DE2830670A1

DE2830670A1 - Pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2830670A1
Application number: DE19782830670
Authority: DE
Inventors: Alain Beguin
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1977-07-12
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1979-01-18
Also published as: LU79916A1; BE868539A; DK148685C; HK18783A; SE7807721L; CA1097645A; FR2397413B1; FI63026C; JPS5452088A; NL7807228A; AU517046B2; IE781383L; SG60982G; AR218072A1; FR2400362A1; ATA474578A; ES471608A1; IE47027B1; MX5103E; FI781982A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ München. 12. j_uii 1978

DR. DIETER F. MORF , _{Pogtfach 860109}_ _{8ooo München ae}

Postanschrift / Foe

V DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

Fienzenauerstraße

Telefon 98 32 22

Telegramme: Chemindus München

Telex: CO) 52399a

RS Cas 9

SOCIETE CIVILE DE RECHERCHES & D'A.PPLICATIONS SCIENTIFIQUES

PARIS, Frankreich

Pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und

Arzneimittel

80S883/1CU5

RS Cas 9

Die Erfindung betrifft neue, insbesondere wegen ihrer Wirksamkeit gegen Atherome interessante Pyrimidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die neuen Derivate enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OH

N.

H,C

CH,

¹N

in der R eine Piperidino- _oder 4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazinylgruppe ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man das entsprechende Chlorid der

Formel HO

CH₂OH

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in der die -OH- und -CH₂0H-Gruppe in 3- und 4-Stellung des Pyridoxinanteils zuvor geschützt wurden, in einem polaren Lösungsmittel unter Rückflussbedingungen mit Piperidin oder 4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazin umsetzt und das Reaktionsprodukt zur Abspaltung der Schutzgruppen der -OH- und -CHpOH-Gruppe auf etwa 70 bis 90⁰C erhitzt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze weisen insbesondere eine bedeutende Antiatherom-Aktivität auf, welche insgesamt betrachtet im allgemeinen jener von Standard-Vergleichsverbindungen, wie Acetylsalicylsäure und ihrer Salze, Äthyl-p-chlorphencxyisobutyrat, Nicotinsäure und ihrer Salze und 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin, überlegen ist.

Verschiedene Versuche haben eine sehr günstige Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber folgenden Erscheinungen ergeben:

a) dem vaskulären und parietalen Aspekt der Atherome (Test der Ödeme durch Ovalbumin und Carrageenan bei Ratten; Senkung der Kapillarenpermeabilität bei Ratten);

b) dem Thrombozyten- bzw. Blutplättchenaspekt (Thrombozytenadhäsion in vitro; Thrombozytenagglutination in vitro durch Kollagen, Adrenalin und Adenosindiphosphat; Thrombozytenagglutination in vivo an der Hamsterbackentasche); und

c) dem fibrolipidischen Aspekt (Tritontest an Ratten auf Triglyceride und Cholesterin und Kaninchentests bezüglich experimenteller Hyperlipämie und Hypercholesterinämie).

Es wurde beispielsweise bei den letztgenannten Kaninchentests festgestellt, dass bei den behandelten Tieren eine Herabsetzung des Gesamtlipidgehalts unter die bei den Vergleichstieren festgestellten Werte auftrat. Versuchstiere,

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denen lediglich die hyperlipidische Nahrung ohne Behandlung verabreicht wurde _t zeigten dagegen eine sehr beträchtliche Verstärkung der Lipämie. Dieser Effekt tritt z.B. bei Äthyl-pchlörphenoxyisobutyrat nicht auf.

Beim Tritontest ist der durch die erfindungsgemässen Verbindungen erzielte Schutz bei gleichen Dosen dreimal so hoch wie die Schutzwirkung von A'thyl-p-chlorphenoxyisobutyrat und 2,6-Bis-(diäthanolaniino)-4,8-dipiperidinopyrimido-[5 ,4-d]pyrimidin und entspricht etwa dem durch Nicotinsäure verliehenen Schutz.

Diese Feststellungen gelten für die Verbindungen der beiden nachstehenden Beispiele.:

Die Verbindung von Beispiel 2 und ihre Salze haben anscheinend eine höhere Aktivität und entfalten auf demselben therapeutischen Gebiet eine sehr zufriedenstellende Wirkung, wie die nachstehenden Versuche zeigen;

d) Wirkung gegenüber den Lipidparametern von normalen Ratten (Methode von K.M. Baggaley et al., J. of Medical Chemistry, 1977 - 20 Nr.11, Seiten 1388 bis 1393). Wenn man die genannten Verbindungen normalen Ratten verabreicht, senken sie den Cholesterin- und Gesamtlipidspiegel im Gegensatz zu 2-Methyl-2-[4-(4^l-chlorbenzoyl) -phenoxy ]-propionsäure-isopropylester nicht; dies bedeutet einen wesentlichen Vorteil.

e) Wirkung bei durch Nahrungsentzug hervorgerufener Dy slipämie bei Kaninchen (Methode von C.B. Ammerman et al., Am. J. Phys., 1961 - 200, Seiten 75 bis 79). Nahrungsentzug führt bei den Kaninchen zu einer Erhöhung des Blutgehalts an Triglyceriden, Cholesterin und ß-Lipoproteinen.

Wenn man den Versuchstieren die Verbindung von Beispiel 2

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oder deren Salze verabreicht, bleiben die Gehalte der genannten Faktoren praktisch normal, während bei den mit 2-Methyl-2-[4-(4'-chlorbenzoyl)-phenoxy]-propionsäure-isopropylester behandelten Tieren nur der Cholesterin- und ß-Lipoproteinspiegel normal bleiben, während der Triglyceridspiegel (gegenüber jenem der Ratten, denen das Futter entzogen wurde und die nicht behandelt wurden) stark ansteigt.

