SE436875B - Pyrimidinderivat - Google Patents

Description

7807721 '1 svarande klorid: vari grupperna -OH och -CHZOH i 3- och U-ställningarna i pyridoxin-delen tidigare blockerats, varefter den så erhållna föreningen värmes till ca 70-90°C för spaltning av de blockeran- de grupperna på H0- och HOCH2-grupperna.

Föreningarna enligt denna uppfinning tillsammans med terapeutiskt godtagbara salter därav har isynnerhet intresse på grund av deras anti-ateromatiska aktivitet som, när den betrak- tas i sin helhet, är allmänt bättre än aktiviteten från standard- referensföreningar såsom acetyl-salicylsyra och dess salter, etyl-p-klorfenoxi-isobutyrat, nikotinsyra och dess salter samt 2,6-bis(dietanolamino)-H,8-dipiperidinopyrímido-[B,H-d]-pyrimidin.

Olika försök har visat en mycket gynnsam verkan hos före- ningarna enligt uppfinningen nämligen på: (a) vaskulära aterom och parietalaterom (test av ödem, orsakade av äggalbumin och karagenin på råttor, sänkning av kapillär- permeabiliteten hos råttor), (b) blodplättar (blodplättars adhesivitet in vitro, agglute- nering invitro av blodplättar med kollagen, adrenalin och adeno- sin-di-fosfat, agglutinering av blodplättar in vivo i hamstrars kindpåse), och i (c) fibrolipider (triton-test på råttor för triglycerider och kolesterol samt experimentella hyperlipemi- och hyper- kolesterolemí-tester på kaniner).

Man har t.ex. noterat när det gäller det sista testet på kaniner att de behandlade djuren ümmüßär en sänkning av de tota- la lipiderna under de siffror, som erhålles för kontrolldjuren, under det att djur, som endast fått hyperlipidísk diet utan be- handling visar en avsevärd ökning av lipemi. Detta sker inte t.ex. med etyl-p-klorfenoxi-isobutyrat.

I triton-testet är det skydd, som erhålles med produk-, terna enligt föreliggande uppfinning vid samma doser tre gånger 7807721-1 bättre än det skydd, som erhålles med etyl-p-klorfenoxi-iso- butyrat och 2,6-bis-(di-etanolamino)-Ä,8-dinæridinopyrimido- -[B,H-d]-pyrimidin och skyddet är jämförbart med det, som er- hålles med nikotinsyra.

Detta gäller föreningar enligt de båda följande exemplen.

Förening enligt exempel 2 och salter därav förefaller vara mer aktiv och har visat sig verka mycket tillfredsställande inom de terapeutiska områden, som exemplifíeras i nedanstående för- sök: I d) inverkan på lipidparametrarna hos normala råttor (metod enligt K.M. Baggaley & al., J. of Medical Chemistry 1977 - gg No 11 sia. 1388-1395).

Vid administrering till normala råttor sänker de inte kolesterolvärdena och värdet för total lipidmängd i motsats till 2-metyl-2[Ä-(Ä'-klorbensoyl)-fenoxi]-propionsyra-isopro- pylester och detta är naturligtvis en avsevärd fördel. e) inverkan på dyslipemí, orsakad genom fasta hos kaniner.

(Metod enligt Ammerman C.B. & al. Am. J. Phys. 1961 - ggg sid. 75-79)- Hos kanin orsakar fasta en ökning av triglyoerider, kolesterol och ß-lipoproteiner i blodet.

Hos djur, som behandlats med föreningen enligt exempel 2 eller salter därav förblir värdena av dessa faktorer huvud- sakligen normala under det att hos djur, behandlade med 2-mety1- -2-Ifi-(B'-klorbensoyl)-fenoxi]-propionsyra-isopropylester för- blir endast kolesterol- och B-lipoproteín-värdena normala och tríglycerid-värdena ökar avsevärt (över de värden, som erhålles hos kaniner, som fastats och som inte behandlats).

Toxicitet Toxiciteten hos föreningarna enligt exemplen l och 2 har undersökts per os på råttor och möss. Inga dödsfall för möss vid den maximala dosen om H g/kg och 20% dödsfall för råttor vidcën maximala dosen 3 g/kg. Dessa värden bekräftar att före- ningarna enligt uppfinningen har låg toxicitet.

Dosering ' Inom humanterapin är den effektiva dosen per os 1,5 g - g aktiv förening per dag.

Föredragna' beredningar består av tabletter och gelatin- il 1aovv21-1 Q , kapslar, som innehåller 0,25-1 g aktiv förening.

