FI63026B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-substituerad-4-(4-(2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-pyridylmetyl)-1-piperazinyl)-6-metylpyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-substituerad-4-(4-(2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-pyridylmetyl)-1-piperazinyl)-6-metylpyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63026B FI63026B FI781982A FI781982A FI63026B FI 63026 B FI63026 B FI 63026B FI 781982 A FI781982 A FI 781982A FI 781982 A FI781982 A FI 781982A FI 63026 B FI63026 B FI 63026B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- pyridylmethyl
- piperazinyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
ΓΒΐ KUULUTUSjULKAISU , 0,
Ma ^ <11) UTLÄGGN I NGSSKRI FT 6 3 0 2 6 C (45) I |nyc,n::v t'-:· Π -.'4 1933 /M. „ .1,3,. .. 3 C 07 D 401/14, 401/12 (51) Kv.ik. /»«.CL // q 07 D 213/65 ♦ 239Λ8 SUOMI —FINLAND (21) Pwwctilwkemu·—p**wweeiu*ig 781982 (22) HkkcmlipiWt — Anaeknlnpdkg 21.06.78 (23) Alkuplivt—GlMghuudag 21.06.78 (41) Tullut JulklMk*l — Bllvlt offuMlIg 13.01.79 P»tontti-ja reki.ttMrih.IHtU. (44) N«hUvilc..^«, μ ku«M«.ttUun pum.-
Patent- och regiMerrtyrelaan ' Amekan utlijd odi utUkrtfwn publkend 31.12. <52 (32)(33)(31) Pyydetty *tuoik*ui-a*|trt prioriut 12.07-77
Englanti-England(GB) 29281 (71) Societe de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.C.R.A.S., 26k, rue du Faubourg St. Honor£, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Alain Beguin, Meudon, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Leitzinger Oy (54 ) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-substituoitu-li-/U-(2-metyy-li-3-hydroksiA-hydroksimetyyli-5-pyridyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/-6-me-tyylipyrimidiineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värde-fulla 2-substituerad-U-/l|-(2-metyl-3-hydroxi-U-hydroximetyl-5-pyridylmetyl )--l-piperazinyl/-6-metylpyrimidiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-sub stituoitu-4-/4-(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydfoksime-tyyli-5-pyridyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiineja, joiden yleiskaava on: ch3
CH-OH- I
X / \ jl i
HO _CH2 -N N —^ -R
\ il \_/ N
H-C —^ > J N .
jossa R on piperidinoradikaali tai 4-(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli-metyyli)-l-piperatsinyyliradikaali, ja niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Edellä olevat yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla polaarisessa, refluksoituvassa liuottimessa reagoimaan piperidiini tai 4-(2- metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli-metyyli)-l- 63026 2 piperatsiini ja vastaava kloridi CH3
CH-OH JL
X /—\ (i>N
-CH2 -n N-.J_C1
H C X JJ N^ N
jossa pyridoksiiniosan 3- ja 4-asemien -OH- ja -CH20H-ryhmät on jo aikaisemmin suojattu, Ja sen jälkeen kuumentamalla näin saatua yhdistettä noin 70 - 90°C:ssa mainittujen -OH- ja -CH^OH-ryhmien suojauksen murtamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen anti-ateromaattinen aktiivisuus on erityisen mielenkiintoinen. Tämä aktiivisuus, yleisesti tarkasteltuna, on yleensä parempi kuin normaalien vertailuyhdisteiden, kuten asetyylisalisyylihapon ja sen suolojen, etyyli p-kloorifenoksi-isobutyraatin, nikotiinihapon ja sen suolojen ja 2,6-bis(dietanoli-amino)-4,8-dipiperidinopyrimido-/5,4-d/pyrimidiinin aktiivisuus.
Monien erilaisten kokeiden perusteella keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvin suotuisa vaikutus; (a) aterooman väskulaariseen ja parietaaliseen puoleen (rotilla ovalbumiinilla ja karrageeni11 a suoritettu ödeema- eli turvotus-testi; ka pi 1laaripermeabiliteet in pieneneminen rotilla); 1. Karraqeeni11a aiheutettu rotan käpälän turvotus; Kun koe-yhdistettä annettiin suun kautta, keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet lievensivät huomattavasti karrageeniruiskeella aiheutettua turvotusta. Mittaus suoritettiin pletysmograa fi11 a ja tulokset on mainittu alla olevassa taulukossa.
Annos Turvotuksen aleneminen ?0:ssa mg/kg Esim, 1 _Esim. 2 125 21 38 250 39 52 5 00__4j>_ 45__ 3 63026 2. Qvalbumiinilla aiheutettu turvotus: Annoksella 300 mg/kg molemmat keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet estivät täysin turvotuksen muodostumisen ensimmäisen tunnin aikana.
(b) Verihiutaleisiin (verihiutaleiden tarttuvuus in vitro; kollageenin, adrenaliinin ja adenosiini-di-fosfaatin aiheuttama verihiutaleiden agglutinaatio in vitro; verihiutaleiden aggluti-naatio in vivo, hamsterin poskipussi).
Molempien keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden hydrokloridien pienimmät inhiboivat pitoisuudet 9 eri plasmalla ovat seuraavat: >
- ADP:ta vastaan: 5 x 10~4 M - 5 x 10~^ M
-Δ _6
- adrenaliinia vastaan: 5x10 H - 5 x 10 M
-4 -5 - kollageenia vastaan: 5 x 10 M - 5 x 10 M.
Keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet eivät vaikuta verihiutaleiden yhteenkasautumiseen eli agglutinaatioon. Yhdisteet eivät myöskään vaikuta veritukkojen muodostukseen tarvittavaan aikaan, kuten alla olevasta taulukosta ilmenee. Ilman keksinnön mukaista yhdistettä mainittu muodostusaika oli 390 sekuntia.
Pitoisuus Esim.l Esim. 2 2)10-4 M 415 s. 421 s 2,10“5 M 404 s. 405 s.
2,10“6 M 392 s. 391 s.
Mitään fibrinolyyttistä vaikutusta ei voitu havaita.
Hamsterin poskipussikokeessa voitiin annoksella 100 mg/kg todeta, että aikaansaatiin pieni veritukkojen muodostuksen inhibointi. Kokeissa saadut arvot on annettu seuraavasa taulukossa.
« 63026
Minimiaika 35 40 45 50 yli 55
Inhibointi —%! I I I j I I
Esim. 1 23 23 20 NS
Esim. 2 23 27 33 21 NS
(c) Fibrolipisyyteen (triglyseridien ja kolesterolin triton-testi rotilla ja kokeelliset hyperlipemia- ja hyperkolestero1 emi a-1e s tit kaniineilla): i
Kokeessa saadut ar\/ot on annettu seuraavassa taulukossa: 'hdiste ja Kolesteroli .·,· (· p-lipoproteiini t i Triglyser idit innos —......-.............—.. -- g/1 Δ ?ό optinen tiheys Δ % g/1 Δ %
Vertailu 2,64 0,233 1,01 (1,73-3,54) (0,132-0,333) (0,82-1,20) ^sim. 1 2,17 - 18 0,163 - 30 0,68 - 33 412 (1,52-2,81) NS (0,101-0,225) (0,39-0,97) i/ertailu 2,35 0,180 1,09 (1,85-2,84 (0,125-0,235) (0,60-1,58)
Isim. 2 1,67 - 29 0,100 - 44 0,68 - 38 412 (1,08-2,26) (0,046-0,155) (0,47-0,89)
Vertailu 2,34 0,363 0,98 (1,60-3,08) (0,276-4,50) (0,73-1,23)
Ref * 2,01 - 14 0,288 - 21 2,07 +111 21b (1,33-2,69) NC (2,11-3,65) NS (1,15-2,99) * 2-metyyli 2-4-(4'-k1ooribent80yyli)fenoksipropionihapon isopro-pyyliesteri 5 63026
Keksinnön mukaiset tuotteet suojaavat triton-testissä samalla annoksella 3 kertaa paremmin kuin etyyli p-kloorifenoksi-isobutyraatti ja 2,6-bis (di-etanoliamino), 4,8-dipiperidinopyrimido-/5,4-d/pyrimidiini. Vaikutus on vertailukelpoinen nikotiinihapon antamaan suojaukseen.
Nämä huomautukset koskevat molempien seuraavien esimerkkien yhdisteitä .
Esimerkin 2 mukainen yhdiste ja sen suola näyttävät olevan aktiivisempia. Niiden on havaittu toimivan erittäin hyvin mainitulla terapeuttisella alalla, kuten seuraavat kokeet osoittavat esimerkkimäi-sesti: d) Normaalien rottien lipidi-parametreihin kohdistuva vaikutus (K.M. Baggaley'n & ai. menetelmä, J. of Medical Chemistry 1977 -20 N° 11 s. 1388-1393).
Normaaleille rotille annettaessa nämä yhdisteet eivät pienennä kolesterolin ja kokonaislipidien määrää päinvastoin kuin 2-metyyli-2/4-(4'-klooribentsoyyli) fenoksi/propionihapon isopropyyliesteri; tämä on siten merkittävä etu.
e) Paaston aiheuttamaan dyslipemiaan kohdistuva vaikutus kaniinilla. (C.B. Ammerman'in & ai. menetelmä, Am. J. Phys. 1961 - 200 s. 75-79).
Paasto lisää kaniinilla triglyseridien, kolesterolin ja 8-lipopro-teiinien määrää veressä. Esimerkin 2 mukaisella yhdisteellä tai sen suoloilla käsitellyissä eläimissä näiden tekijöiden määrä pysyy oleellisesti normaalina, kun taas 2-metyyli-2/4-(4'-klooribentsoyyli)fenoksi/propionihapon isopropyyliesterillä käsitellyissä eläimissä vain kolesterolin ja 8-lipoproteiinien määrät pysyvät normaaleina ja triglyseridien määrät kasvavat paljon (verrattuna määriin, jotka on saatu ilman ruokaa pidetyille ja käsittelemättömille kaniineille).
Toksisuus
Esimerkkien 1 ja 2 mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty rotilla ja hiirillä per os: 4 g/kg maksimiannoksella hiirillä ei esiintynyt kuolemantapauksia ja 3 g/kg maksimiannoksella 20 % kuolemantapauksia rotilla. Nämä arvot vahvistavat keksinnön mukaisten 63026 6 yhdisteiden alhaiset toksisuudet.
Annostus - muoto
Ihmisterapiassa tehokkaat annokset per os ovat 1,5 - 10 g aktiivista yhdistettä per diem.
Suositeltuja muotoja ovat tabletit ja· gelatiinikapselit, jotka sisältävät 0,25 - 1 g aktiivista yhdistettä.
Seuraavat esimerkit'havainnollistavat keksintöä.
v
Esimerkki 1:
Bis-2,4-/4- (2-metyyli->3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli- metyyli) -l-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiini___,__
Reaktiokaavio: H^C\/0, f3 /0 /^3 «3^1 f2 *2°. 1XCH3 °x Js. ✓-\ /-V l/° 2 \_/ \_/ r --2-5-3 > H3c-^ / > /T0'*3 H Ov CH- o ]3 ·Λ/ / ?H2 ,χΛ H2c I —C*13
H3c/ __ N I
Γ I H2’_/"N/K_^ ~^H2 y H Cl · > «3 CH3
CHo0H CH,oiI
| 2 N _ I 2 HO N_ ( X.-n^ N CH /%-on Γ 2 \__\__/ 2 *>C\) 7 63026 10 litran reaktoriin, joka on varustettu kuumennus-, jäähdytys- ja sekoituslaitteilla, laitettiin 277 g (1 mooli) Ο,Ο'-isopropylidenyyli- 2- metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-(N-piperatsinyylimetyyli)-pyridiiniä, 3 litraa kuivaa asetonitriiliä, 404 g (1 mooli) 2-kloori- 4- /4-(0,01-isopropylidenyyli-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli- 5- pyridyyli-metyyli)-l-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiiniä ja 102 g (1 mooli) trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 40 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin 5°C:een.
Erottautunut sakka pestiin dietyylieetterillä ja sen jälkeen vedellä, kunnes se ei enää sisältänyt kloridi-ioneja. Sakka kuivattiin, jolloin saatiin 515 g (saanto noin 80 %) bis-2,4-/4-(0,0'-isopropylidenyy-li-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli-metyyli)-1-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiiniä.
Lähtöaineena käytetty 2-kloori-4-/4-(0,0'-isopropylidenyyli-2-metyyli- 3- hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli-metyyli)-l-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiini saatiin saattamalla 0,01-isopropylidenyyli-2-metyyli- 3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5- (N-pipertsinyylimetyyli)-pyridiini reagoimaan 2,4-dikloori-6-metyylipyridiinin kanssa stökiömetrisissä määrissä muutoin samanlaisissa olosuhteissa kuin edellä paitsi, että refluksointia jatkettiin vain 20 tuntia.
2,4-dikloori-6-metyylipyridiini saatiin klooraamalla metyyliurasiili fosforioksikloridilla.
0,0'-isopropylidenyyli-2-raetyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-(N-piperatsinyylimetyyli)-pyridiini saatiin suojaamalla pyridoksiimin 3- ja 4-asemien hydroksyyli- ja hydroksimetyyliryhmät asetonilla suolahapon läsnäollessa ja saattamalla saatu suojattu pyridoksiimi reagoimaan piperatsiinin kanssa.
Bis-2,4-/4-(0,0'-isopropylidenyyli-2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksi-metyyli-5-pyridyyli-metyyli)-l-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiini käsiteltiin suolahapolla sekoittamalla 3 tuntia noin 80°C:ssa. Tämä käsittely katkaisi isopropylideenisillat, jolloin saatiin 435 g (saanto noin 77 %) haluttua tuotetta. Tuote oli valkoinen jauhe, joka suli hajoten noin 240°C:ssa. Analyysitulos vastasi hyvin kaavaa C29 H40 N8°4 *
Yhdisteen havaittiin olevan liukenematon veteen, etanoliin, klorofor miin ja transkutanoliin huoneen lämpötilassa mutta liukenevan samoissa olosuhteissa dimetyylisulfoksidiin.
8 6 3026
Dimaleaatti ja monositraatti saadaan helposti normaalilla tavalla.
Nämä suolat liukenevat veteen.
Esimerkki 2: 2-piperidino-4-/4-(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli-metyyli) -l-piperatsinyyli/-6-metyylipyrimidiini__
Esimerkki 1 toistettiin, mutta 0,0'-isopropylidenyyli-2-metyyli-3- hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-(N-piperatsinyylimetyyli)-pyridiini korvattiin 1 moolilla piperidiiniä. Haluttua tuotetta, joka oli valkoinen jauhe, sp. 208°C, saatiin noin 76 % saannolla. Analyysi- tulos vastasi hyvin kaavaa N,. 0_. Yhdisteen havaittiin olevan ZZ 0Z o z liukenematon huoneen lämpötilassa veteen mutta liukenevan hyvin kloroformiin, etanoliin, transkutanoliin ja dimetyylisulfoksidiin.
Vastaava monositraatti on valkoinen tuote, sp. 118 - 121°C (Tottoli), joka liukeni melko hyvin veteen huoneen lämpötilassa, jos tuote on saatu kiteyttämällä, tai erittäin hyvin veteen, jos tuote on saatu ljiofilisoimalla.
Claims (1)
- 63026 9 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-substituoitu-4-/4-(2-metyyli-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-5-pyridyylimetyyli)- 1-pipe ratsinyyli/-6-metyy1ipyrimidiineja, joiden yleiskaava on : CH3 ch2oh. I H0 —r^>—™2 — /^»—k J R 1 lf \_7 XN h c —Lf N jossa R on piperidinoradikaali tai 4-(2-metyyli-3-hydroksi- 4-hydroksimetyyli-5-pyridyyli-metyyli)-l-piperatsinyyliradikaali, ja niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että polaarisessa, refluksoituvassa liuottimessa saatetaan reagoimaan piperidiini tai 4-(2-metyy1i-3-hydroksi-4-hydroksime-tyyli-5-pyridyylimetyyli)-1-piperatsiini ja vastaava kloridi, jonka kaava on: ch3 CH.OH Jv. s>N HO—-CH2 -N N -I 1- I \ ^ N H C -U. — jossa pyridoksiiniosan 3- ja 4-aaemien -OH- ja -(^OH-ryhmät on jo aikaisemmin suojattu, minkä jälkeen näin saatua yhdistettä kuumennetaan noin 70 - 90°C:ssa mainittujen -OH- ja -CH^OH-ryhmien suojauksen murtamiseksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2928177 | 1977-07-12 | ||
| GB2928177 | 1977-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781982A FI781982A (fi) | 1979-01-13 |
| FI63026B true FI63026B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63026C FI63026C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=10289056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781982A FI63026C (fi) | 1977-07-12 | 1978-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-substituerad-4-/4-(2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-pyridylmetyl)-1-piperazinyl/-6-metylpyrimidiner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174395A (fi) |
| JP (1) | JPS5452088A (fi) |
| AR (1) | AR218072A1 (fi) |
| AT (1) | AT358198B (fi) |
| AU (1) | AU517046B2 (fi) |
| BE (1) | BE868539A (fi) |
| CA (1) | CA1097645A (fi) |
| CH (1) | CH632267A5 (fi) |
| DE (1) | DE2830670C2 (fi) |
| DK (1) | DK148685C (fi) |
| EG (1) | EG13550A (fi) |
| ES (1) | ES471608A1 (fi) |
| FI (1) | FI63026C (fi) |
| FR (2) | FR2397413A1 (fi) |
| HK (1) | HK18783A (fi) |
| IE (1) | IE47027B1 (fi) |
| IN (1) | IN148661B (fi) |
| LU (1) | LU79916A1 (fi) |
| MX (1) | MX5103E (fi) |
| MY (1) | MY8500031A (fi) |
| NL (1) | NL170855C (fi) |
| NO (1) | NO149846C (fi) |
| NZ (1) | NZ187655A (fi) |
| OA (1) | OA06120A (fi) |
| PT (1) | PT68268A (fi) |
| SE (1) | SE436875B (fi) |
| SG (1) | SG60982G (fi) |
| ZA (1) | ZA783521B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| US6854146B2 (en) | 2000-06-12 | 2005-02-15 | Milliken & Company | Method for producing digitally designed carpet |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2459367A (en) * | 1947-11-12 | 1949-01-18 | American Cyanamid Co | 1,4-di (heterocyclic substituted) piperazines |
| US2606906A (en) * | 1948-10-14 | 1952-08-12 | American Cyanamid Co | 1-(2-pyridyl) piperazine and process of preparing same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| GB1433222A (fi) * | 1973-03-28 | 1976-04-22 | Prod Ch8Mi Soc Et |
-
1978
- 1978-06-20 ZA ZA00783521A patent/ZA783521B/xx unknown
- 1978-06-21 FI FI781982A patent/FI63026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-21 IN IN457/DEL/78A patent/IN148661B/en unknown
- 1978-06-22 NZ NZ187655A patent/NZ187655A/xx unknown
- 1978-06-28 BE BE188906A patent/BE868539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 AT AT474578A patent/AT358198B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-03 US US05/921,335 patent/US4174395A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-04 NL NLAANVRAGE7807228,A patent/NL170855C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-04 LU LU79916A patent/LU79916A1/xx unknown
- 1978-07-07 CH CH741778A patent/CH632267A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 PT PT68268A patent/PT68268A/pt unknown
- 1978-07-10 IE IE1383/78A patent/IE47027B1/en unknown
- 1978-07-10 CA CA307,056A patent/CA1097645A/en not_active Expired
- 1978-07-11 MX MX787221U patent/MX5103E/es unknown
- 1978-07-11 SE SE7807721A patent/SE436875B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-11 AU AU37934/78A patent/AU517046B2/en not_active Expired
- 1978-07-11 JP JP8362078A patent/JPS5452088A/ja active Granted
- 1978-07-11 AR AR272915A patent/AR218072A1/es active
- 1978-07-11 DK DK310678A patent/DK148685C/da active
- 1978-07-11 EG EG435/78A patent/EG13550A/xx active
- 1978-07-11 NO NO782408A patent/NO149846C/no unknown
- 1978-07-11 ES ES471608A patent/ES471608A1/es not_active Expired
- 1978-07-12 FR FR7820755A patent/FR2397413A1/fr active Granted
- 1978-07-12 FR FR7820756A patent/FR2400362A1/fr active Granted
- 1978-07-12 DE DE2830670A patent/DE2830670C2/de not_active Expired
- 1978-09-25 OA OA56615A patent/OA06120A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-03 SG SG609/82A patent/SG60982G/en unknown
-
1983
- 1983-06-02 HK HK187/83A patent/HK18783A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY31/85A patent/MY8500031A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| DD246995A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| UA59403C2 (uk) | Похідні ацилпіперазинілпіримідинів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та активний інгредієнт для виготовлення лікарського засобу | |
| DD297822A5 (de) | Neue 1h, 3h-pyrrol(1,2-c)thiazolcarboxamid-7-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische verbindungen | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| EP0784055A1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
| PL137200B1 (en) | Method of obtaining derrivatives of pyridazine | |
| IL90309A (en) | History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I | |
| FI63026B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-substituerad-4-(4-(2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-pyridylmetyl)-1-piperazinyl)-6-metylpyrimidiner | |
| DD223452A5 (de) | Verfahren zur herstellung von piperidinochinazolinen | |
| AT414125B (de) | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| JPS59137469A (ja) | 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物 | |
| IE45051B1 (en) | 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| DK159424B (da) | 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| DE2128375B2 (de) | Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| US4105774A (en) | Hydantoin compounds and methods of use thereof | |
| DE68913167T2 (de) | Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US4421754A (en) | Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| DE2134880C3 (de) | Thieno-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET |