DE3024305A1

DE3024305A1 - Parenteral verabfolgbares psychotropes arzneipraeparat mit langzeitwirkung

Info

Publication number: DE3024305A1
Application number: DE19803024305
Authority: DE
Inventors: Carlos Niemegeers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1979-06-28
Filing date: 1980-06-27
Publication date: 1981-01-22
Also published as: FR2460932A1; CY1255A; HK83384A; DE3024305C2; NL190775B; JPS568318A; NL190775C; NL8003583A; GB2054371B; FR2460932B1; GB2054371A; KE3427A; BE883994A

Description

Haioperidol mit der chemischen Bezeichnung 4- [4- (4-Chlorphenyl) -4-hydroxy-'1 -piperidinyl] -1 - (4-f luorphenyl) -1 butanon, und Bromperidol mit der chemischen Bezeichnung 4-[4-(4-bromphenyl)-4-hydroxy-i-piperidinyl[-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon sind bekannte psychotrope Wirkstoffe, die zur Klasse der 4-Piperinole gehören/ die in der JP-PS 300 049 beschrieben sind.

Haioperidol und Bromperidol besitzen die allgemeine Formel I F/ X)-C-CH₂-CH₂-CH₂-N V (I)

in der X ein Chloratom (Haoloperidol) bzw. ein Bromatom (Bromperidol) bedeutet.

Diese Verbindungen sind starke psychotrope Wirkstoffe, die in der psychotropen Therapie verwendet werden können. Sie ermöglichen die Rückkehr zum normalen Lebensrhythmus bei Patienten, für die sonst eine längere oder wiederholte stationäre Behandlung erforderlich wäre.

Nach anfänglicher Erholung oder Entlassung der Patienten ist es ratsam und häufig unumgänglich, die Therapie mit einer Erhaltungsdosis fortzusetzen, um die häufigen Rückfälle zu verhindern, die mit unterschiedlicher Zeitdauernach dem Absetzen der Behandlung auftreten. Obwohl die parenterale Verabreichung so bald wie möglich durch orale Gabe ersetzt wird, ist dies in vielen Fällen nicht praktizierbar. Die Injektionshäufigkeit wird dann bald lästig. Diese Not-

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wendigkeit häufiger Injektionen, die oft von Gewebereizungen begleitet wird, schafft ein Bedürfnis nach einem Präparat zur intramuskulären Verabreichung, das die gleichen psychotropischen Eigenschaften von Haloperidol oder Bromperidol aufweist, während die Häufigkeit der Verabreichung vermindert werden kann.

In der US-PS 3 408 356 ist eine Reihe von langkettigen Estern von Piperidinolen beschrieben, und zwar insbesondere langkettige Ester von 1- (4-Fluorphenyl-4-/4- [3- (trifluormethyl)-phenyl]-4-hydroxy-i-piperidinyll-i-butanon, das allgemein unter den Bezeichnungen Trifluperidol oder Triperidol bekannt ist. Ebenfalls sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die diese langkettigen Ester in geeigneten Trägerstoffen enthalten. Gemäß US-PS 3 408 356 besitzen die in Betracht gezogenen Verbindungen eine verlängerte Tranquilizer-Wirkung, insbesondere bei der Behandlung von geistigen Störungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind parenteral verabfolgbare psychotrope Ärzneipräparate, die einen Decansäureester von Haloperidol oder Bromperidol in Sesamöl als Lösungsmittel enthalten.

Die Decansäureester, die erfindungsgemäß als Wirkstoffe in den Ärzneipräparaten eingesetzt werden, besitzen die allgemeine Formel II

F-Λ ^C-CH₂ -CH₂-CH₂-I^ >f (Π)

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind hochwirksam und gleichzeitig sicher, da sie nahezu vollständig frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind. Bei der Verabreichung an Warmblüter ergeben die Arzneimittel eine lang andauernde und trotzdem gleichmäßige psychotrope Wirkung, die in Bezug auf ihre Dauer, je' nach der Konzentration und der Menge des Decansäureesters in dem Präparat bis zu mehreren Wochen reichen kann.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate sind bemerkenswert frei von erregenden und extrapyramidalen Nebenwirkungen, wie sie ziemlich häufig im Verlauf einer Trifluperidoltherapie auftreten. Naturgemäß ist die Verminderung oder sogar vollständige Abwesenheit derartiger Nebenwirkungen eine Voraussetzung für eine Therapie mit einem lang anhaltenden psychotropen Mittel, da derartige Nebenwirkungen, falls sie auftreten, sogar nach Unterbrechung der Behandlung noch lange Zeit anhalten können. Die Verminderung dieser Nebenwirkungen oder ihr vollständiges Verschwinden macht die er-

findungsgemäßen Arzneipräparate besonders attraktiv für langdauernde parenterale Therapie. In dieser Hinsicht weisen die Arzneipräparate eine beträchtliche Überlegenheit über alle anderen gegenwärtig in Gebrauch befindlichen psychotropen Mittel mit Langzeitwirkung auf. 25

Es wurde ferner festgestellt, daß die intramuskuläre oder subcutane Verabreichung von Piperidinolen, wie Haioperidol oder Bromperidol, häufig von einer Gewebereizung begleitet ist. Überraschenderweise tritt bei den erfindungsgemäßen

Arzneipräparaten eine derartige Gewebereizung praktisch nicht auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können leicht durch Acylierung von Haloperidol der Formel I-a bzw.

Bromperidol der Formel I-b mit Decanoylchlorid der Formel III gemäß vorliegendem Reaktionsschema hergestellt werden.

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Γ Π

if - / \ΟΗ M

C-CH₂-CH₂-CH₂-N Υ_ + Cl-C-(CH₂)₈-CH₃-»(n)

(ΠΙ)

(I-a) X = Cl .
(I-b) Z = Br

«η Die Acylierung wird vorzugsweise nach üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Rühren des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie N,N-DimethyIformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Acetonitril oder 2-Propanon. Zur Erhöhung der Umsetzungsgeschwindigkeit

jg empfiehlt sich eine etwas erhöhte Temperatur. Besonders bevorzugt wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Pyridin, durchgeführt, um die im Verlauf der Umsetzung entstehende Salzsäure abzufangen.

Die Zubereitungsformen der Piperidinole der allgemeinen Formel I sind allgemein bekannt. Sie können nach einem der in der Literatur, beispielsweise in der JP-PS 300 049, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Wirksamkeit und die Langzeitwirkung der Präparate mit einem Gehalt an einem Decanoatester von Haioperidol oder Bromperidol kann durch das Erbrechen bei Apomorphingabe aufgezeigt werden. Apomorphin-hydrochlorid ist ein zentrales Emetikum, das innerhalb weniger Minuten nach der subcutanen Injektion ein Erbrechen verursacht, außer, wenn die Testtiere mit einem wirksamen neuroleptischen Mittel vorbehandelt wurden. Die Dauer der Wirksamkeit kann durch chronische Induktion des Apomorphin-Erbrechens bestimmt werden.

Ausgewählten Hunden wird eine Prüfdosis intramuskulär in den Biceps femoris verabreicht. Vier Stunden nach der Gabe

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20 25 30 35

_ *7 —

und 90 Minuten nach der Fütterung wird Apomorphin-hydrochlorid in einer Menge von 0,31 mg/kg subcutan injiziert. Die Tiere werden während 30 Minuten nach der Injektion beobachtet. Danach wird Apomorphin-hydrochlorid täglich 90 Minuten nach der Fütterung verabreicht. Die Tiere werden jeweils 30 Minuten auf ihre Reaktion beobachtet. Als Dauer der Wirkung wird der Zeitraum zwischen der ersten Ausbleiben des Erbrechens und der ersten von drei aufeinanderfolgenden positiven Erbrechensreaktionen festgelegt. In nachstehender Tabelle I ist die mittlere Dauer der Wirksamkeit bei jeweils 5 Hunden aufgeführt.

Tabelle I

Verbindung	Dosis,	Mittlere Dauer der
	mg/kg	Wirksamkeit, Tage
Haloperidol	2,5	5
Haioperidol-decanoat	2,5	21
Bromperidol	1,5	4
Bromperidol-decanoat	1,5	19

Die erfindungsgemäßen Präparate können ein antimikrobiell wirkendes Konservierungsmittel enthalten. Weitere Zusätze sind normalerweise nicht erforderlich. Ein Beispiel für ein geeignetes Konservierungsmittel ist Benzylalkohol.

Die Präparate können in üblicher Weise, beispielsweise durch Vermischen des Esters mit dem Konservierungsmittel und danach mit dem Sesamöl hergestellt werden. Die Konzentration des Decansäureesters kann etwa 30 bis 150 mg/ml betragen.

Zur psychotropen Therapie können die Präparate in einer Menge verabreicht werden, die 0,4 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht entspricht. Vorzugsweise werden die Präparate intramuskulär verabreicht. Subcutane Gabe ist ebenfalls möglich.

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Γ ~1

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine erwärmte Suspension von 37,6 Teilen 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon in 320 Teilen Propanon werden nach und nach mit 15,3 Teilen Ν,Ν-Diäthyläthanamin und 28,9 Teilen Decanoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird sodann erhitzt und 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Re- ^ aktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand mit 1,1'-Oxybisäthan digeriert, um das als Nebenprodukt entstandene Triäthylaminhydrochlorid abzutrennen. Das Filtrat wird eingedampft und säulenchromatographisch mit 1,1'-Oxybisäthan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 33 Teile (66,3 %) 4-(4-chlorphenyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyldecanoat in Form eines zähen Öls.

Beispiel 2

Eine auf 60 C erwärmte Lösung von 10 Teilen 4-[4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxy-i-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon in 90 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Rühren tropfenweise mit 5,76 Teilen Decanoylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch etwa 15 Stunden bei einer Temperatur von 60°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 2 η Natronlauge basisch gemacht. Sodann wird die wäßrige Phase abdekantiert und das klebrige öl bei Raumtemperatur in 1,1·-Oxybisäthan gelöst. Nicht umgesetzte Ausgangsver-^ου bindung wird abfiltriert. Danach wird die 1,1'-Oxybisäthanphase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit 1,1'-Oxybisäthan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 8,4 Teile 4-(4-Bromphenyl)-1-[4-(4-

fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-decanoat als öl.

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1 Beispiel3

Es werden injizierbare Präparate folgender Zusammensetzung

hergestellt: "· '»»

Präparat Ä:

5 Haloperidol-decanoat 70,5 g

Benzylalkohol ' 12g

Sesamöl, ergänzt auf 1 1

Präparat B:

Haloperidol-decanoat Benzylalkohol Sesamöl, ergänzt auf

Präparat C:

Bromperidol-decanoat Benzylalkohol Sesamöl, ergänzt auf

Präparat D;

Bromperidol-decanoat Benzylalkohol Sesamöl, ergänzt auf

141	g
12	g
1	1
34	g
12	g
1	1
136	g
12	g
1	1

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Claims

" Parenteral verabfolgbares psychotropes Arzneipräparat mit Langzeitwirkung " Priorität: . 28. Juni 1979, Japan, Nr. 80 826/79 Patentansprüche

1. Parenteral verabfolgbares psychotropes Arzneipräparat, enthaltend Sesamöl als Lösungsr
ester der allgemeinen Formel I

enthaltend Sesamöl als Lösungsmittel und einen Decansäure-

F/ \>C-CH,-CH,-CH,-N 25 Y=/ ^{2 2 2}

Q p-C-(CH₂)₈-CH₃

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, als Wirkstoff.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 30 bis 150 mg 4- (4-Chlorphenyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-decanoat pro ml enthält. 35

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L -I

ORIGINAL INSPECTED

1

3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 30 bis 150 mg 4-(4-Bromphenyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-4-piperidinyl-decanoat pro ml enthält.

5

4. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zur intramuskulären und subcutanen Verabreichung geeignet ist.

5. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 10 es zur intramuskulären und subcutanen Verabreichung geeignet ist.

6. Verwendung eines Decansaureesters der allgemeinen Formel I zur LangZeitbehandlung von Psychosen.

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