NO311673B1 - Fenyl-okso-alkyl-(4-piperidinyl)benzoatderivater - Google Patents

Fenyl-okso-alkyl-(4-piperidinyl)benzoatderivater Download PDF

Info

Publication number
NO311673B1
NO311673B1 NO19971375A NO971375A NO311673B1 NO 311673 B1 NO311673 B1 NO 311673B1 NO 19971375 A NO19971375 A NO 19971375A NO 971375 A NO971375 A NO 971375A NO 311673 B1 NO311673 B1 NO 311673B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
dihydro
compounds
compound according
Prior art date
Application number
NO19971375A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971375L (no
NO971375D0 (no
Inventor
Georges Henri Paul Van Daele
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP1995/003690 external-priority patent/WO1996010026A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO971375D0 publication Critical patent/NO971375D0/no
Publication of NO971375L publication Critical patent/NO971375L/no
Publication of NO311673B1 publication Critical patent/NO311673B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzoatderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende de nye forbindelser, fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene og sammensetningene og anvendelse derav som medisin, spesielt for behandling av tilstander som involverer en redusert motilitet i colon.
I vår EP-0.389-037-A, publisert 26. september 1990, er det beskrevet N- (3-hydroksy-4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran eller dihydro-2H-benzopyran) karboksamidderivater med gastrointestinal motilitets-stimulerende egenskaper. I vår EP-0.445.852-A, publisert 11. september 1991, er det beskrevet N- (4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran eller dihydro-2H-benzo-pyran) karboksamidderivater som også har gastrointestinal motilitets-stimulerende egenskaper. WO 93/03725 (SmithKline Beecham), publisert 4. mars 1993, viser generisk anvendelse som 5HT4-reseptorantagonister av estere med generell formel X-CO-Y-Z, hvori X kan være et substituert fenyl, Y kan være oksygen og Z kan være en substtuert piperidingruppe. W094/- 08995 (SmithKline Beecham), publisert 28. april 1994, beskriver generisk f.eks. substituert 7-benzofuran-karbok-sylater som også har 5HT4-antagonistisk aktivitet. De to siste patentsøknader beskriver anvendelsen av 5HT4-anta-gonistiske forbindelser ved behandling av irritabel-tarm - syndrom (IBS), spesielt diaréaspektene ved IBS.
Uventet er det blitt funnet at de nye forbindelsene utviser intestinal prokinetisk aktivitet. Følgelig er det i det foreliggende vist forbindelser som er anvendelige ved behandling av tilstander som involverer en redusert motilitet i tarmene, spesielt i colon.
Den foreliggende oppfinnelse vedører nye benzoatderivater med formel
W-oksid-formene, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori R<1> er halogen eller C^alkylsulfonylamino,
enten er R<2> hydrogen og R<3> er C^alkyl, C2.6alkenyl eller C2.6alkynyl; eller
R<2> og R3 danner sammen et bivalent radikal med formelen:
hvori ett eller to hydrogenatomer i de bivalente radikaler med formel (a), (b) eller (c) kan erstattes med Ci.galkyl ; Alk er C-^alkandiyl ; R* er hydrogen eller C^alkyloksy; R<5>, R6 og R<7> er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, C^alkyl, C^alkyloksy; eller R5 og R<6> danner sammen et bivalent radikal med formelen
R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre hydrogen eller C^.g-alkyl;
R<10> er hydrogen, C^alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl; og m er 1 eller 2.
Som anvendt i de ovennevnte definisjoner og i det følgende, er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1-6 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; C2.6alkenyl definerer rettkjedede forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbelbinding og med 2-6 karbonatomer, såsom etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl og lignende; C2.6alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en trippelbin-ding og 2-6 karbonatomer, såsom etynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-heksynyl og lignende; C^-alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende 1-6 karbonatomer, såsom metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-tok-siske syreaddisjonssaltformer som forbindelser med formel (I) evner å danne. Sistnevnte kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle baseformen med passende syre. Passende syre omfatter f.eks. uorganiske syrer som hydrohalosyrer, f.eks. salt- eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fos-forsyre og lignende syrer; eller organiske syrer såsom eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyro-vinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensul f onsyre, p-toluensul f onsyre, cyklam-syre, salisylsyre, p-aminsalisylsyre, pamoasyre og lignende syrer. Uttrykket addisjonssalt som anvendt ovenfor, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt salter derav er istand til å danne. Slike solvatene er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende. Motsatt kan salt-formen omsettes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som anvendt ovenfor, definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, betyr den kjemiske designering av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomere og enantiomere av den grunnleggende molekylstruktur. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituen-ter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen og C2.6alkenylradi-kaler kan ha E- eller Z-konfigurasjon. Det er åpenbart hen-sikten at stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) skal være omfattet av rammen for foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i sin tautomere form. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formlene ovenfor, tiltenkt å være omfattet innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvori R<5> og R<6 >sammen danner et bivalent radikal med formel (d) hvori R<8>, R<9> eller begge er hydrogen, foreligge i sin tilsvarende tau-tomere form.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser av formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte W-oksid, spesielt de N-oksider hvor piperidin-nitrogener er W-oksidert.
R<1> er passende fluor, klor eller brom, fortrinnsvis er R<1 >klor;
R<3> er når den ikke tas sammen med R<2>, passende et C^alkyl, fortrinnsvis metyl;
når R<2> og R<3> tas sammen, er et bivalent radikal med formelen (b) foretrukket;
Alk er passende 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl eller 1,4-butandiyl, fortrinnsvis 1,3-propandiyl;
R<4> er passende hydrogen eller metoksy;
R<5>, R6 og R<7> er passende hydrogen, C^alkyl, C^alkoksy eller klor, fortrinnsvis metyl, metoksy eller hydrogen; eller
når R<5> eller R<6> tas sammen er et bivalent radikal med formel (d) eller (e) foretrukket, spesielt et radikal med formelen (d).
Fordelaktige forbindelser med formel (I) er de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er klor.
