6−イル)アセトニトリル(0.25g、8%、2つのステップにわたって)生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.95(dd,J=1.5,4.2Hz,1H)、8.12−8.19(m,2H)、7.85(s,1H)、7.62(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、7.46(q,J=4.2Hz,1H)、3.96(s,2H)。MS(ESI)m/e(M+H)+169.0。
DMF(1000mL)中のCs2CO3(270g、1.49mol)の懸濁に、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル(54.6g、0.3mol)と1,2-diブロモエタン(54.3g、0.29mol)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、氷水に注いだ。この混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。混合された有機層を水(200mL×3)と塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/エチル酢酸50:1)で精製すると、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(18g、29%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.53(dd,J=1.8,7.2Hz,2H)、6.84−6.87(m,1H)、4.22−4.34(m,6H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)
ステップb:(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−メタノール THF(20mL)中のLAH(2.8g、74mmol)の懸濁に、THF(10mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(15g、72mmol)の溶液を滴下で0℃でN2下で加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次に水(2.8mL)とNaOH(10%、28mL)を冷やしながら加えて注意深く急冷した。沈殿した固形物をろ過し、ろ液を蒸発乾固すると(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−メタノール(10.6g)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 6.73−6.78(m,3H)、5.02(t,J=5.7Hz,1H)、4.34(d,J=6.0Hz,2H)、4.17−4.20(m,4H)。
メタノール(10.6g)中の(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)の混合物SOCl2(10mL)を室温で10分間攪拌し、次に氷水に注いだ。有機層を分離し、この水相をジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。混合された有機層をNaHCO3(飽和水溶液)、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固すると、6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン(12g、88%2つのステップにわたって)を得、これを次のステップで直接使用した。
DMSO(50mL)中の6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン(12.5g、67.7mmol)とNaCN(4.30g、87.8mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(150mL)に注入し、次にジクロロメタン(50mL×4)で抽出した。混合された有機層を水(50mL×2)と塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/エチル酢酸50:1)で精製すると、2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)アセトニトリルを黄色油(10.2g、86%)として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.78−6.86(m,3H)、4.25(s,4H)、3.63(s,2H)。
MeOH(20mL)、MeCN(30mL)およびEt3N(10mL)中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン(4.75g、16.6mmol)とPd(PPh3)4(950mg、8.23mmol)の懸濁を、一酸化炭素気圧下で(55psi)75℃(油浴温度)で一晩攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル)で精製すると、2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−カルボン酸メチルエステル(3.75g、85%)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 8.34(s,1H)、8.26(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、7.22(d,J=8.7Hz,1H)、3.96(s,3H)。
乾燥THF(200mL)中のLAH(2.14g、56.4mmol)の懸濁に、乾燥THF(50mL)中の2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−カルボン酸メチルエステル(7.50g、28.2mmol)の溶液を滴下で0℃で加えた。0℃で1時間攪拌された後、反応混合物を水(2.14g)と10%NaOH(2.14mL)で処理した。スラリーをろ過し、THFで洗浄した。混合したろ液を蒸発乾固すると、粗(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−イル)−メタノール(6.5g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.64(s,1H)、7.57−7.60(m,1H)、7.58(d,J=8.7Hz,1H)、4.75(s,2H)。
塩化チオニル(75mL)中の(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−イル)−メタノール(6.5g)の混合物を還流で一晩加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。混合された有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、6−クロロメチル−2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン(6.2g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.65(s,1H)、7.61(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、4.60(s,2H)。
DMSO(50mL)中の6−クロロメチル−2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン(6.2g)とNaCN(2.07g、42.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合された有機層を乾燥し無水Na2SO4上で、蒸発させると粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(4.5g、68%3つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.57−7.60(m,2H)、7.20(d,J=8.7Hz,1H)、3.82(s,2H)。
CH2Cl2(1000mL)中の(3−メトキシフェニル)アセトニトリル(150g、1.03mol)の溶液に、BBr3(774g、3.09mol)を滴下で-70
℃で加えた。混合物を攪拌し、ゆっくりと室温に温めた。水(300mL)を0℃で加えた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発した。粗残渣をカラム(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、(3−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(75.0g、55%)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.18−7.24(m,1H)、6.79−6.84(m,3H)、3.69(s,2H)。
トルエン(750mL)中の(3−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(75.0g、0.56mol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(84.0g、2.80mol)とトルエン−4−スルホン酸一水和物(10.7g、56.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流で40分間加熱した。トルエンを蒸発させて除去した。水(150mL)とエチル酢酸(150mL)を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発した。残渣を調製HPLCで分離すると、2−(4H−ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−7−イル)アセトニトリル(4.7g、5%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.85−6.98(m,3H)、5.25(d,J=3.0Hz,2H)、4.89(s,2H)、3.69(s,2H)。
表2:カルボン酸ビルディングブロック
無水CH2Cl2(1000mL)中の5−メチルピリジン−2−アミン(200g、1.85mol)の攪拌溶液に、Et3N(513mL、3.70mol)と2,2−ジメチル−プロピオン酸クロライド(274mL、2.22mol)の溶液を滴下で0℃でN2下で加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で2時間継続した。反応物を氷(2000g)に注いだ。有機層を分離し、残った水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させると、2,2−ジメチル−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(350g)を得、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.06(d,J=1.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.49(dd,J=1.6,8.4Hz,1H)、2.27(s,1H)、1.30(s,9H)。
AcOH(500mL)中の2,2−ジメチル−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(100g、0.52mol)攪拌溶液に、30%H2O2(80mL、2.6mol)を滴下で室温で加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させると、2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(80g、85%純度)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.26(br s、1H)、8.33(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.17(dd,J=0.8,8.8Hz,1H)、2.28(s,1H)、1.34(s,9H)。
無水CH2Cl2(50mL)中の2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(10g、48mmol)攪拌溶液に、Et3N(60mL、240mmol)を室温で加えた。30分間攪拌した後、POCl3(20mL)を反応混合物に滴下で加えた。反応物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷(200g)に注いだ。有機層を分離し、残った水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥した。この溶剤を真空下で蒸発させると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc100:1)で精製すると、N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(0.5g、5%)が提供された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.09(d,J=8.0Hz,1H)、7.94(br s,1H)、7.55(d,J=8.4Hz,1H)、2.33(s,1H)、1.30(s,9H)。
N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(4.00g、17.7mmol)に、6N HCl(20mL)を室温で加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を滴下で加えて反応混合物をpH8〜9に塩基性化し、次に混合物をCH2Cl2(3x)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミン(900mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ 7.28(d,J=8.0Hz,1H)、6.35(d,J=8.0Hz,1H)、4.39(br s,2H)、2.22(s,3H).MS(ESI)m/z:143(M+H+)。
20%EtOAc、溶離剤として)で精製すると、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(2.1g、収率46%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.69(d,J=8.4Hz,1H)、7.13(br
s、2H)、6.43(d,J=8.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+197.2。
1当量の適したカルボン酸を、窒素下で炉乾フラスコに入れた。塩化チオニル(3当量)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、溶液を静置し、60℃で30分間攪拌した。余剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固形物を最小限の無水ピリジンで懸濁した。この溶液を最小限の無水ピリジンに溶解した、攪拌した適したアミノ複素環1当量溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を静置し、110℃で15時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中で懸濁し、1N NaOHで3回抽出した。有機層を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、次にカラムクロマトグラフィで精製した。
Y.1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミド
NMR(400MHz、CD3CN) δ 1.23−1.27(m,2H)、1.62−1.66(m,2H)、3.04(s,6H)、6.06(s,2H)、6.88−6.90(m,2H)、6.93−6.96(m,1H)、7.05−7.07(m,2H)、7.53−7.56(m,1H)、7.77−7.81(m,3H)、7.84−7.89(m,1H)、8.34(s,1H)。
1mLジクロロメタン中の4−ブロモベンゼン−1−塩化スルホニル(256mg、1.00mmol)の溶液を、バイアル(40mL)を含む5mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ジクロロメタン(5mL)および1−メチルピペリジン(100mg、1.00mmol)にゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。これらの相を分離し、有機層をマグネシウム硫酸上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させると、求めた生成物が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。ESI−MS m/z 計算値318.0、実測値318.9(M+1)+。保持期間1.30分間。1H
NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.65(d,J=8.7Hz,2H)、7.58(d,J=8.7Hz,2H)、3.03(t,J=4.2Hz,4H)、2.48(t,J=4.2Hz,4H)、2.26(s,3H)。
50mLの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の1−(4−ブロモフェニル−スルホニル)−4−メチルピペリジン(110mg、0.350mmol)、ビス−(ピナコラート)−ジボロン(93mg、0.37mmol)、パラジウム酢酸(6mg、0.02mmol)、およびカリウム酢酸(103mg、1.05mmol)を装填した。混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして30分間室温で脱気した。混合物を、反応が終了するまで(4時間)アルゴン下で80℃で加熱した。所望の生成物1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−スルホニル−ピペリジン、およびビ−アリール生成物、4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−フェニル−フェニルスルホニル−4−メチルピペリジンを、LC/MS分析が示したとおり1:2の割合で得た。混合物は、さらなる精製を経ずに使用された。
50mL丸底フラスコに、p−ブロモフェネチルアルコール(1.0g、4.9mmol)を、次にさらにピリジン(15mL)を加えた。この透明溶液に、をp−トルエン塩化スルホニル(TsCl)(1.4g、7.5mmol)を固形物としてアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで浄化し、室温で18時間攪拌した。粗混合物を1N HCl(20mL)で処理し、エチル酢酸(5x25mL)で抽出した。有機留分をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4−ブロモフェネチル−4−メチルベンゼンスルホナート(0.60g、35%)を帯黄色の液体として得た。1H−NMR(アセトン−d6、300MHz) δ 7.64(d,J=8.4Hz,2H)、7.40−7.37(d,J=8.7Hz,4H)、7.09(d,J=8.5Hz,2H)、4.25(t,J=6.9Hz,2H)、2.92(t,J=6.3Hz,2H)、2.45(s,3H)。
20mL丸底フラスコに、4−ブロモフェネチル4−メチルベンゼンスルホナート(0.354g、0.996mmol)とCH3SNa(0.10g、1.5mmol)を、次にさらにTHF(1.5mL)とN−メチル−2−ピロリジノン(1.0mL)を加えた。この混合物を室温で48時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム(10mL)の飽和水溶液で処理した。この混合物をエチル酢酸(4x10mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、(4−ブロモフェネチル)(メチル)スルファン(0.30g粗)を帯黄色の油として得た。1H−NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.06(d,J=8.4Hz,2H)、2.89−2.81(m,2H)、2.74−2.69(m,2H)、2.10(s,3H)。
20mL丸底フラスコに、(4−ブロモフェネチル)−(メチル)スルファン(0.311g、1.34mmol)とオキソン(3.1g、0.020mol)を、次にさらに1:1のアセトン/水の混合物(10mL)を加えた。混合物を室温で20時間勢いよく攪拌し、次に濃縮した。この水性混合溶媒を、エチル酢酸(3x15mL)とジクロロメタン(3x10mL)で抽出した。有機留分を混ぜ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、白色の半固体を産した。フラッシュクロマトグラフィによりこの粗製品を精製すると、1−ブロモ−4−(2−メチルスルホニル)−エチルベンゼン(0.283g、80%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6、300MHz) δ 7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、3.43(m,2H)、2.99(m,2H)、2.97(s,3H)。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを、1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルホニル−ピペリジンの調製AAにおける説明と同一の態様で調製した。
市販のp−ブロモベンジルアミン塩酸塩(1g、4mmol)を10%水溶液NaOH(5mL)で処理した。透明な液に、ジオキサン(10mL)中に溶解した(Boc)2O(1.1g、4.9mmol)を加えた。混合物を室温で18時間勢いよく攪拌した。得られた残渣を濃縮し、水(20mL)で懸濁し、エチル酢酸(4x20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、tert−ブチル−4−ブロモベンジルカルバメート(1.23g、96%)を白色固形物として産した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.40(t,J=6Hz,1H)、7.17(d,J=8.4Hz,2H)、4.07(d,J=6.3Hz,2H)、1.38(s,9H)。
60−mLのバイアルに、tert−ブチル−4−ブロモベンジルカルバメート(1.25g、4.37mmol)をDMF(12mL)に溶解した。この溶液に、Ag2O(4.0g、17mmol)を、次にさらにCH3I(0.68mL、11mmol)を加えた。混合物を50℃で18時間攪拌した。反応混合物をセリットの層でろ過し、セリットをエタノール(2x20mL)とジクロロメタン(2x20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮してDMFの大部分を除去した。残渣を水(50mL)で処理すると、白色の乳剤が生成された。この混合物をエチル酢酸(4x25mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、溶剤を蒸発させると、tert−ブチル−4−ブロモベンジル(メチル)カルバメート(1.3g、98%)を黄色油として産した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 7.53(d,J=8.1Hz,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、4.32(s,2H)、2.74(s,3H)、1.38(s,9H)。
カップリング反応は、1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルホニル−ピペリジン、調製AAにおける上記の記載と同一の態様で達成された。カップリング反応後、粗反応混合物をジエチルエーテル中の0.5mLの1N HClで18時間処理してBoc保護基を除去し、次にHPLCによって精製した。
0.5mLの1N HClで18時間処理してBoc保護基を除去し、次にHPLCによって精製した。
DD.1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(4−(2−メチルピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプ、ロパンカルボキサミド
4,4’−ジメトキシベンズヒドロール(2.7g、11mmol)と4−メルカプトフェニルボロン酸(1.54g、10mmol)を20mLのAcOHに溶解し、60℃で1時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥した。この材料は、さらなる精製を経ずに使用された。
4−(4,4’−ジメトキシベンゾヒドリル)−チオフェニルボロン酸(10mmol)と2−アミノ−6−ブロモピリジン(1.73g、10mmol)をMeCN(40mL)に溶解し、次にPd(PPh3)4(約50mg)と水溶液K2CO3(1M、22mL)を加えた。反応混合物を少量ずつ電子レンジ(160℃、400秒)で加熱した。この生成物をエチル酢酸と水の間で配分した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させると、油を得、これを精製せずに次のステップで使用した。ESI−MS m/z 計算値428.0、実測値429.1(M+1)。
6−[(4,4’−ジメトキシベンゾヒドリル)−4−チオフェニル]ピリジン−2−イルアミン(約10mmol)と1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(2.28g、11mmol)を、クロロホルム(25mL)に、次にさらにTCPH(4.1g、12mmol)とDIEA(5mL、30mmol)に溶解した。反応混合物を65℃で48時間加熱し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分液漏斗に移し、水(200mL)とエチル酢酸(150mL)との間で分配した。有機層を5%NaHCO3(2x150mL)、水(1x150mL)、塩水(1x150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させると、粗1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(4−(ビス(4−メトキシフェニル)−メチルチオ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを淡色の油として得た。ESI−MS m/z 計算値616.0、実測値617.0(M+1)(HPLC純度約85%、UV254nm)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(4−(ビス(4−メトキシフェニル)メチルチオ)−フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(約8.5mmol)をAcOH(75mL)に、次にさらに30%H2O2(10mL)溶解した。さらなる過酸化水素(10mL)を2時間後に加えた。反応混合物を35〜45℃で一晩攪拌した。(約90%変換、HPLC)反応混合物の体積を蒸発により3分の1にした(浴温40℃未満)。反応混合物を直接調製RP HPLCカラム(C−18)に装填し、精製した。4−(6−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホン酸を有する留分を回収し、蒸発させた(1.9g、43%、4−メルカプト-フェ
ニルボロン酸に基づいて計算)。ESI−MS m/z 計算値438.0、実測値438.9(M+1)。
4−(6−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホン酸(1.9g、4.3mmol)を、POCl3(30mL)に、次にさらにSOCl2(3mL)とDMF(100μl)溶解した。反応混合物をで70〜80℃で15分間加熱した。揮発物を蒸発させ、次にクロロホルム−トルエンで再度蒸発させた。残留した茶色の油をクロロホルム(22mL)で希釈し、ただちにスルホニル化に使用した。ESI−MS m/z 計算値456.0、実測値457.1(M+1)。
4−(6−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−2−イル)ベンゼン−1−塩化スルホニル(約35μmol、クロロホルム中、400μl溶液)を2−メチルピロリジンで、次にさらにDIEA(100μl)で処理した。反応混合物を室温で1時間保存し、濃縮し、次にDMSO(400μl)で希釈した。得られた溶液をHPLC精製した。所望の材料を含む留分を混ぜ、真空遠心分離機内で40℃で濃縮すると、目的物質のトリフルオロ酢酸塩(ESI−MS m/z 計算値505.0、実測値505.9(M+1)、保持期間4.06分)が提供された。1H NMR(250MHz、DMSO−d6) δ 1.15(m.2H)、 δ 1.22(d,3H,J=6.3Hz)、 δ 1.41−1.47(m,2H)、 δ 1.51(m,2H)、 δ 1.52−1.59(m,2H)、 δ 3.12(m,1H)、 δ 3.33(m,1H)、 δ 3.64(m,1H)、 δ 6.07(s,2H)、 δ 6.96−7.06(m,2H)、 δ 7.13(d,1H,J=1.3Hz)、 δ 7.78(d,1H,J=8.2Hz)、 δ 7.88(d,2H,J=8.5Hz)、 δ 7.94(t,1H,J=8.2Hz)、 δ 8.08(d,1H,J=8.2Hz)、 δ 8.16(d,2H,J=8.5Hz)、 δ 8.53(s,1H)。
表5:さらなる例示的な化学式Iの化合物
飽和水溶液NaHCO3(44g、0.53mol)、CH2Cl2(400mL)およびピロリジン−2−イル−メタノール(53g、0.53mol)の混合物に、4−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル(127g、0.50mol)中のCH2Cl2(100mL)の溶液を加えた。反応物を20℃で一晩攪拌した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させると、(R)−(1−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(145g、粗)が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.66−7.73(m,4H)、3.59−3.71(m,3H)、3.43−3.51(m,1H)、3.18−3.26(m,1H)、1.680−1.88(m,3H)、1.45−1.53(m,1H)
ステップb:(R)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)ピロリジン
CH2Cl2(500mL)中の[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(50.0g、0.16mol)と1H−イミダゾール(21.3g、0.31mol)の溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(35.5g、0.24mol)を少量ずつ加えた。加えた後、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水で急冷し(200mL)分離した水層をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピロリジン(68.0g、99%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.63−7.71(m,4H)、3.77−3.81(m,1H)、3.51−3.63(m,2H)、3.37−3.43(m,1H)、3.02−3.07(m,1H)、1.77−1.91(m,2H)、1.49−1.57(m,2H)、0.87(s,9H)、0.06(d,J=1.8Hz,6H)
ステップc:(R)−4−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸
乾燥THF(100mL)中の1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)ピロリジン(12.9g、29.7mmol)とB(OiPr)3(8.4g、45mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン中、29.7mL)を滴下で-70℃で加えた。加えた後、この混合物をゆっくりと-10℃に暖め、HCl(1M、50mL)で処理した。有機層を分離し、水層
をエチル酢酸で抽出した。混合された有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発した。有機物を混ぜると、粗(R)−4−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(15.0g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