Toxizität

Die orale Toxizität der Verbindungen von Beispiel 1 und wurde bei Ratten und Mäusen getestet. Die Maximaldosis von 4 g/kg wirkte sich bei den Mäusen nicht letal aus, während bei der Maximaldosis von 3 g/kg bei den Ratten eine Mortalität von 20 % eintrat. Diese Werte verdeutlichen die geringe Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen.

Dosiologie/Formulierung

Für die Humanmedizin betragen die wirksamen oralen Dosen 1,5 bis 10g Wirkstoff pro Tag.

Bevorzugte Arzneimittelformen sind Tabletten und Gelatinekapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25 bis 1 g.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Bis-2,4-[4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5~pyridylmethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidin

REAKTIONSSCHEMA:

^CH

CH

N-

HN N-CH,

CH

O CH,

(C₂H₅;

C CH,

CH,

H₂C

N N-CH,

ν/CH, C 1^NCH,

CH,

H Cl

CH₀OH

H₃C

CH₂OH

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RS Cas 9 T

In einen mit Heiz-, Kühl- und Rühreinrichtungen ausgestatteten 1O-Liter-Reaktor werden 277 g (1 Mol) OjO'-Isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(N-piperazinylmethyl)-pyridin, 3 Liter wasserfreies Acetonitril, 404 g (1 Mol) 2-Chlor-4-[4-(0,0'-isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidin und 102 g (1 Mol) Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird gerührt, 40 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf 5⁰C abgekühlt.

Der entstandene Niederschlag wird zunächst mit Diäthyläther und dann mit Wasser bis zur Chlorionenfreiheit gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 515 g (Ausbeute etwa 80 %) Bis-2,4- [4- (0,0' -isopropylidenyl^-methyl^-hydroxy^- hydroxymethyl-5-pyridylmethyl )-1 -piperazinyl ]-6-methylpyrimidin.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Chlor-4-[4-(0,0^fisopropylidenyl^-methyl^-hydroxy^-hydroxymethyl-S-pyridylmethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidin erhält man durch Umsetzung stöchiometrischer Anteile von Ο,Ο'-Isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(N-piperazinylmethyl)-pyridin und 2,4-Dichlor-6-methylpyridin unter analogen Bedingungen wie vorstehend beschrieben, ausser dass man.den Ansatz nur 20 Std. unter Rückfluss kocht.

Das 2 ,^-Dichlor-e-methylpyridin wird durch Chlorierung von Methyluracil mit Phosphoroxychlorid erhalten.

Das 0,0'-Isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(N-piperazinylmethyl)-pyridin erhält man durch Blockierung der Hydroxyl- und Hydroxymethylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung des Pyridoxinanteils durch Aceton in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure und Umsetzung des geschützten Pyridoxine mit Piperazin.

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RS Cas 9 Q

Das Bis-2,4-[4-(0,0'-isopropylidenyl^-methyl^-hydroxy^- hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidin wird mit Chlorwasserstoff säure 3 Std. unter Rühren bei etwa 80⁰C umgesetzt. Dabei werden die Isopropylidenbrücken aufgespalten, und man erhält 435 g (Ausbeute etwa 77 %) des gewünschten Produkts in Form eines weissen Pulvers vom Fp. etwa 240⁰C (Zersetzung). Die Analyse ergibt eine gute Übereinstimmung mit der Formel CpqH. qNqO.

Die Verbindung ist in Wasser, Äthanol, Chloroform und Transcutanol bei Raumtemperatur unlöslich, in Dimethylsulfoxid bei denselben Bedingungen jedoch löslich.

Das Diinaleat und das Monocitrat der Base können leicht nach üblichen Methoden hergestellt werden. Diese Salze sind wasserlöslich.

Beispiel

2-Piperidino-4-[4-^-methyl^-hydroxy-^-hydroxymethyl-S-pyridyimethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidin

Gemäss Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle des O_t0^f-Isopropyiidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(N-piperazinylmethyl)-pyridine 1 Mol Piperidin einsetzt, erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines weissen Pulvers vom Fp 208⁰C in einer Ausbeute von etwa 76 %. Die Analyse ergibt eine gute Übereinstimmung mit der Formel ^C22^H32^N6°2^{# Die Vertlindun}S ^ist kei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, jedoch in Chloroform, Äthanol, Transcutanol und Dimethylsulfoxid löslich.

Das entsprechende Monocitrat ist eine weisse Verbindung vom Fp. 118 bis 121⁰C (Tottoli); es ist bei Raumtemperatur

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in Wasser relativ gut löslich, wenn es durch Kristallisation erhalten wird, und sehr gut wasserlöslich, wenn man es durch Gefriertrocknung gewinnt.

Ende der Beschreibung

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Claims

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

f AbKz, Morf, Grltschneder, Fostf. 86O1O9, 80OO München 86 ~j

Mi

ünchen. 12. Juli 1978

Postanschrift / Postal Address Postfach 880109, 80OO München 8β

Pienzenauerstraße

Telefon 98 32 28

Telegramme; Chemlndus München

Telex: CO) S23992

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PATENTANSPRÜCHE

; 1. /' Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel

CH₂OH

in der R eine Piperidino- oder 4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazinylgruppe ist,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Pyrimidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Chlorid der Formel
— 1 ~
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INSPECTED
RS Cas 9
2B3Ö670
CH₂OH
in der die -OH- und -CH^OH-Gruppe in 3- und 4-Stellung des Pyridoxinanteils zuvor geschützt wurden,
in einem polaren Lösungsmittel unter Rückflussbedingungen mit Piperidin oder 4-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung zur Abspaltung der. Schutzgruppen der -OH- und -CH₂0H-Gruppe auf etwa 70 bis 90⁰C erhitzt.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
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