Ytterligere fordelaktige forbindelser med formel (I) er de forbindelser med formel (I) hvori R<2> og R<3> sammen danner et bivalent radikal med formel (b).
Mer fordelaktige forbindelser er de forbindelsene hvori Alk er 1,3-propandiyl.
Foretrukne forbindelser er de mer interessante forbindelser hvori R<5>, R6 og R<7> er metoksy.
Foretrukne forbindelser er også de mer interessante forbindelser hvori R<7> er hydrogen og R<5> og R<6> sammen danner et radikal med formel (d) hvori R<8> og R<9> er hydrogen.
Andre foretrukne forbindelser er de mer interessante forbindelser hvori R<5> og R<7> er metyl og R6 er metoksy.
De mest foretrukne forbindelser er:
cis-3-metoksy-1-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)butyl]-4-piperidyl-4-amino-5-klor-2, 3 -dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1- [4-okso-4- (3,4, 5-trimetoksyf enyl) butyl] -4-piperidyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1- [4- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-5-yl) -4-okso-butyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzo-furan-karboksylat; og 1-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylfenyl)-4-oksobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2, 3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; de stereoisomere former derav og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. For å forenkle de strukturelle representasjoner av forbindelsene med formel (I) og visse intermediater derav, vil radikalet med formel heretter bli representert ved symbolet D, og radikalet
vil heretter bli representert ved L.
I de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene iso-leres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, kan de bli ytterligere renset i henhold til metoder som er allment kjent i faget, som f.eks. ekstraksjon, destillasjon, kry-stallisasjon, triturasjon og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved N-alkyler-ing av et piperidin med formel (II) med et intermediat med formel (III).
W<1> i intermediatet med formel (III) er en passende utgående gruppe, såsom halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, toluensulfonyloksy og lignende utgående grupper. N-alkyleringsreaksjon av (II) med (III) utføres hensiktsmessig i henhold til kjente alkyleringsprosedyrer.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved forestring av en alkohol med formel (IV) , hvori R<4> og L er som definert ovenfor, med en karboksylsyre med formel (V) hvori R<1>, R2 og R<3> er som definert ovenfor, eller et funksjonelt derivat derav, såsom et acylhalid, et symmetrisk eller blandet anhydrid eller en ester, fortrinnsvis en aktivert ester, i henhold til prosedyrer kjent innen faget. Det kan være fordelaktig å beskytte amingruppen i intermediatet med formel (V) under reaksjonsforløpet, slik at en unngår uønskede bireaksjoner. Den aminbeskyttende gruppe fjernes etter at forestringen er fullført. Passende beskyttende grupper omfatter enkelt fjernbare grupper, såsom C^alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, fenylmetyl og lignende beskyttende grupper.
Forbindelser med formel (I) hvori Rs og R<6> sammen danner en radikal med formel (d), idet forbindelsene er representert ved formel (I-d), kan fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (VI) med 1,11 -karbonylbis-lff-imidazol eller et funksjonelt derivat derav i henhold til kjente prosedyrer.
Forbindelser med formel (I) hvor R5 og R<6> sammen danner et radikal med formel (e) og forbindelsene er representert ved formel (I-e), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VI) hvori R<8> og R<9> begge er hydrogen, og intermediatene er representert ved formel (VI)-a), med et intermediat med formel (VII) i henhold til kjente reaksjonspro-sedyrer.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvori R<10> er hydrogen, konverteres til forbindelser med formel (I) , hvori R<10> er C^alkylkarbonyl eller C^alkyl-oksykarbonyl, ved kjente iV-acyleringsreaks joner.
Forbindelsene med formel (I) hvori R<3> er C^alkenyl eller C2.6alkenyl, kan omdannes til forbindelser med formel (I) hvori R<3> er det tilsvarende mettede alkylradikal, ved kjente hydrogeneringsteknikker.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende W-oksidformer i henhold til kjente prosedyrer for konvertering av et trivalent nitrogen til sin W-oksidform. W-oksideringsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jord-alkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumper-oksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksy-syrer såsom perbenzosyre eller halogensubstituert perbenzosyre, f.eks. 3-klorperbenzosyre, peroksoalkanoinsyre, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksider. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol, og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, haloge-nerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Intermediatene med formel (II) kan avledes fra et passende substituert piperidin med formel (VIII) med en intermediat syre med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav, i henhold til kjente esterdannende prosedyrer, og deretter kan den beskyttende gruppe P fjernes i henhold til kjente prosedyrer. P representerer en enkelt fjernbar beskyttende gruppe, såsom Cl.4alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, fenylmetyl og lignende beskyttende grupper.
Fremstillingen av intermediatsyrer med formel (V) er beskrevet i EP-0.389.037-A.
Intermediatene med formel (VI-a) kan fremstilles ved reduksjon av et intermediat med formel (IX) med et egnet reduk-sjonsmiddel, såsom en kombinasjon av platina på aktivert karbon og hydrogen, i et reaksjons-intert løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
Intermediatene med formel (IX) kan fremstilles ved W-alkyl-ering av piperidin med formel (II) med et intermediat med formel (X) hvori W<1> er en passende utgående gruppe, såsom et halogenatom, på en måte som er analog med fremstillingen av forbindelsene med formel (I) fra intermediatene (II) og (III)•
Intermediatene med formelen (VIII') hvori P<1> representerer
P som definert ovenfor så vel som hydrogen, kan fremstilles ved reduksjon av et intermediat med formel (XI) i henhold til kjente metoder. Spesielt kan intermediatene med formel (VIII1) hvori R4 er C^alkoksy og intermediatene er representert ved formel (VIII1 -a) , og hvori R4 og hydroksylgrup-pen har cis-konfigurasjon, kan fremstilles ved reduksjon av et intermediat med formel (XI-a) ved anvendelse av et re-duksjonsmiddel såsom et substituert borhydrid, f.eks. litium tris-sec-butylborhydrid, kalium tris-sec-butylborhydrid, substituert aluminiumhydrid, litium-tri-tert-butoksyaluminhydrid og lignende, i et reaksjons-inert løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Det kan også være fordelaktig å utføre reaksjonen ved en lavere temperatur, fortrinnsvis ved en temperatur under -70°C. Ved anvendelse av stereokjemisk rene reagenser kan reduksjonen utføres på en stereospesifikk måte.