DMF(250mL)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(24.6g、90.0mmol)の溶液に、(R)−4−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(45.0g)、Pd(PPh3)4(10.4g、9.0mmol)、炭酸カリウム(18.6g、135mol)および水(200mL)を加えた。得られた混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして5分間20℃で脱気した。反応混合物を次に80℃で一晩加熱した。DMFを真空下で除去した。この残渣にEtOAc(300mL)を加えた。混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、これをEtOAc(50mL×3)で洗浄した。混合した有機抽出液を真空下で蒸発した。粗残渣をカラム(石油エーテル/EtOAc20:1)で精製すると(6−{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)ピロリジン−1−スルホニル]フェニル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.2g、45%、2つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.09(d,J=8.4Hz,2H)、7.88−7.96(m,3H)、8.09(t,J=7.8Hz,1H)、7.43−7.46(m,1H)、7.38(s,1H)、3.83−3.88(m,1H)、3.64−3.67(m,1H)、3.53−3.59(m,1H)、3.41−3.47(m,1H)、3.08−3.16(m,1H)、1.82−1.91(m,2H)、1.67−1.69(m,1H)、1.53−1.56(m,10H)、0.89(s,9H)、0.08(d,J=2.4Hz,6H)。
DCM(300mL)中の粗(6−{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−1−スルホニル]フェニル}−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.2g、40.5mmol)とTBAF(21.2g、81.0mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を塩水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると{6−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.0g、86%)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
HCl/MeOH(50mL、2M)中の{6−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.0g、34.6mmol)の溶液を、還流で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、EtOAcで洗浄すると、(R)−(1−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)塩酸メタノール(C−2;11.0g、86%)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.18(d,J=8.7Hz,2H)、7.93−7.99(m,3H)、7.31(d,J=7.2Hz,1H)、7.03(d,J=8.7Hz,1H)、3.53−3.57(m,2H)、3.29−35(m,2H)、3.05−3.13(m,1H)、1.77−1.78(m,2H)、1.40−1.45(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+334.2。
DMF/H2O(1:1、250mL)中の4−シアノベンゼンボロン酸(7.35g、50mmol)、(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(13.8g、50mmol)、Pd(Ph3P)4(5.8g、0.15mmol)とK2CO3(10.4g、75mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃で一晩攪拌した。DMFを減圧下ですべて蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)に溶解した。混合物を水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc50:1)で精製すると[6−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.0g、60%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.02−8.07(m,2H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、7.71−7.79(m,3H)、7.37−7.44(m,2H)、1.53(s,9H)。
[6−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.0g、24mmol)、EtOH(500mL)中のラネーニッケル(1.0g)およびNH3.H2O(10mL)の懸濁を、H2(50psi.)下で50℃で6時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固すると[6−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.83−7.92(m,3H)、7.70(t,J=7.8Hz,1H)、7.33−7.40(m,4H)、3.92(brs,2H)、1.53(s,9H)。
ジクロロメタン(50mL)中の[6−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.7g、19mmol)とEt3N(2.88g、29mmol)の溶液に、MsCl(2.7g、19mmol)を滴下0℃でで加えた。反応混合物をこの温度で30分間攪拌し、次に水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をDCM/石油エーテル(1:3)で再結晶化すると{6−[4−(メタンスルホンイルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.0g、44%、2つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.90−7.97(m,3H)、7.75(t,J=8.4,8.4Hz,1H)、7.54−7.59(m,1H)、7.38−7.44(m,3H)、4.73(br,1H)、4.37(d,J=6.0Hz,2H)、2.90(s,3H)、1.54(s,9H)
ステップd:N−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)ベンジル)メタン−スルホンアミド(C−3)
HCl/MeOH(4M、300mL)中の{6−[4−(メタンスルホンイルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(11g、29mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をろ過し、エーテルで洗浄するとN−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)ベンジル)メタンスルホンアミド(C−3)(7.6g、80%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 14.05(br s,1H)、8.24(br s,2H)、7.91−7.98(m,3H)、7.70(t,J=6.0Hz,1H)、7.53(d,J=8.1Hz,2H)、7.22(d,J=6.9Hz,1H)、6.96(d,J=9Hz,1H)、4.23(d,J=5.7Hz,2H)、2.89(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+:278.0。
ステップa:4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
飽和水溶液NaHCO3(42g、0.5mol)、CH2Cl2(400mL)およびメチルアミン(51.7g、0.5mol、30%メタノール中)の混合物に、CH2Cl2(100mL)中の4−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル(127g、0.5mol)の溶液を加えた。反応物を20℃で一晩攪拌した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発させると、4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(121g、粗)が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.64−7.74(m,4H)、4.62−4.78(m,1H)、2.65(d,J=5.4Hz,3H)。
THF(200mL)中の4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(24.9g、0.1mol)とB(OiPr)3(28.2g、0.15mol)の溶液に、n−BuLi(100mL、0.25mol)を-70℃で加えた。混合物をゆっくりと0
℃に暖め、次に10%HCl溶液をpH3〜4まで加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、4−(N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸(22.5g、96%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(DMSO−d6、300MHz) δ 8.29(s,2H)、7.92(d,J=8.1Hz,2H)、7.69(d,J=8.4Hz,2H)、2.36(d,J=5.1Hz,3H)。
DMF(125mL)とH2O(125mL)中の4−(N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸(17.2g、0.08mol)と(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(21.9g、0.08mol)の溶液に、Pd(PPh3)4(9.2g、0.008mol)とK2CO3(16.6g、0.12mol)を加えた。得られた混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして5分間20℃で脱気した。反応混合物を次に80℃で16時間加熱した。混合物を減圧下で、蒸発させ、次にH2Oに注入し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させるとtert−ブチル6−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピリジン−2−イルカルバメート(21g、58%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
MeOH中の(10mL)tert−ブチル6−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピリジン−2−イルカルバメート(8.5g、23.4mmol)の溶液に、HCl/MeOH(2M、50mL)を室温で加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。固形生成物をろ過によって回収し、MeOHで洗浄し、次に乾燥すると、4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(5.0g、71%)を生じた。1H NMR(300Hz、DMSO−d6) δ 8.12(d,J=8.4Hz,2H)、7.91−7.96(m,3H)、7.58−7.66(m,1H)、7.31−7.53(m,1H)、7.27(d,J=6.6,1H)、6.97(d,J=9.0,1H)、2.43(d,J=4.8Hz,3H)MS(ESI)m/z(M+H)+264.0。
本発明の例の物理データは表7に示す。
化合物のΔF508−CFTR補正特性を検出および計測する分析試験
JJ.化合物のΔF508−CFTR変調特性を分析する膜電位の光学的方法
この光学膜電位測定は、GonzalezおよびTsien(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80、およびGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77参照)によって説明される電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439参照)などの蛍光変化を測定する機器と組み合わせて利用する。
ΔF508−CFTRに関連する輸送障害を補正する低分子を特定するため、単一添加HTSアッセイ形式を開発した。細胞を、試験化合物の存在下または非存在下(陰性対照)で、無血清培地で37°Cで16時間培養した。陽性対照として、384穴プレートに入れた細胞を、27°Cで16時間培養し、ΔF508−CFTRを「温度補正」した。続いてこれらの細胞をKrebs Ringers液で3回洗浄し、電位感受性染料とともに装填した。ΔF508−CFTRを活性化させるため、10μMホルスコリンとCFTR増強剤であるゲニステイン(20μM)を、Cl−−を含まない媒体とともにそれぞれの穴に加えた。Cl−を含まない媒体を加えると、ΔF508−CFTR活性に対応してCl−の排出が促進され、得られた膜の脱分極を、FRET−ベースの電圧検知染料を使用して光学的に監視した。
ΔF508−CFTRの増強剤を特定するため、2回添加HTSアッセイ形式を開発した。1回目の添加時、試験化合物を含んでいるか、または含んでいない、Cl−を含まない媒体をそれぞれの穴に加えた。22秒後、2−10μMホルスコリンを含む、Cl−を含まない媒体の2回目の添加をおこない、ΔF508−CFTRを活性化した。2回の添加後の細胞外Cl−濃度は28mMであり、これはΔF508−CFTR活性に対応してCl−排出を促進し、得られた膜の脱分極を、FRET−ベースの電圧検知染料を使用して光学的に監視した。
浴1:(mM) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2
1、HEPES 10、pHはNaOHで7.4
塩化物を含まない浴:浴1の塩化物をグルコン酸塩で置換
CC2−DMPE:DMSO中の10mMの原液として調製され、−20°Cで保管された。
DiSBAC2(3):DMSO中の10mMの原液として調製され、−20°Cで保管された。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞が膜電位の光学的測定に使用された。これらの細胞を、175cm2培養瓶中で、37℃、5%CO2、湿度90%にて、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1XNEAA、β−ME、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、およびの25mMのHEPESを補充したDulbecco改変Eagle培地中に保持した。すべての光学アッセイにおいて、細胞を384穴マトリゲルでコーティングしたプレートに30,000/穴で播種し、37℃で2時間培養し、次いで増強剤アッセイを27℃で24時間おこなった。補正アッセイについて、27℃または37℃で、化合物を含んだ細胞と含まない細胞を6〜24時間培養した。
1.Ussingチャンバーアッセイ