Följande exempel beskriver uppfinningen. Éšemgel 1 Bis-z , 11- [h- (z-mecyl-z-hydroxi-M-nydrøximeuyl-s-pyriayl- metyl)-1-piperazinylj-6-metylpyrímídín.

Reaktíonsschema H C CH 3 \/O\ )\3 /°\ /CHB c H \ n3c/l 2 N HZC \cH3 O /”_ \ \ 0 \// 4352 -N N A//Lcl + HN N_.<:H2__/ \/ C H ) P ï \ ___/ N \--/ ï ( 2 _.ï>__3_“.- :z C \ / H s \N N 3 7807721-1 I en 10 liters reaktor försedd med värme-, kyl- och omrör- ningsanordningar satsades 277 g (1 mol) 0,0'-isopropylideny1-2- -metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-(N-piperazinylmetyl)-pyridin, 3 liter torr acetonitril, 404 g (1 mol) 2-klor-4-LÃ-(0,0'-iso- propylidenyl-2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-pyridyl-metyl)- -1-piperazinyly-6-metylpyrimidin och 102 g (1 mol) trietylamin.

Blandningen omrördes och återloppskokades 40 timmar och kyldes därefter till 5°C. En separerad utfällning tvättades med dietyl- eter och därefter med vatten, tills detta ej längre innehöll ,kloridjoner, varefter fällningen torkades och 515 g (ca 80%-igt utbyte) av bis-2,4-[Ã-(0,0'-isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroxi-4- -hydroximetyl-5-pyridyl-metyl)-1-piperazinyl]-6-metylpyrimidin erhölls. 2-klor-4-[Å-(0,0'-isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroxi-4- -hydroximetyl-5-pyridyl-metyl)-1-piperazinyl/-6-metylpyrimidinen, använd såsom utgångsmaterial, erhölls genom omsättning av 0,0'-isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-(N-pi- perazinylmetyl)-pyridin med 2,4-diklor-6-metylpyridin i stökio- metriska mängder under de betingelser, som beskrivits ovan, för- utom att återloppskokningen utfördes endast under 20 timmar. 2,4-diklor-6-metylpyridinen erhölls genom klorering av gmetyluracil med användning av fosforoxiklorid., 0,0'-isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5- -(N-piperazinylmetyl)-pyridinen erhölls genom att blockera hydr- oxyl och hydroximetylgrupperna i 3- och 4-ställningarna i pyrid- oxinen med aceton i närvaro av hydroklorsyra och omsätta den er- hållna blockerade pyridoxinen med piperazin.

Bis-2,4-[Ä-(0,0'-isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroxi-4- -hydroximetyl-5-pyridyl-metyl)-1-piperazinylY-6-metylpyrimidinen behandlades med saltsyra under omrörning vid ca 80°C under 3 timmar. Denna behandling bröt isopropylidenbryggorna, och man er- höll 435 g (ca 77%-igt utbyte) av den önskade produkten, som var ett vitt pulver med en smältpunkt av ca 240°C under sönderfall.

Analys visade god överensstämmelse med formeln C29H40N804.

Föreningen visade sig vara olöslig i vatten, etanol, kloroform och transkutanol (dietylenglykol-monoetyleter) vid rumstemperatur men löslig i dimetylsulfoxid under samma betingel- Ser . 7807721 '1 Dimaleatet och mon0citratet erhålles lätt med vanliga metoder. Dessa salter är lösliga i vatten.

Exemgel 2 2-piperidino-4-¿§-(2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5- -pyridyl-metyl)-1-piperazinyl]-6-metylpyrimidin.

Exempel 1 upprepades förutom att 0,0'-isopropylidenyl-2- -metyl-3-hydroxí-4-hydroximetyl-5-(N-piperazinylmetyl)-pyridin ersattes med 1 mol piperidin. Man erhöll den önskade produkten, som utgjorde ett vitt pulver med en smältpunkt av 208°C, med ett utbyte av ca 76%. Analys visade god överensstämmelse med formeln C22H32N6O2. Föreningen visade sig vara olöslig vid rumstemperatur i vatten men löslig i kloroform, etanol, transkutanol och dimetyl- sulfoxid.

Motsvarande monocitrat utgör en vit produkt med en smält- punkt av 118-121°C (Tottoli), något löslig i vatten vid rumstem- peratur, om den framställs genom kristalisering eller mycket lös- lig i vatten, om den erhållits genom lyofilisering.

Claims (5)

-,= 7807721-1

1. Patentkrav

2. Nya pyrimidínderivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln:

3. CHZOH vari R betecknar en piperidinogrupp eller en

4. -(2-metyl-3- hydroxi-4-hydroximetyl-

5. -pyridyl-metyl)-l~piperazinylgrupp Qch terapeutiskt godtagbara salter därav.