Cis og trans diastereomere racemater av forbindelsen med formel (I) eller ethvert av de andre intermediatene kan også adskilles til deres optiske isomere, cis(+), cis-(-), trans( + ) og trans(-) ved anvendelse av kjente metoder. Diastereoisomerene kan skilles ved fysiske separasjonsme-toder, såsom em selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsdistribusjon, og enantiomere kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med enantiomere rene syrer eller deres enantiomert rene derivater.
Forbindelene med formel (I) og intermediatene med formel (II) og (VI), N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable salter og stereoisomere former derav innehar fordelaktige intestinal motilitets-stimulerende egenskaper. Spesielt viser de foreliggende forbindelser en vesentlig motilitets-fremmende effekt i tarmen. De sistnevnte egenskaper er vist ved resultatet erholdt i "Marsvin ileum koaksial stimu-lerings "-testen og i "Colon-motilitet i bevisst hund"-testen. Begge testene er beskrevet i det følgende. Noen av forbindelsene viser også aktivitet i "Lidamidintest i hunder".
I lys av deres nyttige intestinal motilitets-fremmende egenskaper kan de foreliggende forebindelsene formuleres i en rekke former i administrasjonsøyemed.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen blandes en effektiv mengde av den spesielle forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv ingrediens, godt med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, hvilket bærerstoff kan anta en rekke ulike former, avhengig av formen av det preparat som er ønsket for administrasjon. Det er ønskelig at disse farmasøytiske blandinger fortrinnsvis er i enhetsdoseringsform, egnet for administrasjon oralt, rektalt eller ved prenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan ethvert av de alminnelige farmasøytiske media anvendes, f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende for tilfeller av preparasjoner med oral væske, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærerstoffer såsom stivelse, sukker, kaolin, smøre-midler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av at de er så enkle å administrere, representerer kapsler og tabletter den mest foretrukne orale doseringsenhetsform, hvori faste farmasøytiske bærestoffer anvendes. For paren-terale sammensetninger vil bærerstoff normalt omfatte ste-rilt vann, i det minste for mesteparten, selv om andre ingredienser kan innbefattes, f.eks. for å lette løselig-heten. F.eks. kan injiserbare løsninger fremstilles hvori bærerstoffet omfatter en saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvori passende flytende bærerstoff, suspenderende midler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsfrem-mende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre an-deler, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant ska-delig effekt på huden. Additivene kan lette administra-sjonen til huden og/eller være anvendelige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på ulike måter, f.eks. i form av en transder-mal patch, som en "spot-on" og som en salve. Syreaddisjonssalter av (I), (II) eller (VI) er på grunn av sin økede vannløselighet sammenlignet med baseformen bedre egnet ved preparasjon av vandige sammensetninger. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfornevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for enkel administrasjon og enhetlig dosering. Doseringsenhetsform som anvendes i beskrivelsen og kravene heri, refererer til fysiske enkeltenheter egnet som enhetsdoseringer, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet til å fremskaffe den ønskede terapeutiske effekt sammen med det påkrevede farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (innbe-fattende tabletter med innsnitt eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare oppløs-ninger eller suspensjoner, teskjemengder, spiseskjemengder og lignende, samt adskilte multipler derav.
I lys av deres evne til å stimulere motiliteten av det intestinale system og spesielt deres evne til å fremme motilitet i kolon, anvendes de foreliggende forbindelser for å normalisere eller forbedre den intestinale transit i individer som lider av symptomer relatert til forstyrret motilitet, f.eks. en redusert peristaltikk av tynn- og tykktarmen alene eller i kombinasjon med forsinket gastrisk tømming. I lys av anvendeligheten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan de anvendes for å behandle varmblodige dyr som lider av motilitetsforstyrrelser i det intestinale system, såsom forstoppelse, pseudo-obstruksjon, intestinal atoni, postoperativ intestinal atoni, irritabel-tarm-syndrom (IBS), medikamentindusert forsinket transit og spesielt hindret transit i colon. En effektiv intestinal-stimulerende mengde av en forbindelse med formel (I) , et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en mulig stereoisomer form kan administreres systemisk til varmblodige dyr. Følgelig tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament for behandling av tilstander som involverer en redusert motilitet i colon.
Normalt er det forventet at en terapeutisk effektiv mengde vil være i området 0,001 - 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,02 - 5 mg/kg kroppsvekt. En behandlingsmetode kan også innbefatte administrasjon av den aktive ingrediens ved en kur med mellom to og fire inntak pr. dag.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel 1
a) Natriumborhydrid (7,7 g) ble satt dråpevis til en rørt oppløsning av 3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon (44,8 g) i etanol (610 ml). Etter fullførelse ble det hele av-kjølt til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 3 t ved
romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på omtrent 150 ml. Vann (300 ml) ble satt til konsen-tratet, og alle spor av etanol ble fordampet. Etter avkjøl-
ing ble blandingen ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CHC13/CH30H 96/4). De rene fraksjoner ble
samlet opp, og eluenten ble dampet av. Resten ble separert ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: heksan/CHCl3/-(CH3OH/NH3) 50/50/1). Den første fraksjon ble samlet opp og eluenten dampet av, hvilket ga 11,5 g (25,5%) trans-3-mwtoksy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinol (intermediat 1). Den andre fraksjon ble samlet opp og eluenten dampet av, hvilket ga 7,7 g (17,1%) cis-3-metoksy-1-(fenylmetyl)-4-piperi-dinol (intermediat 2).