光学アッセイで特定されたΔF508−CFTRモジュレータの特性をさらに明らかにするため、ΔF508−CFTRを発現する極性化された上皮細胞のUssingチャンバー実験をおこなった。Costar Snapwell細胞培養インサート上で生育したFRTΔF508−CFTR上皮細胞をUssingチャンバー(San Diego、CAのPhysiologic Instruments, Inc.製)に取り付け、電圧固定システム(Department of Bioengineering,University of Iowa,IAおよびSan Diego、CAのPhysiologic Instruments,Inc.製)を使用して単分子層を継続的に短絡した。2−mVパルスを加えて経上皮抵抗を測定した。これらの条件下において、FRT上皮組織は4KΩ/cm2またはそれ以上の抵抗を示した。溶液を27℃で保持し、空気でバブリングした。無細胞のインサートを使用して、電極オフセット電位と流体抵抗を補正した。これらの条件下において、電流は、頂端膜に発現されたΔF508−CFTRを通るCl−の流れを反映した。ISCを、MP100A−CEインターフェースとAcqKnowledgeソフトウェア(Santa Barbara、CAのBIOPAC Systems製、v3.2.6)を使用してデジタル取得した。
一般的なプロトコルは、測底膜から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、標準リンガー液を側底膜に使用し、一方、頂端部NaClを同モルのグルコン酸ナトリウム(pH7.4に滴定NaOHで)によって代替し、上皮組織に大きなCl−濃度勾配を得た。すべての実験は無傷の単分子層を用いておこなった。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、ホルスコリン(10μM)と、PDE抑制剤であるIBMX(100μM)を、次にさらにCFTR増強剤であるゲニステイン(50μM)を加えた。
一般的なプロトコルは、測底膜から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配の設定のために、標準リンガー液を側底膜に使用し、ナイスタチン(360μg/ml)で透過し、一方頂端部NaClを同モルのグルコン酸ナトリウム(pH7.4に滴定NaOHで)によって代替し、上皮組織に大きなCl−濃度勾配を得た。すべての実験は、ナイスタチン透過化の30分後におこなった。ホルスコリン(10μM)とすべての試験化合物は、細胞培養インサートの両側に加えられた。推定ΔF508−CFTR増強剤の有効性を、周知の増強剤、ゲニステインの有効性と比較した。
測底液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)およびデキストロース(10)。溶液はNaOHでpH7.4に滴定。
ΔF508−CFTR(FRTΔF508−CFTR)を発現するフィッシャーラット上皮(FRT)細胞を、今回の光学アッセイで特定された推定ΔF508−CFTRモジュレータのUssingチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、5%ウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを補充したCoon改変Ham’s F−12培地中で、37℃および5%CO2で5日間培養した。化合物の増強剤の活性の特定化に使用するのに先立ち、これらの細胞を27℃で16〜48時間培養し、ΔF508−CFTRを補正した。補正化合物の活性を判定するため、27℃または37℃で、化合物を含んだ細胞と含まない細胞を24時間培養した。
ΔF508−CFTRで安定発現する温度および試験化合物で補正されたNIH3T3細胞における、巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、有孔パッチ、全細胞記録を使用して監視した。簡潔に、IΔF508の電圧固定記録を、Axopatch
200Bパッチクランプ増幅器(Foster City,CA,Axon Instruments Inc.製)を使用して室温でおこなった。すべての記録は10kHzのサンプリング周波数で取得し、1kHzで低域フィルターした。細胞内液で満たされた場合、ピペットは5〜6MWの抵抗を有した。これらの記録条件下において、計算された
Cl−(ECl)の室温での逆転電位は−28mVであった。すべての記録は、シール抵抗>20gWおよび直列抵抗<15MWを有した。パルス発生、データ収集および分析は、Digidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCとClampex 8(Axon Instruments Inc.製)とを併用しておこなった。<250μlの生理食塩水を含む浴を、重力駆動かん流システムを使用して2mL/分の速度で継続的にかん流した。
原形質膜中における機能的ΔF508−CFTRの密度を増加させる補正化合物の活性を判定するため、補正化合物による24時間処理に続いて上述の有孔パッチ記録技術を用いて電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、10μMのホルスコリンと20μMのゲニステインをこれらの細胞に加えた。今回の記録条件下において、27°Cでの24時間培養に続く電流密度は、37℃での24時間培養に続くそれよりも高かった。これらの結果は、原形質膜中におけるΔF508−CFTR密度の低温培養の周知の効果と一貫している。補正化合物のCFTR電圧密度における効果を判定するため、細胞を10μMの試験化合物で37°Cで4時間培養し、電圧密度を27°Cおよび37°Cの対照(%活性度)と比較した。記録に先立ち、これらの細胞を細胞外記録媒体で3回洗浄してすべての残った試験化合物を除去した。10μMの補正化合物での前培養は、37℃の対照と比較して、cAMPおよびゲニステイン依存の電流を顕著に増加させた。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3細胞中の巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させるΔF508−CFTR増強剤の能力もまた、有孔パッチ記録技術を用いて調べた。光学アッセイから特定された増強剤は、光学アッセイで観測されたものと類似の効力および有効性を有する、IΔF508における容量依存の増加を引き起こした。調べたすべての細胞において、増強剤の添加前および添加中の逆転電位は約−30mVであり、これはECl(−28mV)の計算である。
細胞内液(mM):Cs−アスパラギン酸塩、(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、および240μg/mlアンフォテリシン−B(pHをCsOHで7.35に調整)
細胞外液(mM):N−メチル−d−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(pHをHClで7.35に調整)
10.細胞培養
ΔF508−CFTRで安定発現するNIH3T3マウス線維芽細胞が全細胞記録に使用された。細胞は、175cm2培養瓶中で、37℃、5%CO2、90%湿度で、2mMのグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1XNEAA、β−ME、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco改変Eagle培地中に保持した。全細胞記録のために、ポリLリジンでコーティングされたガラスのカバースリップ上に2,500〜5,000個の細胞を播種し、増強剤の活性を試験するために使用する前に27℃で24時間〜48時間培養し、補正活性を測定するため、補正化合物を含んだものと含まないものとを37℃で培養した。
NIH3T3細胞に安定発現した温度補正されたΔF508−CFTRのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出した裏返し膜パッチを使用して観察した。短期間、シングルチャネル活性の電圧固定記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.製)を使用して室温でおこなった。すべての記録は10kHzのサンプリング周波数で取得し、400Hzで低域フィルターした。パッチピペットはCorning Kovar Sealing #7052 glass(Sarasota、FL,World Precision Instruments、Inc.製)で加工され、細胞外液で満たされた場合、5〜8MWの
抵抗を有した。ΔF508−CFTRは切り出しの後に、1mMmg−ATPおよび触媒サブユニットの75nMのcAMP依存タンパク質キナーゼ(Madison、WI、PKA;Promega Corp製)を加えて活性化した。チャネル活性が安定になった後、重力駆動ミクロかん流システムを使用してパッチをかん流した。流入をパッチに隣接させたため、1〜2秒以内の完全な溶液交換をもたらした。急速かん流中におけるΔF508−CFTR活性を維持するため、非特異ホスファターゼ抑制剤F−(10mM NaF)を浴液に加えた。これらの条件下において、チャネル活性はパッチ記録(60分以内)の期間中において一貫した。細胞内液から細胞外液へと(逆方向に移動時はアニオン)移動する正電荷から生じた電流は、正の電流として示された。ピペットの電位(Vp)は80mVに維持した。
細胞外液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、およびHEPES(10)(pHをトリス塩基で7.35に調整)
細胞内液(mM):NMDG−Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)、およびトリス塩基(14)(pHをでHClで7.35に調整)
13.細胞培養
ΔF508−CFTRを安定発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチクランプ記録に使用された。細胞は、175cm2培養瓶中で、37℃、5%CO2、90%湿度で、2mMのグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1XNEAA、β−ME、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco改変Eagle培地中に保持された。シングルチャネル記録のために、ポリLリジンでコーティングされたガラスのカバースリップ上に2,500〜5,000個の細胞を播種し、増強剤の活性を試験するために使用する前に27℃で24時間〜48時間培養した。
本発明はその詳細な説明とあわせて記述されたが、この記述は解説を意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、これは添付の請求項の範囲に定義されるものであることを理解されたい。他の側面、利点および変更は、以下の請求項の範囲内である。
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PL2659904T3 (pl) | 2008-06-26 | 2016-01-29 | Orphazyme Aps | Zastosowanie Hsp70 jako regulatora aktywności enzymatycznej |
WO2010011302A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Chdi, Inc. | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
JP5606913B2 (ja) * | 2008-08-11 | 2014-10-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 蛋白質架橋阻害剤 |
US20100256184A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
GB0817207D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | therapeutic apsac compounds and their use |
MX2011003249A (es) | 2008-09-29 | 2011-05-19 | Vertex Pharma | Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. |
AR074060A1 (es) * | 2008-10-23 | 2010-12-22 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica |
WO2010068863A2 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
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WO2011056477A2 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Zhe Lu | Methods for treating inflammation and oxidative stress related diseases |
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CA2796646A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
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WO2012170931A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
MX364378B (es) | 2011-08-30 | 2019-01-21 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso. |
EP2751086A4 (en) | 2011-08-30 | 2015-09-16 | Chdi Foundation Inc | KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF |
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WO2014160478A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Flatley Discovery Lab | Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
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WO2014186704A2 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | N30 Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis |
GB201311361D0 (en) | 2013-06-26 | 2013-08-14 | Pimco 2664 Ltd | Compounds and their therapeutic use |
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CN103664796A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 辽宁师范大学 | 5-[2-(5-羧基-嘧啶基)]-1,3-苯二羧酸的合成方法 |
WO2015143376A1 (en) * | 2014-03-21 | 2015-09-24 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis |
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WO2017007755A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
LT3319959T (lt) | 2015-07-06 | 2021-12-27 | Alkermes, Inc. | Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai |
EP3331525B1 (en) | 2015-08-07 | 2020-10-07 | Calcimedica, Inc. | Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
CN106432209A (zh) * | 2015-08-11 | 2017-02-22 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Lumacaftor的新晶型及其制备方法 |
CA3000600A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Mylan Laboratories Limited | Novel forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof |
GB201517639D0 (en) | 2015-10-06 | 2015-11-18 | Algipharma As | Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract |
TWI744256B (zh) | 2015-11-06 | 2021-11-01 | 美商英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 |
WO2017118915A1 (en) * | 2016-01-04 | 2017-07-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous and crystalline solid forms of lumacaftor or its complex and preparative processes thereof |
ES2833955T3 (es) | 2016-01-05 | 2021-06-16 | Incyte Corp | Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma |
CN107033120B (zh) * | 2016-02-03 | 2020-03-17 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法 |
WO2017137900A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Lupin Limited | Amorphous lumacaftor and its solid dispersion |
SG11201806354SA (en) * | 2016-02-15 | 2018-08-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Azole-substituted pyridine compound |
WO2017175161A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Solid forms of lumacaftor, its salts and processes thereof |
US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
KR101683011B1 (ko) | 2016-04-20 | 2016-12-07 | 에스텍전자 주식회사 | 플렉시블 필름히터를 적용한 온수모듈장치 및 이를 구비하는 온수매트 |
US10206915B2 (en) | 2016-04-25 | 2019-02-19 | Druggability Technologies Ip Holdco Limited | Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US10376501B2 (en) | 2016-04-25 | 2019-08-13 | Druggability Technologies Ip Holdco Limited | Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US10383865B2 (en) | 2016-04-25 | 2019-08-20 | Druggability Technologies Ip Holdco Limited | Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
HUP1600271A2 (hu) | 2016-04-25 | 2017-10-30 | Druggability Tech Ip Holdco Ltd | Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei |
HUP1600269A2 (hu) | 2016-04-25 | 2017-10-30 | Druggability Tech Ip Holdco Ltd | Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei |
EP3448382B1 (en) | 2016-04-29 | 2020-10-14 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
WO2018107100A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2018127846A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Laurus Labs Limited | Process and crystalline forms of lumacaftor |
SG11201906164RA (en) | 2017-01-11 | 2019-08-27 | Rodin Therapeutics Inc | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase |
CN108658851B (zh) * | 2017-03-27 | 2023-06-06 | 山东特珐曼药业有限公司 | 2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途 |
JP7152471B2 (ja) | 2017-08-07 | 2022-10-12 | ロダン・セラピューティクス,インコーポレーテッド | ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤 |
CA3020592A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-17 | Apotex Inc. | Novel crystalline form of lumacaftor |
US20190210973A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | The Curators Of The University Of Missouri | Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis |
EP3746105A4 (en) | 2018-01-29 | 2022-05-18 | Ohio State Innovation Foundation | CAL-PDZ BINDING DOMAIN CYCLIC PEPTIDYL INHIBITORS |
CN110950807B (zh) * | 2018-09-26 | 2023-03-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 联芳基类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 |
WO2020214921A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of modulators of cftr |
US11465982B2 (en) * | 2019-07-22 | 2022-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazines |
TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
WO2021030552A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of cftr modulators |
EP4013759A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CR20230120A (es) | 2020-08-07 | 2023-09-01 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
EP3970718A1 (en) | 2020-09-18 | 2022-03-23 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators |
EP4225446A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2022076629A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2022076628A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225748A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20230365587A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-11-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225765A2 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CA3197173A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP4225763A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20230374038A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CA3197857A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
TW202333699A (zh) | 2022-02-03 | 2023-09-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化之治療方法 |
WO2023150236A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol |
WO2023154291A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023196429A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2023224931A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2023224924A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation |
WO2024056791A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators |
WO2024056798A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Macrocyclic cftr modulators |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005075435A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
JP5317184B2 (ja) * | 2005-11-08 | 2013-10-16 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体モジュレータ |
Family Cites Families (258)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3758475A (en) | 1971-07-20 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones |
EP0081756B1 (en) | 1981-12-14 | 1985-05-15 | MEDEA RESEARCH S.r.l. | New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions |
IT1226048B (it) * | 1981-12-14 | 1990-12-10 | Medea Res Srl | Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
US4501729A (en) | 1982-12-13 | 1985-02-26 | Research Corporation | Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions |
EP0278374A3 (de) | 1987-02-06 | 1989-03-01 | Pharmatest Apparatebau Gmbh | Vorrichtung zur Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe von pharmazeutischen Produkten |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5981714A (en) | 1990-03-05 | 1999-11-09 | Genzyme Corporation | Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor |
JP3167762B2 (ja) | 1990-11-27 | 2001-05-21 | 武田薬品工業株式会社 | ピリドピリダジン誘導体およびその用途 |
US5612360A (en) | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
CA2107196A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide derivatives |
US6060024A (en) | 1993-07-14 | 2000-05-09 | Zymark Corporation | Automatic dissolution testing system |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
GB9317764D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
US5854234A (en) | 1993-10-21 | 1998-12-29 | G. D. Searle & Co. | Amidino dervatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
DE4405712A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Basf Ag | Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung |
CA2146701A1 (en) | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Takashi Fujita | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use |
PT784620E (pt) | 1994-09-27 | 2000-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de banzoato biciclicos de piperidinilo n-substituido |
ES2171542T3 (es) | 1994-10-28 | 2002-09-16 | Sophion Bioscience As | Aparato y tecnica de patch-clamp que tienen alta produccion y que requieren un pequeño volumen de fluido. |
US5656256A (en) | 1994-12-14 | 1997-08-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil |
US5510379A (en) | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
CA2249615A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Robert Gomez | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
DE69713402T2 (de) | 1996-08-23 | 2002-11-07 | Agouron Pharma | Liganden des neuropeptids y |
JP2002511054A (ja) | 1996-12-30 | 2002-04-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 |
CO4920215A1 (es) | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
US5948814A (en) | 1997-02-20 | 1999-09-07 | The Curators Of The University Of Missouri | Genistein for the treatment of cystic fibrosis |
WO1998047868A1 (en) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists |
EP1026149A4 (en) | 1997-10-02 | 2004-12-01 | Sankyo Co | AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE |
JP2003517266A (ja) | 1998-02-17 | 2003-05-27 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | ラクタムの酵素分割方法 |
EP1086078B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-02-05 | Schering Corporation | Neuropeptide y5 receptor antagonists |
US6426331B1 (en) | 1998-07-08 | 2002-07-30 | Tularik Inc. | Inhibitors of STAT function |
AUPP609198A0 (en) | 1998-09-22 | 1998-10-15 | Curtin University Of Technology | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
CA2347770A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
CZ20013047A3 (cs) | 1999-02-24 | 2002-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů |
ES2226622T3 (es) | 1999-02-24 | 2005-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. |
JP4070957B2 (ja) | 1999-02-24 | 2008-04-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェニルおよびピリジニル誘導体 |
US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
BR0012291A (pt) | 1999-06-18 | 2002-03-26 | Bayer Ag | Fenoxifluorpirimidinas |
UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
WO2001046165A2 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-28 | Novartis Ag | N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides |
WO2001051919A2 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
WO2001054690A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Biogen, Inc. | Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses |
WO2001056989A2 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
WO2001081317A1 (en) | 2000-04-26 | 2001-11-01 | Gliatech, Inc. | Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives |
WO2001083517A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives |
US6499984B1 (en) | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
CA2379445C (en) | 2000-06-01 | 2007-08-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production |
TWI259180B (en) | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
AU2001292670A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP4272338B2 (ja) | 2000-09-22 | 2009-06-03 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ピリジン誘導体 |
US20020115619A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-08-22 | Rubenstein Ronald C. | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
GB2367816A (en) | 2000-10-09 | 2002-04-17 | Bayer Ag | Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids |
DE60104014T2 (de) | 2000-10-20 | 2005-08-11 | Merck Patent Gmbh | Chirale binaphtol-verbindungen |
US6884782B2 (en) | 2000-11-08 | 2005-04-26 | Amgen Inc. | STAT modulators |
EP1339402B1 (en) | 2000-12-01 | 2010-08-25 | Eisai Inc. | Azaphenanthridone derivatives and their use as parp inhibitors |
GB0102687D0 (en) | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US20100074949A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
US6531597B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
US6962674B2 (en) | 2001-02-28 | 2005-11-08 | Varian, Inc. | Dissolution test apparatus |
CA2442654A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-10 | Transtech Pharma, Inc. | Probes, systems, and methods for drug discovery |
AU2002250876B2 (en) | 2001-04-23 | 2005-03-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia |
PL367153A1 (en) | 2001-05-22 | 2005-02-21 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators |
US20030083345A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
US6841566B2 (en) | 2001-07-20 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim, Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
AU2002322585A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
JP2005508904A (ja) | 2001-09-11 | 2005-04-07 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体 |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
JP2003221386A (ja) | 2001-11-26 | 2003-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 |
CZ2004747A3 (cs) | 2001-12-21 | 2004-11-10 | Novo Nordisk A/S | Deriváty amidů jako GK aktivátory |
TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
TW200304820A (en) | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
FR2840807B1 (fr) | 2002-06-12 | 2005-03-11 | Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide | |
CN1703395A (zh) | 2002-08-09 | 2005-11-30 | 特兰斯泰克制药公司 | 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法 |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
JP2006505571A (ja) | 2002-10-15 | 2006-02-16 | リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド | 置換されたインドール及びhcv阻害剤としてのその使用 |
AU2003284188B2 (en) | 2002-10-30 | 2010-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity |
US6976384B2 (en) | 2002-10-31 | 2005-12-20 | Nanostream, Inc. | Parallel detection chromatography systems |
ES2379075T3 (es) | 2002-11-26 | 2012-04-20 | Universiteit Gent | Proceso y aparato para granulación húmeda continua de material en polvo |
CA2508780A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
DK1585739T3 (da) | 2003-01-06 | 2011-06-20 | Lilly Co Eli | Substituerede arylcyclopropylacetamider som glucokinaseaktivatorer |
CA2755297A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes |
US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2004080972A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters |
CN1812977A (zh) | 2003-04-30 | 2006-08-02 | 药物研发有限责任公司 | 取代羧酸 |
WO2004111014A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
AU2004253541B2 (en) * | 2003-06-27 | 2010-10-28 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof |
GB0315111D0 (en) | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
JP2005053902A (ja) | 2003-07-18 | 2005-03-03 | Nippon Nohyaku Co Ltd | フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤 |
EP1680424A2 (en) | 2003-09-05 | 2006-07-19 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands |
EP1664006A2 (en) * | 2003-09-06 | 2006-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
KR100528925B1 (ko) * | 2003-09-09 | 2005-11-15 | 삼성에스디아이 주식회사 | 방열시트 및 이를 구비한 플라즈마 디스플레이 장치 |
US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US20050070718A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
CN1886393A (zh) * | 2003-10-08 | 2006-12-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 含有环烷基或吡喃基基团的atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
US20070078120A1 (en) | 2003-10-21 | 2007-04-05 | Hitoshi Ban | Novel piperidine derivative |
FR2861304B1 (fr) | 2003-10-23 | 2008-07-18 | Univ Grenoble 1 | Modulateurs des canaux cftr |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
CA2545719A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2005049034A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Glaxo Group Limited | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders |
JP3746062B2 (ja) | 2003-12-05 | 2006-02-15 | 第一製薬株式会社 | 固形製剤およびその製造方法 |
ES2238001B1 (es) | 2004-01-21 | 2006-11-01 | Vita Cientifica, S.L. | Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
WO2005074535A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Eisai Co., Ltd. | Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders |
US7691860B2 (en) | 2004-02-19 | 2010-04-06 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
ES2241496B1 (es) | 2004-04-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridina. |
WO2005115399A2 (en) | 2004-04-16 | 2005-12-08 | Neurogen Corporation | Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands |
JP2007533740A (ja) | 2004-04-22 | 2007-11-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | Bace阻害剤としてのアミド |
US7585885B2 (en) | 2004-04-22 | 2009-09-08 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors |
AU2005249154B2 (en) | 2004-06-01 | 2011-02-10 | Luminex Molecular Diagnostics, Inc. | Method of detecting cystic fibrosis associated mutations |
TWI428271B (zh) | 2004-06-09 | 2014-03-01 | Smithkline Beecham Corp | 生產藥物之裝置及方法 |
LT2489659T (lt) | 2004-06-24 | 2018-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai |
US20140343098A1 (en) | 2004-06-24 | 2014-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US8354427B2 (en) * | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
MX2007000308A (es) | 2004-07-01 | 2007-04-10 | Warner Lambert Co | Preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen nanoparticulas. |
JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
MX2007001215A (es) | 2004-08-06 | 2007-04-17 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuestos aromaticos. |
AU2005289426A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
ATE540935T1 (de) | 2004-10-12 | 2012-01-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
JP5036126B2 (ja) | 2004-10-19 | 2012-09-26 | 日医工株式会社 | エバスチン経口投与用製剤 |
JP2008519818A (ja) | 2004-11-15 | 2008-06-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cns障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール |
ATE423760T1 (de) | 2004-12-15 | 2009-03-15 | Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg | 2-arylpropionsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten |
JP4790260B2 (ja) | 2004-12-22 | 2011-10-12 | 出光興産株式会社 | アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
JP2008528580A (ja) | 2005-01-27 | 2008-07-31 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | P2x7受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物 |
US7888374B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-02-15 | Abbott Laboratories | Inhibitors of c-jun N-terminal kinases |
EP1845081A4 (en) | 2005-02-01 | 2009-03-25 | Takeda Pharmaceutical | amide |
EP1865949B1 (en) | 2005-03-11 | 2012-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
TWI377206B (en) | 2005-04-06 | 2012-11-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound |
EP1710246A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-11 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer |
CA2606288A1 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
US20090215780A1 (en) | 2005-04-19 | 2009-08-27 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity |
WO2006115834A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii receptor antagonists |
PE20061319A1 (es) | 2005-04-22 | 2006-12-28 | Wyeth Corp | Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
EP1891018B1 (en) * | 2005-05-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of atp-binding cassette transporters |
AU2006252768A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Bayer Cropscience Ag | Phenylalkyl substituted heteroaryl devivatives |
EP1919875A2 (en) | 2005-06-21 | 2008-05-14 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators |
US7316624B2 (en) * | 2005-07-29 | 2008-01-08 | Karsten Manufacturing Corporation | Golf club head for a hybrid golf club |
ES2367844T3 (es) | 2005-08-11 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. |
EP1912983B1 (en) * | 2005-08-11 | 2011-06-08 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
AU2006289281B2 (en) | 2005-09-09 | 2012-05-17 | KaNDy Therapeutics Ltd. | Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders |
MY143784A (en) | 2005-09-23 | 2011-07-15 | Hoffmann La Roche | Novel dosage formulation |
US8314256B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
NZ593684A (en) | 2005-10-19 | 2012-11-30 | Gruenenthal Chemie | Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments |
US20120232059A1 (en) | 2005-11-08 | 2012-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters |
WO2007054480A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | N.V. Organon | 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor |
CN101326182B (zh) | 2005-12-05 | 2011-09-28 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂 |
CN101374849A (zh) * | 2005-12-24 | 2009-02-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物 |
WO2007075946A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in cftr assays and methods therewith |
RS60205B1 (sr) * | 2005-12-28 | 2020-06-30 | Vertex Pharma | Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida |
US7691902B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
EP1966585A2 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Caliper Life Sciences, Inc. | Integrated dissolution processing and sample transfer system |
US10022352B2 (en) * | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
HUE055205T2 (hu) * | 2006-04-07 | 2021-11-29 | Vertex Pharma | ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása |
US7645789B2 (en) * | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
CA2652072A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
MX2009004702A (es) | 2006-11-03 | 2009-06-19 | Vertex Pharma | Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica. |
US8563573B2 (en) * | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
JP5318400B2 (ja) | 2006-11-20 | 2013-10-16 | 第一三共株式会社 | レボフロキサシン含有錠剤 |
CN101541759A (zh) | 2006-11-27 | 2009-09-23 | 诺瓦提斯公司 | 取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途 |
CN101206205B (zh) | 2006-12-22 | 2011-08-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置 |
CN101209399B (zh) | 2006-12-27 | 2010-07-28 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 一种往复式振荡机样品安放与固定装置 |
CN101210906A (zh) | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 电子科技大学 | 高通量自动化药物筛选实验检测系统 |
US20080260820A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
NZ581324A (en) | 2007-05-02 | 2012-05-25 | Portola Pharm Inc | Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor |
US8969386B2 (en) | 2007-05-09 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
AU2008256717B2 (en) * | 2007-05-25 | 2013-11-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20110177999A1 (en) * | 2007-08-09 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases |
ES2578735T3 (es) | 2007-08-24 | 2016-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística |
DE102007042754A1 (de) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
JP2010540417A (ja) | 2007-09-14 | 2010-12-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミドの固体形態 |
AU2008298545B2 (en) | 2007-09-14 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
FR2921657A1 (fr) | 2007-09-28 | 2009-04-03 | Sanofi Aventis Sa | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8507524B2 (en) * | 2007-11-16 | 2013-08-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette-transporters |
DE102007058718A1 (de) | 2007-12-06 | 2009-06-10 | Erweka Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung |
US20100036130A1 (en) * | 2007-12-07 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
BRPI0820681A2 (pt) | 2007-12-07 | 2019-09-24 | Vertex Pharma | formulações de ácido 3-(6-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilperidin-2-il)benzoico |
CN101910134B (zh) | 2007-12-07 | 2014-03-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法 |
US8507534B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
JP5637859B2 (ja) | 2007-12-13 | 2014-12-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター |
CN103382201B (zh) | 2008-02-28 | 2016-12-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物 |
WO2009111228A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Waters Technologies Corporation | Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams |
US8227615B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-07-24 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Pyridyl derivatives as CFTR modulators |
GB0813709D0 (en) | 2008-07-26 | 2008-09-03 | Univ Dundee | Method and product |
ES2857152T3 (es) | 2008-08-13 | 2021-09-28 | Vertex Pharma | Composición farmacéutica y administraciones de la misma |
US20100256184A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
MX2011003249A (es) * | 2008-09-29 | 2011-05-19 | Vertex Pharma | Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. |
AR074060A1 (es) * | 2008-10-23 | 2010-12-22 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica |
EP2358721B1 (en) | 2008-10-23 | 2014-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US20110257223A1 (en) * | 2008-10-23 | 2011-10-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator |
DK2358680T3 (da) * | 2008-10-23 | 2013-06-24 | Vertex Pharma | Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid |
CN102203588B (zh) | 2008-10-31 | 2015-03-18 | 生物梅里埃公司 | 利用光谱分离,表征和/或标识微生物的方法 |
EP2940016A1 (en) | 2008-11-06 | 2015-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
UA104876C2 (uk) | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
US8367660B2 (en) * | 2008-12-30 | 2013-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
RU2518897C2 (ru) | 2009-03-20 | 2014-06-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза |
LT2821400T (lt) * | 2009-03-20 | 2018-02-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas |
US9713575B2 (en) | 2009-05-07 | 2017-07-25 | Gea Process Engineering Limited | Tablet production module and method for continuous production of tablets |
AU2010295461B2 (en) | 2009-09-17 | 2016-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing azabicyclic compounds |
WO2011050325A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
UA108087C2 (uk) * | 2009-10-23 | 2015-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду |
CN102648182A (zh) * | 2009-10-23 | 2012-08-22 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法 |
AU2011227021A1 (en) | 2010-03-19 | 2012-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
RU2711481C2 (ru) * | 2010-03-25 | 2020-01-17 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА |
JP2013523833A (ja) | 2010-04-07 | 2013-06-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸の医薬組成物およびその投与 |
AR081069A1 (es) * | 2010-04-07 | 2012-06-06 | Vertex Pharma | Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico |
CA2796642A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
CA2796646A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
EP2560650A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-02-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
CA2797118C (en) | 2010-04-22 | 2021-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
AR081920A1 (es) * | 2010-05-20 | 2012-10-31 | Vertex Pharma | Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica |
NZ603386A (en) * | 2010-05-20 | 2015-02-27 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
US20120046330A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
RU2013113627A (ru) * | 2010-08-27 | 2014-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтическая композиция и ее введения |
KR101719699B1 (ko) * | 2010-10-05 | 2017-03-27 | 삼성전자주식회사 | 메모리 모듈 및 이의 제조 방법 |
CN102058889A (zh) | 2010-11-05 | 2011-05-18 | 王定豪 | 包含抗凝血类药物的分散片及其应用 |
US8802700B2 (en) * | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
CN102507770A (zh) | 2011-10-25 | 2012-06-20 | 中国检验检疫科学研究院 | 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法 |
CA2853299A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases |
EP2776427B1 (en) | 2011-11-08 | 2017-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US20140127901A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Low-k damage free integration scheme for copper interconnects |
CA3128556A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
US8798308B2 (en) * | 2012-02-21 | 2014-08-05 | Bose Corporation | Convective airflow using a passive radiator |
CN109966264A (zh) | 2012-02-27 | 2019-07-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
US8674108B2 (en) * | 2012-04-20 | 2014-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
JP2013253790A (ja) | 2012-06-05 | 2013-12-19 | Chube Univ | ニバレノールの分析法 |
EP2858645A1 (en) | 2012-06-08 | 2015-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders |
EP2872122A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
BR112015002380B1 (pt) * | 2012-08-06 | 2021-09-28 | Firmenich Incorporated | Composto, composições ingeríveis, processos para aumentar o sabor doce de composição e formulação flavorizante concentrada |
US20140092376A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-03 | Momentive Performance Materials, Inc. | Container and method for in-line analysis of protein compositions |
SG10201703452PA (en) * | 2012-11-02 | 2017-06-29 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
WO2014089216A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine |
US20140221424A1 (en) * | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis |
CN103743826B (zh) | 2013-08-28 | 2015-12-02 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法 |
CN103822976B (zh) | 2013-10-15 | 2015-05-27 | 辽宁省食品药品检验所 | 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法 |
WO2015073231A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
KR102447581B1 (ko) | 2014-04-15 | 2022-09-28 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물 |
CN104090038B (zh) | 2014-07-07 | 2015-09-30 | 黄宏南 | 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法 |
CN104122345B (zh) | 2014-07-31 | 2015-08-12 | 国家烟草质量监督检验中心 | 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法 |
CN104122346B (zh) | 2014-07-31 | 2016-03-16 | 国家烟草质量监督检验中心 | 一种水基胶中尿素含量的测定方法 |
KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
SI3221692T1 (sl) | 2014-11-18 | 2021-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo |
MA41031A (fr) | 2014-11-26 | 2017-10-03 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie |
WO2016086136A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders |
CA2969587A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Compounds for treating cystic fibrosis |
EP3250565B1 (en) | 2015-01-26 | 2019-07-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres |
UY36680A (es) | 2015-05-19 | 2016-12-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa |
CN105890945A (zh) | 2016-04-01 | 2016-08-24 | 中国热带农业科学院分析测试中心 | 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法 |
US20180280349A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations |
-
2006
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2017
- 2017-03-22 CY CY20171100364T patent/CY1118768T1/el unknown
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-
2021
- 2021-06-29 US US17/362,597 patent/US20220153729A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005075435A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
JP5317184B2 (ja) * | 2005-11-08 | 2013-10-16 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体モジュレータ |
JP5666525B2 (ja) * | 2005-11-08 | 2015-02-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp結合カセット輸送体モジュレータ |
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