DK148685B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-(4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-1-piperazinyl)-6-methylpyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-(4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-1-piperazinyl)-6-methylpyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148685B DK148685B DK310678AA DK310678A DK148685B DK 148685 B DK148685 B DK 148685B DK 310678A A DK310678A A DK 310678AA DK 310678 A DK310678 A DK 310678A DK 148685 B DK148685 B DK 148685B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxymethyl
- hydroxy
- piperazinyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
148685 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-substituerede 4-[4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidiner med den i kravets indledning anførte formel I eller terapeutisk acceptable salte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De omhandlede forbindelser og deres terapeutisk acceptable salte er særlig bemærkelsesværdige ved deres anti-atheroma-virkning, der som helhed overgår virkningen af kendte standardforbindelser, såsom acetylsalicylsyre og salte deraf, ethyl-p-chlorphenoxyisobutyrat, nicotin-syre og salte heraf, 2-methyl-2-[4-(4'-chlorbenzoyl)phe-noxy]-propionsyreisopropylester samt 2,6-bis(diethanol-amino)-4,8- dipiperidinopyrimido-[5,4,d]-pyrimidin.
En række forsøg har demonstreret, at de omhandlede forbindelser udviser en særdeles gunstig virkning på: (a) den vasculære og parietale karakter af atheromaen (ødem-test på rotter med ovalbumin og carrageenin; sænkning af rotters kapillarpermeabilitet), (b) blodpladernes karakter (blodpladernes klæbeevne in vitro; blodpladernes agglutination in vitro mod collagen, adrenalin og adenosindiphosphat; blodpladernes agglutination in vivo på hamsteres kindposer), og (c) den fibrolipide karakter (triton-prøve af trigly-cider og cholesterol på rotter og eksperimentelle hyperlipemia- og hypercholesterolemia-prøver på kaniner).·
Ved de sidstnævnte forsøg med kaniner bemærkes det eksempelvis, at de dyr, der er behandlet med en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, udviser en formindskelse i total lipid, der ligger under de værdier, der blev 2 148695 fundet hos kontroldyrene, hvorimod de dyr, der kun fik den hyperlipide kost uden behandling, udviser en meget betydelig lipæmi. Dette fænomen optræder eksempelvis ikke ved behandling med ethyl-p-chlorphenoxyisobutyrat.
Ued triton-prøven er den beskyttelse, som de omhandlede forbindelser giver, tre gange så god som den beskyttelse, der med samme dosering opnås med ethyl-p-chlorphenoxy-isobutyrat og 2,6-bis-(diethanolamino)-4,8-dipiperidinopy-rimido[5,4,d]pyrimidin, og den kan sammenlignes med den virkning, der opnås med nicotinsyre. Dette fremgår af den følgende tabel: 3 148685 h ω •π ω ·η μ r- oo co ω ο t~~ μ ιλ ι-λ <f
ιΗ >. I I I I I
ω χ σι ω ·η σ Μ c ι— «Η ε------ U Ή Ο Ο <4- fn ω 03 -*-1 CM ΙΛ ΟΊ ιΛ
•Η ω _| VO CM ι-Η CM
> ω ι ι ι ι ι -μ Ή c ο ω s: α cj □ μ.______ Ο. Ό => 3 u -1 ΓΗ ? ι-Η ι-Η ΙΛ ΙΛ ΙΛ 0)' π] Οι ι—i CM CM ΙΛ go -tf 1 1 1 1 1 CO jj o u______ h- _ /-> /—s CT> . ....
o o o o o \ · ....
cn Q Q Q Q Q
g W *W* W S_/ '—' „ O o o o o ω o o o o o •Η ΙΓΙ ιΛ ιΛ ΙΛ m co o __Q______
4J I II
(t I 'H rH ι—I
u ro T3 i s s I > JZ I -H H- ^ (D U +j -P CD μ ·Η ·Η co o σ ω ·> >. ι eH _o *h <) o. i—ι ω ω ω m jiotjiotj ρω ω
® OCO'—^C * C >, Η Η Η N
T3 I -H I O -ri <ί -H co ω ω c a>racO»xicT3*'D·
•Η I X ·Η ·Η ·Η ΙΛ ·Η ·Η C CO C CO
n rHOjQEhi—ιε-μ-Η^-Η^ 7j >.cinj®o-HOja®xj<u ” X:a)VOiHQ.OPOP n o +1 .c ^ο·Η·π>.·Ηοωοω
L·. OQCMCaEQZli.O'lL.O
148685 4
Forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2 egner sig bedre til klinisk anvendelse end nicotinsyre, fordi sidstnævnte forbindelse giver anledning til "flushing" (pludselig rødmen), hvilken ulempe ikke optræder med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.
Forbindelsen fra eksempel 2 samt salte heraf ses at være mest virksomme, og de har vist sig at have særdeles tilfredsstillende virkning inden for samme terapeutiske område, sådan som det eksempelvis er undersøgt ved følgende forsøgt (d) Indvirkning på lipid-parametrene hos normale rotter (fremgangsmåde angivet af K. M. Baggaley et al., J.
Med. Chem., 20 (11), 1388-93 (1977)).
Når forbindelserne indgives til normale rotter, nedsætter de ikke mængden af cholesterol og total lipid, i modsætning til 2-methyl-2[4-(4'-chlorbenzoyl)phenoxy]-propionsyreisopropylester. Dette er en væsentlig fordel, som ses af følgende forsøg:
Der anvendes Wistar-hanrotter (vægt 280 g) i 4 grupper på hver 10 dyr. De behandles dagligt med testforbindel-sen i 3 dage (peroral indgivelse). En fjerde indgift gives en time før blodudtagelse, og efter udtagelse og vejning af leveren måler man indholdet af cholesterol, lipider (total) og bilirubin i plasma.
Testforbindelserne indgives imængder på 10 mol/kg/. dåg. Resultaterne fremgår af tabel 2: 148685 5
Tabel 2
Forbindelse Cholesterol g/1 Total lipid g/1 Bilirubin g/1
Kontrol 0,59 1,81 3,26 2-methyl-2-[4-(4'-chlorbenzoyl)phe-noxy]propionsyre- isopropy lester 0,44 1,16 2,21
Forbindelse ifølge eks. 1 0,55 1,65 3,30
Forbindelse ifølge eks. 2 0,56 1,78 3,54 (e) Indvirkning af dyslipemia, fremprovokeret ved faste hos kaniner (fremgangsmåde beskrevet af C. B. Ammerman et al., Am. 3. Phys. 200, 75 - 79 (1968)).
Fasten inducerer en stigning i indholdet af triglycerid, cholesterol og β-lipoproteiner i kaninens blod.
Hos dyr, der er behandlet med en forbindelse beskrevet i eksempel 2, forbliver disse faktorer faktisk normale, hvorimod kun indholdet af cholesterol og β-lipoprotein forbliver normalt hos dyr, der er behandlet med 2-methyl- 2-[4-(4'-chlorbenzoyl)phenoxy]propionsyreisopropylester.
Indholdet af triglycerid øges derimod voldsomt (mere end indholdet hos fastende, ikke-behandlede dyr).
Dette fremgår af følgende forsøg:
Der anvendes 5 grupper på hver 8 kaniner, som sættes på 5 dages vanddiæt, hvilket fremprovokerer en forøget 6 143695 biosyntese af cholesterolet i leveren. Dyrene behandles perorali; me J t es tPorLindel sen U»g l - i), hi/mftm blodet udtages (dag 6) dg analyseres, og leveren vejes.
Der anvendes både fastende og ikke-fastende kontroldyr.
Forbindelserne afprøves i koncentrationer på 10-^ mol/ kg/dag.
Resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel 3: 7 148685 (Λ Ρ •Η C Ό 5» > Ο Ρ Ό -Ρ Ρ Ο I Ρ C -Ρ -C 0 0 Ο ø ø ρ ¢- ό ρ ^ Ο ·Η Ο C -Ρ Ν <Τ<Γ ο ρ α- rH ω c νο cm ρ
Μ CD «Η -Ρ Ο 11+ I I
α > ρ -ρ υ) ' 1 + ’ ρ ....... "' "'1 ω ω Ρ ~ ·Η C Ό I 3η Τ3 > ο «Η 0) ω Ό •Η +J ·Η Ο D Η Ρ C -Ρ jC C Ο m ø ø ρ p ø ρ ® Ο ·Η Ο -Ρ +j m °OPt»-rHl/)C .Λ rj mr>.
>* p CO ·Η CO Ο V0CM
Ρ Ο. > »H 4-> <k- 2É KV Ή Ή Ο)__I + + Μ__+ *Η Η Ρ \
Η CD
CM CO -3- is ο\ \ο r- co η ο ο ρ ο ο ι -ο----- I *Η I γ-4 +J Ρ ·Η *Ό 0 0 Ο C CD Ρ <Ρ Ό Ρ 0) > C Ο C -Ρ Ο Ο .C Ρ 0 C . _ rf-ffj Ο </> Ρ Ρ Ρ ·Ρ Ο Ό ^ ® ρ «Η +J Ο +j to KV <ΙΛ α > cd «»- __„ ιιι ιι ρ I i > ω ι ·η ø ø *σ c +J ρ -Η Ό ^ Ό Η .. C CD Ρ J* C Ο 2 0 > C Ο Ρ 0 Ρ ^ Ο Ο .C Ρ -Ρ mKN __i
•POØPPPWC CO KV P
n p P +> O P 0 O N O P 0\
μ,Ο.><0<»-4-><Ρ^ CM CM Ρ UV
CL I + + + +
Ρ -P I Ό P
J2 +J r-| *D P S
^aCDCOO) ^ I o e p x e ^ ^ ^ UV ·« * - Is* X «. o\ <i o r-«. γ·** p o tn KV -. ' 1" -s}· -Η <-H Ρ Γ-* CO c ' --- 1 — '" ........... —' ' * .J P C Ό 0
ΓΓι > O Ρ -P
£ +j ρ o co ι ρ 00 c -P .c ø c >.
«C 0 ffl P *P □ Ό
k. . o p o r—I
/t« o Ρ *P H O fyj rt\ CM
« P 0 P 0 P ™ SS
•P Q. > ·Η +J T3 +J < V.
o ___. Ill II
4-5 (J) P
P C Ό I >.
Ή > O P 0 0 Ό O +> P O Ό «Ρ f, C -P JZ C O ΙΛ S g .¾ g -H £ £ trtco m2 4J o H “I- >H lDC Ή < 00·^ 0] Ι-ι <ϋ ·Η 10 O I + + + + dj a > ·Η -Ρ »- .¥ lp _ - - ------ ---------— ι II I '
O
5 -
N ΙΛ VO Is* VO
ON KV KV VO KV
I ° W ^ Ρ P .
>. , - !*.¥—< ω.....— —— —
I Ρ P *D P
0 O C 3h I p 4- P 0 Ό
+J p P +> P
C 0 P +J W O knw\ ω > ø p 'O kv kv
u C Ό **- +J P VO P P
o « O p C ι ι ι || , . p «Η P O 0 O 1 ' ti a > + £ ^ ^ ________ ; ————‘ ^ w . w 0 > > > P 0 (Λ « S Μ § ^ ^ ^ ^
fjpø KV CM CM CM CM
i—I
u <t i m i > u c > ή cg c Ό I (D X I <U · fl) aj<-) rmjdo o m in in in +JO >IWC,H H J H Ji (nnmO>-<o<u 'Q.niu(uø<u aj-P‘Or-i>,!-i-c::0<DO Ό ft-cco^£Q.°t04->ca>caj o Φ H +J o Λ „ ·η in ·η ο ·η σ ω -ρ -υ ω ΐ"Η“·(ϋω^3>ΗΛΜ (0 C Ε - >>P(-lt-HHSW®
fJ-U) qJ L_ ·Η U- *H
i----—.-—---- 148685 8
Toxicitet
Toxiciteten af forbindelser beskrevet i eksempel 1 og 2 er undersøgt per os hos rotter og mus. Ingen dødelighed hos mus ved maksimumdosis 4 g/kg og 20S dødelighed hos rotter ved maksimumdosis 3 g/kg. Disse tal bekræfter den lave toxicitet af de omhandlede forbindelser.
Dosering - formulering
Til menneskelig terapi ligger den virksomme dosis per os på 1,5 - 10 g aktiv forbindelse pr. dag. Foretrukne fremstillingsformer for disse midler er tabletter og gelatinekapsler med 0,25 - 1 g aktiv forbindelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1
Bis-2,4-[4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridyl-methyl)-l-piperazinyl]-6-methylpyrimidin
Reaktionsskema: H3C CH3 ch ^f^0>CH2 H2C/CS^ 3 H3^0 I /""Λ ||*7 / \ i ] CH3
\^·γ CH2_N N-!^ _Cl + HN N-CH2—(c2H5>3N
H^e—Ic' J ^^ N ^ ^ L CH, ^
J N N
148685 9
CEL
Η3<Χ ^ I h c^0^CH3 H3C O Γ /—\ fl f / \ 3 yV c« h^, »-ch2-jt hci -» ·,ΑΧ w ‘ w tA· CH, I ch2oh
,ch2oh _ AA
A /\ I I / \ A.
HO-,<^N_CH0-N N-!L -N N-CH^ SN—OH
ΛΓ w * w U1^ I en 10 liters beholder udstyret med opvarmning, køling og omrøring anbragtes 277 g (1 mol) 0,0'-isopropylidenyl-Z-methyl-J-hydroxy^-hydroxymethyl^-dSI-piperazinyl-methyl)-pyridin, 3 liter tør acetonitril, 404 g (1 mol) 2-chlor-4-[4-(0,0'-isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy- 4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-l-piperazinyl]-6-methyl-pyrimidin og 102 g (1 mol) triethylamin. Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 40 timer og derefter afkølet til 5 °C.
Det udskilte bundfald blev udvasket med diethylether og dernæst med vand, indtil det var befriet for chlor-ioner. Efter tørring opnåedes 515 g (ea. 80°ό udbytte) bis-2,4-[4-(0,0'-isopropy1ideny1-2-methy1-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridyl-methyl)-l-piperazinyl]-6-methyl-pyrimidin.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-chlor-4-[4-(0,0'-isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- 146685 ίο pyridylmethyl)-1-piperazinyl]-6-methylpyrimidin blev fremstillet ved at omsætte støkiometriske mængder af 0,0 -isopropylideny1-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxyme-thyl-5-(N-piperazinylmethyl)-pyridin og 2,4-dichlor-6-methylpyridin under samme reaktionsbetingelser som angivet ovenfor, dog med den undtagelse, at tilbagesvalingstiden kun var 20 timer.
2,4-dichlor-6-methylpyridin blev fremstillet ved at chlorere methyluracil med phosphoroxychlorid. Ο,Ο'-iso-propylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(N-piperazinylmethyD-pyridin blev fremstillet ved at blokere hydroxyl- og hydroxymethylgrupperne i pyridoxinens 3- og 4-stilling ved hjælp af acetone, og derefter omsætte den resulterende blokerede pyridoxin med pipera-zin.
Det fremstillede bis-2,4-[4-(0,0'-isopropylidenyl-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-1-pi-perazinyl]-6-methylpyrimidin blev behandlet med saltsyre under omrøring ved ca. 80 °C i 3 timer. Ved denne behandling opnåedes 435 g (ca. 77% udbytte) af det ønskede produkt: et hvidt pulver, der smeltede ved ca.
240 °C under dekomponering. En analyse viste god overensstemmelse med formlen C^H^gNgO^.
Forbindelsen viste sig at være uopløselig i vand, ethanol, chloroform og transcutol ved stuetemperatur, men opløselig i dimethylsulfoxid under samme betingelser.
Dimaleatet og monocitratet fås bekvemt ved velkendte fremgangsmåder. Disse salte er vandopløselige.
148685 11 EKSEMPEL 2 2- piperidino-4-[4-(2-methy1-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- 5-pyridylmethyl)-l-piperazinyl1-6-methylpyrimidin
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse, at O,O'-isopropylidenyl-2-methyl- 3- hydroxy-4-hydroxymethy1-5-(N-piperazinylmethyl)pyridin blev erstattet af 1 mol piperidin. Det ønskede produkt, et hvidt pulver med smeltepunkt 208 °C, blev opnået i et udbytte på ca. 76¾. En analyse viste god overensstemmelse med formlen ^22^32^6*^2* forbindelsen er ved stuetemperatur uopløselig i vand, men opløselig i chloroform, ethanol, transcutol og dimethylsulfoxid. Det tilsvarende monocitrat er et hvidt pulver med smeltepunkt 118 - 121 °C (Tottoli), nogenlunde opløseligt i vand, hvis det er udvundet ved krystallisation, og meget opløseligt i vand, hvis det er udvundet ved lyofilisering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2928177 | 1977-07-12 | ||
| GB2928177 | 1977-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK310678A DK310678A (da) | 1979-01-13 |
| DK148685B true DK148685B (da) | 1985-09-02 |
| DK148685C DK148685C (da) | 1986-02-17 |
Family
ID=10289056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK310678A DK148685C (da) | 1977-07-12 | 1978-07-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-(4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-1-piperazinyl)-6-methylpyrimidinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174395A (da) |
| JP (1) | JPS5452088A (da) |
| AR (1) | AR218072A1 (da) |
| AT (1) | AT358198B (da) |
| AU (1) | AU517046B2 (da) |
| BE (1) | BE868539A (da) |
| CA (1) | CA1097645A (da) |
| CH (1) | CH632267A5 (da) |
| DE (1) | DE2830670C2 (da) |
| DK (1) | DK148685C (da) |
| EG (1) | EG13550A (da) |
| ES (1) | ES471608A1 (da) |
| FI (1) | FI63026C (da) |
| FR (2) | FR2397413A1 (da) |
| HK (1) | HK18783A (da) |
| IE (1) | IE47027B1 (da) |
| IN (1) | IN148661B (da) |
| LU (1) | LU79916A1 (da) |
| MX (1) | MX5103E (da) |
| MY (1) | MY8500031A (da) |
| NL (1) | NL170855C (da) |
| NO (1) | NO149846C (da) |
| NZ (1) | NZ187655A (da) |
| OA (1) | OA06120A (da) |
| PT (1) | PT68268A (da) |
| SE (1) | SE436875B (da) |
| SG (1) | SG60982G (da) |
| ZA (1) | ZA783521B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| US6854146B2 (en) | 2000-06-12 | 2005-02-15 | Milliken & Company | Method for producing digitally designed carpet |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2459367A (en) * | 1947-11-12 | 1949-01-18 | American Cyanamid Co | 1,4-di (heterocyclic substituted) piperazines |
| US2606906A (en) * | 1948-10-14 | 1952-08-12 | American Cyanamid Co | 1-(2-pyridyl) piperazine and process of preparing same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| GB1433222A (da) * | 1973-03-28 | 1976-04-22 | Prod Ch8Mi Soc Et |
-
1978
- 1978-06-20 ZA ZA00783521A patent/ZA783521B/xx unknown
- 1978-06-21 IN IN457/DEL/78A patent/IN148661B/en unknown
- 1978-06-21 FI FI781982A patent/FI63026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-22 NZ NZ187655A patent/NZ187655A/xx unknown
- 1978-06-28 BE BE188906A patent/BE868539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 AT AT474578A patent/AT358198B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-03 US US05/921,335 patent/US4174395A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-04 NL NLAANVRAGE7807228,A patent/NL170855C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-04 LU LU79916A patent/LU79916A1/xx unknown
- 1978-07-07 CH CH741778A patent/CH632267A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 IE IE1383/78A patent/IE47027B1/en unknown
- 1978-07-10 PT PT68268A patent/PT68268A/pt unknown
- 1978-07-10 CA CA307,056A patent/CA1097645A/en not_active Expired
- 1978-07-11 DK DK310678A patent/DK148685C/da active
- 1978-07-11 ES ES471608A patent/ES471608A1/es not_active Expired
- 1978-07-11 EG EG435/78A patent/EG13550A/xx active
- 1978-07-11 SE SE7807721A patent/SE436875B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-11 MX MX787221U patent/MX5103E/es unknown
- 1978-07-11 NO NO782408A patent/NO149846C/no unknown
- 1978-07-11 JP JP8362078A patent/JPS5452088A/ja active Granted
- 1978-07-11 AU AU37934/78A patent/AU517046B2/en not_active Expired
- 1978-07-11 AR AR272915A patent/AR218072A1/es active
- 1978-07-12 FR FR7820755A patent/FR2397413A1/fr active Granted
- 1978-07-12 DE DE2830670A patent/DE2830670C2/de not_active Expired
- 1978-07-12 FR FR7820756A patent/FR2400362A1/fr active Granted
- 1978-09-25 OA OA56615A patent/OA06120A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-03 SG SG609/82A patent/SG60982G/en unknown
-
1983
- 1983-06-02 HK HK187/83A patent/HK18783A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY31/85A patent/MY8500031A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11059829B2 (en) | Crystal forms of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide maleate | |
| CN103079558A (zh) | IRE-1α抑制剂 | |
| CA1327009C (en) | Pharmaceutical composition for oral administration, based on a diphosphonic acid derivative | |
| EP1455791A1 (en) | Method for administering birb 796 bs | |
| US20120046246A1 (en) | Methods for treating osteoclast-related disease, compounds and compositions thereof | |
| WO2011054620A1 (en) | Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor | |
| CN101616896A (zh) | 三环类化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途 | |
| US11808759B2 (en) | Treatment methods having reduced drug-related toxicity and methods of identifying the likelihood of patient harm from prescribed medications | |
| NO20053410L (no) | 4-aminopyrimidin-5-on. | |
| EA032094B1 (ru) | Дейтерированный палбоциклиб | |
| Patil et al. | Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential p53-MDM2 inhibitor: a combined computational and experimental study | |
| US20230172940A1 (en) | Methods of extending lifespan by administering ferroptosis inhibitors | |
| Aufderheide et al. | Heavy ion effects on cellular DNA: strand break induction and repair in cultured diploid lens epithelial cells | |
| WO2012154695A2 (en) | Treatment of polycystic disease | |
| DK148685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-(4-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-1-piperazinyl)-6-methylpyrimidinderivater | |
| KR20130103650A (ko) | (ｅ)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형 | |
| WO2014100025A1 (en) | Tgr5 agonists having an imidazole or triazole core with subtituent having a quaternary nitrogen | |
| BRPI1007902B1 (pt) | Compostos de fenilmidazol | |
| KR101764458B1 (ko) | 치환 피리딘 화합물 | |
| HU230366B1 (hu) | Kinurénsavamid származékok alkalmazása Huntington-kór kezelésére | |
| EP2136631A1 (en) | Methods for treating neoplasia with combination of chemotherapeutic agents and radiation | |
| SK144794A3 (en) | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| CN115785094B (zh) | 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| US5916903A (en) | Method for reducing the effects of antineoplastic disease treatment | |
| JP6980299B2 (ja) | 医療用途のための２，２−ジメチル−６−（（４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２ｈピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４ｈ）−オンの新規結晶塩形 |