a') En oppløsning av 3-metoksy-1-(fenylmetyl)-4-piperi-dinon (4,4 g) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -75°C. Litium-tris-sec-butylborhydrid ble satt til dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 t ved -70°C. Eddiksyre 10%
(100 ml) ble satt til dråpevis ved romtemperatur. Det organiske løsningsmiddel ble dampet av. Den vandige rest ble alkalisert med NH4OH og deretter ekstrahert to ganger med diisopropyleter. Det separerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kort-kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5 oppgradering til 98/2), hvilket ga 1,3 g (29,4%) cis-3-metoksy-1-(fenylmetyl) -4-piperidinol (intermediat 2).
b) En blanding av 11,5 g av intermediat (2) og 150 ml metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 2 g palladium-på-karbon (trekull)-katalysator (10%). Etter at den beregnede mengde av hydrogen var tatt
opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CHC13/(CH3OH/NH3) 85/15). De rene fraksjoner ble samlet opp og eluenten ble dampet av, hvilket ga 3,6 g (53%) cis-3-metoksy-4-piperidinol i form av en oljeaktig rest (intermediat 3) .
c) En oppløsning av bis(1,1'-dimetyletyl)dikarbonat (65,5 g) i CHC13 (100 ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av intermediat (3) (34 g) i triklormetan (350 ml) , og reaksj onsbl åndingen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble vasket med vann og ammoniakk og deretter med vann. Det separerte organiske skikt ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Resten (9 g) ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel: CH2C12/-(CH3OH/NH3) Sl/ 2, oppgraderende til 95/4). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 58 g av (+)-1,1-dimetyl cie-4-hydroksy-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (grov rest) (intermediat 4). d) Natriumhydrid (4 g) ble satt til en oppløsning av intermediat (4) (19,4 g) i tetrahydrofuran (400 ml) . Blandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 3 t (oppløsning I). 1,1<1->karbonylbis-lH-imidazol (13,6 g) ble satt til en suspensjon av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankar-boksylsyre (18 g) i acetonitril (400 ml), og denne blandingen ble rørt i 2 t ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn, resten ble oppløst i tetrahydrofuran (400 ml), hvilket ga oppløsning II. Ved romtemperatur ble opp-løsning (II) helt i oppløsning (I) og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 t ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Resten ble fordelt mellom CH2C12 og H20. Det organiske skikt ble separert, og det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset på kort-kolonnekromatografi på kiselgel, elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet opp og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 32 g ( + ) -cis-1-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-3-metoksy-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2, 3 -dihydro-7-benzof urankarboksylat (87%) (intermediat 5). e) En blanding av intermediat (5) (32 g) i tetrahydrofuran (500 ml) og saltsyre (50 ml) ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Reaksj onsblandingen ble avkjølt og alkalisert med NH4OH. Skiktene ble separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med tetrahydrofuran. Det separerte organiske skikt ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/-(CH3OH-/NH3) 93/7). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Utfellingen ble filtrert av og tørket (vakuum; 80°C), hvilket ga 6,4 g (+)-cis-3-metoksy-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat (26%)
(intermediat 6).
Eksempel 2
a) En blanding av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuran-karboksylsyre (4,3 g) i tionylklorid (100 ml) og CHC13 (200
ml) ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 t. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet dampet av. Toluen ble satt til, og det ble igjen dampet av, hvilket ga 4,8 g 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarbonylklorid (100% grov rest) (intermediat 7).
b) En løsning av 1,l-dimetyletyl-4-hydroksy-l-piperidin-karboksylat (4,02 g) og N,W-dimetyl-4-pyridinamin (3,7 g) i
diklormetan (200 ml) ble rørt ved romtemperatur. En løsning av intermediat (7) (4,8 g) i CH2C12 (200 ml) ble helt på løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann, med en 5% NaOH-løsning og igjen med vann. Det organiske skikt ble separert, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten (7,4 g) ble renset ved kolonnekromatograf i over kiselgel (eluent: CH2C12/(CH30H 98/2). De rene fraksjoner ble samlet opp og løsningsmidlet dampet av, hviket ga 4,7 g 1,1-dimetyletyl 4-[[(4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzo-furanyl)karbonyl]oksy]-1-piperidinkarboksylat (59%) (intermediat 8) . c) En blanding av intermediat (8) (7 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og saltsyre (20 ml) ble omrørt og kokt under tilba-keløp i 2 t. Reaksj onsblandingen ble avkjølt og alkalisert med NH4OH. Det organiske skikt ble fjernet ved dekantering, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 92/8) . De rene fraksjoner ble samlet opp og løsningsmidlet dampet av. Resten (5,5 g) ble igjen renset ved HPLC (kolon-ne: 200 g Kromasil; 10 um; 100 Å; eluent: (0,5% NH4OAc i vann)/metanol 70/30). De rene fraksjoner ble samlet opp, ekstrahert med NH3/CH2C12. Ekstraktet ble dampet inn. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Bunnfallet ble filtrert av og tørket (vakuum; 70°C) , hvilket ga 2,60 g 4-piperidinyl - 4 - amino - 5- klor-2,3 - dihydro - 7 - benzof ur ankarboksyl at (54%) (intermediat 9).
