DE1244800B - Verfahren zur Herstellung von neuen, tertiaeren, halogenhaltigen alpha-Dialkylaminopropiophenonen und deren Saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, tertiaeren, halogenhaltigen alpha-Dialkylaminopropiophenonen und deren Saeureadditionssalzen

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DE1244800B
DE1244800B DER32756A DER0032756A DE1244800B DE 1244800 B DE1244800 B DE 1244800B DE R32756 A DER32756 A DE R32756A DE R0032756 A DER0032756 A DE R0032756A DE 1244800 B DE1244800 B DE 1244800B
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dialkylaminopropiophenones
halogen
acid addition
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Dr Harm Siemer
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ANDREAS J ROTTENDORF CHEM FAB
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C 07 c
Deutsche Kl.: 12 q- 32/20
Nummer: 1 244 800
Aktenzeichen: R 32756IV b/12 q
Anmeldetag: 19. Mai 1962
Auslegetag: 20. Juli 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, tertiären, halogenhaltigen α - Dialkylaminopropiophenonen der allgemeinen Formel
Cl
C-CH-CH3
I"-v N "
Ri
R2
in der Ri und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten, und deren Säureadditionssalzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a-Brompropiophenone der allgemeinen Formel
Cl
Br
Verfahren zur Herstellung von neuen,
tertiären, halogenhaltigen
α-Dialkylaminopropiophenonen und deren
Säureadditionssalzen
Anmelder:
Andreas J. Rottendorf Chemische Fabrik,
Ennigerloh (Westf.)
Als Erfinder benannt:
Dr. Harm Siemer, Warendorf (Westf.)
mit entsprechenden Dialkylaminen umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Diese Verbindungen weisen appetithemmende Eigenschaften auf.
Es ist allgemein bekannt, daß Fettleibigkeit ein häufig anzutreffendes Leiden ist und daß adipose Personen sehr oft auch gleichfalls an einer Hypertonie leiden.
Fast alle der bisher bekanntgewordenen Mittel zur Behandlung der Fettsucht, wie unter anderem l-Phenyl-2-aminopropan oder 2-Phenyl-3-methylmorpholin bzw. deren Derivate, wirken sympathicomimetisch und erhöhen den Blutdruck in unerwünschter Weise. Darüber hinaus führen diese Verbindungen auf Grund ihres stark ausgeprägten zentralen Effektes sehr leicht zur Sucht und somit zum Arzneimittelmißbrauch. Es besteht daher das Bedürfnis nach Verbindungen, mit denen man in der Lage ist, eine günstige anorexigene Wirkung zu erzielen, ohne oder nur in geringem Umfange das zentrale Nervensystem anzuregen und ohne den Kreislauf zu belasten.
Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen einen sehr guten, hungerdämpfenden Effekt entfalten, einen nur geringen Einfluß auf die Spontanmotilität haben und bemerkenswerterweise eine milde Blutdruckerniedrigung hervorrufen. Sie eignen sich also zur Behandlung der Adipositas auch dann, wenn gleichzeitig eine Hypertonie vorliegt.
Außerdem ist infolge des relativ geringen, zentralerregenden Effektes ein Mißbrauch nicht zu erwarten, der auf der belebenden und euphorischen Wirkung der bekannten hungerdämpfenden Mittel beruht.
Von aus der Literatur bekannten a-Dialkylaminopropiophenonen, von denen beispielsweise das a-Diäthylaminopropiophenon als Appetitzügler bekannt wurde, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das p-Chlor-a-diäthylaminopropiophenon, infolge der geringeren Spontanmotilität, der Blutdruckerniedrigung und der höheren therapeutischen Breite vorteilhaft.
Nachstehende, vergleichend durchgeführte pharmakologische Prüfungsergebnisse mögen die überraschend vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bisher bekanntgewordenen Appetithemmern erläutern.
709 617/547
Es wurden getestet:
I = p-Chlor-a-diäthylaminopropiophenon-HCl (nach dem Verfahren der Erfindung),
II = d-l-Phenyl-2-aminopropansulfat,
III = 2-Phenyl-3-methylmorpholin-HCl,
IV = a-Diäthylaminopropiophenon-HCl.
Die Versuchungsanordnung entspricht den Verfahren von Brunckow, Spengler und W a s e r. Als Versuchstiere dienten weibliche Wistar-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 110 bis 130 g. Die Dosierung, bei der eine 50%ige Hemmung der Freßlust zu erwarten ist (ED50), wurde für jede Futterperiode aus der Dosis-Wirkung-Geraden graphisch ermittelt.
Tabelle 1
Blutdruck an weiblicher Katze, Ganztier in Chloralose-Urethan-Narkose
Substanz Dosis Blutdruck
I
II
III
IV
10 mg/kg i. v.
50 μg/kg i. v.
500 μg/kg i. v.
5 mg/kg i. v.
15 mm Hg Erniedrigung
11 mm Hg Erhöhung
30 mm Hg Erhöhung
2 mm Hg Erhöhung
Tabelle 5
Therapeutischer Index (akute, p. 0. Toxizität/EDso bei 30 Minuten)
Substanz Therapeutischer Index
I . . 134,7
42,9
38,6
97,1
20 II ..
III
IV ..
Tabelle 2
Spontane Motilität von weiblichen NMRI-Mäusen im Ringkäfig
Substanz Dosis Spontane Motilität in %
I
II
III
IV
10 mg/kg s. c.
3 mg/kg s. c.
10 mg/kg s. c.
•10 mg/kg s. c.
138 ± 13
472 ± 81
216 ± 41
197 ± 64
(Spontane Motilität: Zurückgelegte Wegstrecke behandelter Tiere in % gegenüber unbehandelter Tiere.)
Tabelle 3 Akute Toxizität von weiblichen NMRI-Mäusen
Substanz
II
III
IV
LD50
650 mg/kg s. c.
45 mg/kg s. c.
140 mg/kg s. c.
305 mg/kg s. c.
LD50
970 mg/kg p, o. 180 mg/kg p. o. 540 mg/kg p. o. 670 mg/kg p. o.
Tabelle 4 Appetithemmende Wirkung bei Ratten
Substanz ED50 — 30 Minuten p. o. ED50- — 120 Minuten p. o.
I 7,2 mg/kg p. o. 8,9 mg/kg p. o.
II 4,3 mg/kg p. o. 4,5 mg/kg p. o.
III 14,0 mg/kg p. o. 15,5 mg/kg p. o.
IV 6,9 mg/kg 8,0 mg/kg
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen stellen also, insbesondere in Form von therapeutisch geeigneten Salzaddukten oder auch in Verbindung mit einem Ionenaustauscher, wertvolle Arzneimittel dar, welche bei günstiger Toxizität und günstigen Blutdruckeigenschaften eine starke Appetithemmung entfalten, ohne die spontane Motilität wesentlich zu beeinflussen. Sie sind besonders angezeigt bei der Behandlung von adipösen Hypertonikern, die bekanntlich unter den Adipösen zahlreich vertreten sind.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 260 ηΐμ auf.
Durch folgendes Beispiel sei die Verfahrensweise erläutert.
Beispiel
30 g p-Chlor-a-brompropiophenon werden mit 22 g Diäthylamin gemischt und unter Rühren mit einem auf etwa 400C erwärmten Wasserbad in Lösung gebracht. Durch gelegentliche äußere Kühlung lenkt man die Reaktionstemperatur so, daß nicht zu starker Rückfluß entsteht. Nachdem die Raktion abgeklungen ist, rührt man noch eine 1^ Stunde bei etwa 6O0C, läßt abkühlen und versetzt mit 100 ml Äther. Man saugt das ausgefallene Diäthylaminhydrobromid ab und wäscht mit 50 ml Äther nach. Die vereinigten Ätherphasen schüttelt man zweimal mit je 15 ml gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert anschließend mit 5°/niger Salzsäure. Die wäßrigsaure Lösung wird nun mit Sodalösung alkalisiert und mit 150 ml Äther ausgezogen. Die ätherischen Auszüge wäscht man nochmals mit wenig gesättigter
Go Kochsalzlösung und trocknet.
Im Verlauf einer fraktionierten Destillation, zum Schluß im ölpumpenvakuum, destilliert das gewünschte p-Chlor-a-diäthylaminopropiophenon bei Kp.0,1 112 bis 113°C als gelbes, zähes öl. Ausbeute:
84,2°/o der Theorie.
Das hieraus unter Verwendung von Essigester, Methanol, methanolischer Salzsäure und Äther hergestellte Chlorhydrat schmilzt bei 1090C.

Claims (1)

  1. 5 6
    Patentanspruch· bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in
    Verfahren zur Herstellung von halogenhaltigen an sich bekannter Weise a-Brompropiophenone
    a-Dialkylaminopropiophenonen der allgemeinen der allgemeinen Formel Formel 5
    ^O r, O
    N io Br
    R1 R2 mit entsprechenden Dialkylaminen umsetzt und
    die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Säurein der Ri und R.2 niedermolekulare Alkylreste additionssalze überführt.
    709 617/547 7. 67 © Bundesdruckerei Berlin
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