Eksempel 3
a) En blanding av cyklopropyl (4-amino-3-nitrofenyl)metanon (80 g), fremstilt som beskrevet i US 3.357.267, og konsentrert HC1 (420 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksj onsblandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt. Utfellingen ble filtrert av, vasket med vann og tør-ket, hvilket ga 80 g (84,5%) 1-(4-amino-3-nitrofenyl)-4-klor-l-butanon; smp. 150°C (intermediat 10) . b) En blanding av intermediat (9) (14,8 g) , intermediat (10), (12,13 g) og W,2/-dietyletanamin (8,3 ml) i N, N- di-metylformamid (150 ml) ble omrørt i 20 timer ved + 70°C. Løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble fortynnet med vann, og denne blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10) . De ønskede fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten (10 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Bunnfallet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 8,3 g (33%) 1-[4-(4-amino-3-nitrofenyl)-4 -oksobutyl] -4 -piperidinyl -4 -amino- 5 -klor-2,3-dihydro- 7 - benzofurankarboksylat (intermediat 11).
c) En blanding av intermediat (11) (8,2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble hydrogenert med platina på aktivert karbon
(5%) (2 g) som katalysator. Etter opptak av H2 (3 ekviva-lenter) ble katalysatoren filtrert av over dikalitt, og filtratet ble dampet inn. Resten ble fortynnet med vann, og denne blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten (8 g) ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 92/8). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten (7,5 g) ble krystallisert fra CH3CN. Bunnfallet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 5,43 g (70,5%) 1-[4-(3,4-diaminofenyl)-4-okso-butyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihhydro-7-benzofurankarboksylat, smp. 173,4°C (intermediat 12).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 4
En blanding av intermediat (6) (2,3 g), 4-klor-3,4,5-trimetoksyf enyl) -1-butanon (2 g), natriumkarbonat (2,1 g) og kaliumjodid (katalytisk mengde) i 4-metyl-2-pentanon (150 ml; på forhånd tørket over MgS04) ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og filtratet ble dampet inn. Ressten ble renset ved kollonne-kromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12, oppgradert til CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlene ble dampet av. Resten ble oppløst i metanol og omsatt til etandionsyresalt med etandionsyre (0,6 g). Blandingen ble kokt, deretter avkjølt, og bunnfallet ble filtrert av og rekrystallisert fra 2-propanol. Bunnfallet ble oppløst i vandig NH40H/CH2C12. Det organiske skikt ble separert, tørket over MgS04, filtrert, og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble rørt i kokende diisopropyleter, avkjølt, og det resulterende bunnfall ble filtrert av og tørket (vakuum; 80°C) , hvilket ga 1,10 g av ( + ) - cis-3 -metoksy-1- [4-okso-4- (3,4, 5-trimetoksyf enyl) - butyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat (28%); smp. 132,3°C (forbindelse 1).
På lignende måte ble også følgende forbindelser fremstilt: 1-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)butyl)-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat-etandiolat (1:1); smp. 177,8°C (forbindelse 2); 1-[4-(4-etylfenyl)-4-oksobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat, smp. 121,3°C (forbindelse 3); 1-[4-(3,5-diklorfenyl)-4-oksobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat, smp. 122,6°C (forbindelse 4); 1- [4- (3,4-dimetoksyfenyl)-4-oksobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat, smp. 156,3°C (forbindelse 5); 1- [4- (4-metoksyfenyl) -4-oksobutyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat, smp. 136,4°C (forbindelse 6); 1-[4-(4-metoksy-3, 5-dimetylfenyl)-4-oksobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat, (E)-2-butendiolat(1:1), smp. 171,2°C (forbindelse 7);
Eksempel 5
4-(4-hydroksy-l-piperidinyl)-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-butanon (3,3 g) ble satt til en løsning av natriumhydrid (0,4 g) i tetrahydrofuran (100 ml) (løsning I) under en N2-strøm. En blanding av 5-amino-6-klor-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran-8-karboksylsyre (2,14 g) og 1,1<1->karbonylbis-lH-
imidazol (2 g) i acetonitril (100 ml) ble rørt i 2 t ved romtemperatur og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) (løsning II) . Ved romtemperatur ble løsning (II) helt på løsning (I) , og reaksj onsblandingen ble rørt i 4 t ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/heks-an/CH3OH/NH3) 50/42/3) . De ønskede fraksjoner ble samlet opp og løsningsmidlet ble dampet av. Resten (2,3 g) ble renset ved HPLC på kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten (1,2 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Bunnfallet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 0,93 g 1- [4-okso-4- (3 ,4, 5-trimetyoksyfenyl) -butyl] -4-piperidinyl - 5 -amino- 6 -klor- 3,4 -dihydro-2H-benzopyran- 8 -karboksylat (17%); smp. 112,7°C (forbindelse 8).
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 1-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)butyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2, 3-dihydro-2, 2-dimetyl-7-benzofurankarboksylat; smp. 154,2°C (forbindelse 9);
1- [4-okso-4- (3,4,4-trimetoksyfenyl)butyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2-metoksybenzoat-monohydrat; smp. 90°C (forbindelse 10) ;
1-[4-okso-4- (3,4,5-trimetoksyfenyl)butyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2-metyl-7-benzofurankarboksylat; smp. 128,6°C (forbindelse 11).
Eksempel 6
En blanding av intermediat (12) (2,4 g) og saltsyre (noen få dråper) i vann (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av kaliumisocyanat (2,5 g) i vann (50 ml) ble satt til, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, alkalisert med NH4OH, og deretter ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten (2,5 g) ble blandet med 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol (0,93 g) i tetrahydrofuran (80 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble fortynnet med vann, og denne blanding ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra 2-propanon/metanol. Bunnfallet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 0,53 g l-[4-(2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-5-yl) -4-oksobutyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzof urankarbok-sylat (21,2%); smp. 272,7°C (forbindelse 12).
Eksempel 7
En blanding av intermediat (12) (1,8 g), metyl-(a-imin-a-metoksymetyl ) karbamat (0,5 g) og eddiksyre (0,75 ml) i CHC13 (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager. Reaksj onsblandingen ble alkalisert med NH4OH. Det organiske skikt ble separert, og den vandige skikt ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble krystallisert to ganger fra metanol. Bunnfallet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 0,4 g 1-[4- [2-[(metoksykarbonyl)amino]-lH-benzimidazol-5-yl]-4-oksobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-di-hydro-7-benzofurankarboksylat-monohydrat (18,7%); smp. 201,6°C (forbindelse 13).
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel 8: Marsvin- ileum koaksial stimulering
Dunkin Hartley marsvin av begge kjønn (kroppsvekt +500 g) ble drept ved dekapitasjon. Ileum ble fjernet og renset med oppvarmet og oksygenert Krebs-Henseleit-løsning. 4,5 cm lange, ikke-terminale, intakte ileum-segmenter fra marsvin ble vertikalt suspendert med en "preload" på 1 g i 100 ml Krebs-Henseleit-løsning (37,5°C), gasset med en blanding av 95% Oj og 5% C02. Transmural eksitasjon ble påført over hele lengden av ileumsegmentet ved hjelp av to platinaelek-troder, idet anoden var tredd gjennom ileums lumen, og med katoden i badeløsningen. Preparasjonen ble eksitert med enkelte rektangulære stimuli [1 ms; 0,1 Hz; submaksimal respons (strøm som gir 80% av maksimal respons)] fra en programmerbar stimulator. Kontraksjoner ble målt isometri-sk. I løpet av stabiliseringsperioden på 3 0 min ble remsene gjentatte ganger strukket til en spenning på 2 g for å oppnå en steady state spenning på 1 g. Før igangsetting av den elektriske stimulering ble det gitt en kumulativ dose responskurve for acetylcholin. Den elektriske stimulering ble startet ved supramaksimal strøm for å bestemme den maksimale amplitude av rykke-responsen. Når disse response-ne var stabile, ble en submaksimal stimulering gitt for å erholde 80% av den maksimale respons inntil rykke-respon-sene var konstant i minst 15 min, hvoretter en enkelt dose av testforbindelsen ble satt til badefluidet. Amplituden på rykke-responsen 5 min etter administrasjon av testforbindelsen sammenlignes med amplituden før administrasjon av testf orbindelsen. Forbindelsene 1, 2, 7 og 13 viste en økt amplitude i rykke-responsen på mer enn 5% ved en konsentrasjon på 3, IO"9 M.
Ytterligere resultater er gitt i Tabell A.
Eksempel 9. Motilitet av colon i bevisst hund
Beagle-tisper med en vekt på 7-17 kg ble implantert med isometriske kraft-transducere under generell anestesi og aseptiske betingelser. For å studere motilitet i colon ble transducere festet til colon med en avstand på 8, 16, 24 og 32 cm fra den ileo-caecale ventil. Hundene ble gitt en rekonvalesensperiode på minst to uker. Eksperimentene ble startet etter en fasteperiode på + 20 t, hvorunder vann var tilgjengelig ad libitum. Under eksperimentene fikk hundene bevege seg fritt i burene, under anvendelse av et telemetr-isk (trådløst) system. Burene var bygget i et spesielt rom utstyrt med glass som var gjennomskinnelig for lys i én retning, dvs. observatøren kunne se hundene, mens hundene ikke kunne se observatøren. Ved hjelp av dette system var det mulig å observere hundene for adferdsendringer og for å bestemme når de hadde avføring. Informasjon fra transduce-rne ble sendt i digitalisert form til en liten, spesialbygget sender-boks. Denne boksen var plassert i en jakke som hunden hadde på seg. Signalene ble mottatt via en mikrofon over hvert bur og ble sent til et sentralt compu-tersystem. En av parametrene i denne test er hundenes avfø-ring. I løpet av de første tre timene etter administrasjon av testforbindelsene ble hundene observert for å fastslå om avføring fant sted. Forbindelsene 1, 2, 5, 6, 12 og 13 induserte avføring i minst 50% av forsøksdyrene i mengder på 0,31 mg/kg i løpet av de første tre timer.
D. Sammenligningseksempler
Forbindelser i EP-A-389 037 og EP-A-445 862 utviser også gastrointestinal prokinetisk aktivitet og ble sammenlignet med forbindelser av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelse 28 i EP-A-389 037, referert til som "forbindelse A" gjennom denne tekst, er representert ved formelen:
Forbindelse 1 i foreliggende søknad er representert ved formelen:
Forbindelse 47 i EP-A-445 862, referert til som "forbindelse B" gjennom denne tekst, er representert ved formelen:
Forbindelse 2 i foreliggende søknad er representert ved formelen:
Således er den eneste strukturelle forskjell mellom tidligere kjente forbindelser A og B, og forbindelsene 1 og 2 av den foreliggende oppfinnelse erstatningen av -NH-gruppen med en -O-gruppe.
Forbindelsene 1 og 2, og forbindelsene A og B ble testet, ved forskjellige tider, i "gastrisk tømming av et kalorifattig flytende måltid forsinket ved administrasjon av lidamidin i bevisste hunder"-testen. Denne test demonstrerer de intestinale motilitets stimulerende egenskaper, spesielt den gastriske tømmingsaktivitet, og ble utført som beskrevet under: " Gastrisk tømming av et kalorifattig flytende måltid forsinket ved administrasjon av lidamidin i bevisste hunder" tester
Hunn beagle-hunder, som veier 7-14 kg ble trenet til å stå stille i Pavlov-rammer. En gastrisk kanyle ble implantert under generell anestesi og aseptiske forhåndsregler. Etter en median laparatomi, ble et snitt gjort gjennom den gastriske vegg i den longitudinale retning mellom de større og mindre kurver, 2 cm over Latarjetnervene. Kanylen ble sikret/festet til den gastriske vegg ved hjelp av en dobbel snurpetråd sutur og brakt ut via et stikksår ved den ven-stre kvadrant av hypokondriet. Hundene ble gitt en rekonvalesensperiode på minst 2 uker.
Eksperimentene ble startet etter en fasteperiode på 24 timer, i denne perioden var vann tilgjengelig ad liJbitum. Ved eksperimentets begynnelse ble kanylen åpnet for å fjerne all magesaft eller matrester.
Magen ble renset med 40 til 50 ml lunkent vann. Test forbindelsen ble administrert I.V. (i et volum < 3 ml via vena kefalika) , S.C. (i et volum < 3 ml) eller P.O. (i et volum på 1 ml/kg kroppsvekt, applisert intragastrielt via kanylen med en anordning som fylte lumen av kanylen; etter injeksjon av testforbindelsen ble 5 ml NaCl 0,9% injisert for å korrigere for dødvolumet i injeksjonssystemet). Øyeblik-kelige etter administrasjon av testf orbindelsen eller dens løsningsmiddel ble lidamidin 0,63 mg/kg administrert sub-kutant. 3 0 minutter senere ble kanylen åpnet for å bestemme fluidmengden tilstede i magen, raskt etterfulgt av reintroduksjon av fluidet. Deretter ble testmåltidet administrert via kanylen. Dette testmåltid bestod av 250 ml destillert vann inneholdende glukose (5 g/l) som en markør. Kanylen forble lukket i 30 minutter, hvoretter det gastriske inn-hold ble trukket fra magen for å måle totalvolum (t=30 minutter) . For senere analyse ble 1 ml av mageinnholdet tatt, raskt etterfulgt av reintroduksjon av restvolumet inn i magen. Denne sekvens ble repetert 4 ganger med 3 0 minutters intervaller (t=60, 90, 120 og 150 minutter).
Glukosekonsentrasjonene ble målt i 1 ml prøvene av mageinnholdet ble på en Hitachi 717 automatisk analysator ved heksokinasemetoden. Disse data ble anvendt for å bestemme den absolutte mengde av glukose som forble i magen etter hver 3 0 minutters periode, som et mål på restvolumet av måltidet i seg selv, uavhengig av syresekresjon.
Kurver ble tilpasset til målepunktene (glukose versus tid) ved å anvende veiet ikke-lineær regresjonsanalyse. Gastrisk tømming ble kvantifisert som tiden nødvendig for å tømme 70% av måltidet (t70%) . Kontrolltømmetiden ble beregnet som gjennomsnittlig t70% av de siste 5 løsningsmiddeleksperi-menter i den samme hund. Akselerasjon av forsinket gastrisk tømming (At) tidsforskjellen mellom t70%forbindelse og tvoviasningsmiddei• J° mer negativ akselerasjon (At/t), jo bedre akselerere testforbindelsen gastrisk tømming.
Forbindelsene 1 og 2, og forbindelsene A og B ble også testet, ved forskjellige tider, i "Fekal pellet propulsjon i marsvin colon descendes"-testen. Denne test måler propulsjonen av fekal pelleter gjennom tykktarmen og demonstrerer de motilitetsøkende effekter på colon, som beskrevet i under: " Fekal pellet propulsjon i marsvin colon descendes" test
Dunkin-Hartley marsvin av begge kjønn (350 g eller mer, ikke fastet) ble avlivet ved cervikal dilokasjon etterfulgt av dekapitasjon. Colon descendes ble kuttet ved ±5 cm fra rektum, kuttet og underbundet i en lengde på ±4 0 cm og frigjort for vedhengende vev. Da det var minst 10 pelleter i colon ble vevet overført til et glassbeger inneholdende 200 ml Krebs-Henseleitsløsning, gasset med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksid og holdt ved 37°C. Løsningen inneholdt enten rent løsningsmiddel eller testforbindelsen. De utdrevne pelletter ble talt og fjernet fra løsningen hvert 5 minutt under en maksimumsperiode på 60 minutter.
Det kumulative antall pelletter utdrevet fra colon ved hvert punkt ble uttrykket som prosenten av det totale antall pelletter tilstede i hele colon ved starten av eksperimentet. Tids-responskurver ble laget ved å plotte den kumulative prosent av pelletter utdrevet fra colon versus tid. For akselerasjonen av fekal pellett propulsjon ble prosenten av utdrevne pelletter etter 10 minutter anvendt som et mål på legemiddeleffekt.
Resultatene fra de "gastrisk tømming av et kalorifattig
flytende måltid forsinket ved administrasjon av lidamidin i bevisste hunder"-tester er vist i tabell 1, og resultatene fra de "Fekal pellet propulsjon i marsvin colon descendes"-tester er rapportert i tabell 2.
Det er åpenbart fra dataene i tabell 1 at forbindelsene 1 og 2 av den foreliggende oppfinnelse har bedre gastrisk tømmingsaktivitet enn de tidligere kjente forbindelser A og B, hvilket derved støtter de overlegende motilitetsøkende egenskaper til de foreliggende forbindelser.
Tabell 2
Akselerert fekal pellet propulsjon (%) i marsvin colon ved en konsentrasjon på 310"<6> M, 10"s M, 310"<7> M og IO"<7> M.
Som summert i tabell 2 er prosenten av utfrevne fekal pelletter etter 10 minutter høyere for forbindelsene 1 og 2 av den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med tidligere kjente forbindelser A og B, hvilket derved dokumenterer de overlegende motilitetsøkende egenskaper til de foreliggende forbindelser.
Konklusjon
Forbindelsene 1 og 2 av den foreliggende søknad har overlegene motitlitetsøkende egenskaper sammenlignet med tidligere kjente forbindelser A og B, som vist ved resultatene fremsatt i tabell 1 og 2.
E. Sammensetningseksempler
De følgende sammensetninger eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger i doseringsenhetsf orm egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i henhold til foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) , en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel 10: Orale løsninger
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat løses opp i 4 1 kokende renset vann. 10 g 2,3-dihydroksybu-tandionsyre og deretter 20 g A.I. løses opp i 3 1 av denne løsning. Denne blanding kombineres med den gjenværende del av den førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning settes til. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebæres sens og 2 ml
stikkelsbæressens settes til. Den sistnevnte løsning kombineres med den forrige, vann settes til q.s. til et volum på 20 1, hvilket tilveiebringer en oral løsning omfattende 5 g A. I. pr. teskjefull (5 ml). Den resulterende løsning fylles i passende beholdere.
Eksempel 11: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidal silikondioksid og 1,2 g magne-siumstearat blandes godt sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 100 egnede hardnede gelatinkapsler, hver inneholdende 20 mg A.I.
Eksempel 12: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g A. I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodeculsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i omkring 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter settes det til 100 g mikrokry-stallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og komprimeres til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter som hver inneholder 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegg
En løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklor metan. Deretter settes det til 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsning settes til den forrige, og deretter settes det til 2,5 g magne-siumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 3 0 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med blandingen erholdt på denne måte i et belegningsapparat.
Eksempel 13: Injiserbar løsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injise-ring. Etter avkjøling til omtrent 50°C ble det satt til 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. under omrø-ring. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supple-mentert med vann for injeksjon q.s. til 1 1 volum, hvilket gir en løsning med 4 mg/ml av A.I. Løsningen ble sterili-sert ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fylt på sterile beholdere.
Eksempel 14: Suppositorier
3 g A.I. ble opløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksy-butandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og triglycerider q.s. til 3 00 g ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble godt blandet med den førstnevnte løsning. Den således erholdte blanding ble helt i former ved en temperatur på 37-38°C for å danne 100 suppositorier som hver inneholder 3 0 mg av den aktive ingrediens.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel en W-oksid-form, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori R<1> er halogen eller C^alkylsulfonylamino," enten er R<2> hydrogen og R<3> er C^alkyl, C2_6alkenyl eller C2.6alkynyl; eller R<2> og R<3> danner sammen et bivalent radikal med formelen: -CH=CH- (a) , - (CH2)2- (b) , eller -(CH2)3- (c) ; hvori ett eller to hydrogenatomer i de bivalente radikaler med formel (a), (b) eller (c) kan erstattes med C^alkyl ; Alk er C^alkandiyl ; R<4> er hydrogen eller C^alkyloksy; R<5>, R6 og R<7> er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, C^alkyl, C^alkyloksy; eller Rs og R6 danner sammen et bivalent radikal med formelen R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-alkyl; R<10> er hydrogen, C^alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl; og m er 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er klor.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<2> og R<3> sammen danner et bivalent radikal med formel (b).
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk er 1,3-propandiyl .
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er: cis- 3-metoksy-1-[4-okso-4- (3,4,5-trimetoksyfenyl)butyl]-4-piperidyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat ;1-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)butyl]-4-piperidyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat;1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-5-yl)-4-okso-butyl] -4-piperidinyl-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat ; og 1-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylfenyl)-4-oksobutyl] -4-piperidinyl-4 -amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; en steroisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og et far-masøytisk akseptabelt bærerstoff.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori forbindelsen ifølge krav 1 er godt blandet med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
8. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse som medisin.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av intestinale forstyrrelser som involverer en redusert motilitet i colon.
10. Intermediat med formel en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori Rx<->R<4>, R<7> og Alk er definert som i krav 1.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav l, hvori a) et piperidin med formel (II) W-alkyleres med et intermediat med formel (III), hvor W<1> er en passende utgående gruppe, L er et radikal med formel hvori Alk og R<5> til R7 er definert som i krav 1, og D er et radikal med formel hvori R<1> til R4 er som definert i krav 1; b) en alkohol med formel (IV) reageres med en karboksylsyre med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav, såsom et acylhalid, et symmetrisk eller blandet anhydrid eller en ester; c) et intermediat med formel (VI) reageres med l,l<1->karbonylbis-lH-imidazol eller et funksjonelt derivat derav, hvorved det fremstilles en forbindelse med formel (I-d); d) et intermediat med formel (VI-a) reageres med et intermediat med formel (VII), hvorved det fremstilles en forbindelse med formel (I-e); og eventuelt omsette forbindelsene med formel (I) til hverandre ved en funksjonell gruppe transformasjonsreaksjon; og, hvis ønsket, konvertere en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, omsette et syreaddisjonssalt til sin frie baseform med alkali; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.
NO19971375A 1994-09-27 1997-03-24 Fenyl-okso-alkyl-(4-piperidinyl)benzoatderivater NO311673B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94202791 1994-09-27
US45477695A 1995-05-31 1995-05-31
PCT/EP1995/003690 WO1996010026A1 (en) 1994-09-27 1995-09-19 Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971375D0 NO971375D0 (no) 1997-03-24
NO971375L NO971375L (no) 1997-05-05
NO311673B1 true NO311673B1 (no) 2002-01-02

Family

ID=26136611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971375A NO311673B1 (no) 1994-09-27 1997-03-24 Fenyl-okso-alkyl-(4-piperidinyl)benzoatderivater

Country Status (7)

Country Link
CZ (1) CZ288942B6 (no)
HU (1) HUT77311A (no)
IL (1) IL115412A (no)
MY (1) MY117105A (no)
NO (1) NO311673B1 (no)
NZ (1) NZ293604A (no)
PL (1) PL182174B1 (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO971375L (no) 1997-05-05
MX9702356A (es) 1997-10-31
NO971375D0 (no) 1997-03-24
IL115412A (en) 2000-02-17
CZ91997A3 (en) 1997-12-17
PL319998A1 (en) 1997-09-01
CZ288942B6 (cs) 2001-10-17
HUT77311A (hu) 1998-03-30
IL115412A0 (en) 1995-12-31
NZ293604A (en) 1998-07-28
MY117105A (en) 2004-05-31
PL182174B1 (pl) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69820065T2 (de) Gastrokinetische monocyclische benzamide von 3- oder 4-substituierte 4-(aminomethyl)-piperidinderivative
WO1999032481A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
NO329065B1 (no) Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika
DE69721742T2 (de) N-substituierte 4-((4&#39;-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidine mit gastrokinetischen eigenschaften
SK50192004A3 (sk) Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu
NO312726B1 (no) Enterokinetisk benzamid
JP3953097B2 (ja) Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体
NO311673B1 (no) Fenyl-okso-alkyl-(4-piperidinyl)benzoatderivater
JP3862750B2 (ja) フェニル−オキソ−アルキル−（４−ピペリジニル）ベンゾエート誘導体
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체
NO310770B1 (no) Estere av 3-hydroksy-piperidinmetanolderivater
MXPA97002356A (en) Derivatives of phenyl-oxy-alkyl- (4-piperidinyl) benzo

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees