DE1244197B

DE1244197B - Verfahren zur Herstellung von substituierten beta-Phenylaethylaminen und deren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1244197B
Application number: DED35763A
Authority: DE
Inventors: Helmut Beschke; Dr Wilhelm-Alfons Schuler
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1961-03-29
Filing date: 1961-03-29
Publication date: 1967-07-13
Also published as: CH434283A; CH403797A; SE308528B; FI40544B; BE615731A; GB959958A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES #f# PATENTAMT Int. Cl.:

C07c

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 q-32/21

Nummer: 1244197

Aktenzeichen: D 35763IV b/12 q

Anmeldetag: 29, März 1961

Auslegetag: 13. Juli 1967

Nach der belgischen Patentschrift 588 736 ist es bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-CH-R"

HN-Alk —X

worin R' Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Alk eine niedere Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, eine zentralstimulierende Wirkung haben.

Die USA.-Patentschrift 2 408 345 gibt für das /S-Phenyl-öi^-dimethyläthylamin und dessen Salze eine gefäßverengende und mydriatische Wirkung mit schwachem zentralstimulierendem Effekt an.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R"

>— CH₂-C- R"

R"

HN-Alk —X

in der R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Halogen, eine Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe, R" und R'" niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die auch zu einem 5- oder 6gliedrigen Ring geschlossen sein können, Alk eine niedere gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe oder Halogen bedeuten, und deren Säureadditionssalze eine ausgezeichnete appetitzügelnde Wirkung aufweisen.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen geht man erfindungsgemäß so vor, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂

Verfahren zur Herstellung von substituierten
/i-Phenyläthylaminen und deren
Säureadditionssalzen

Anmelder:

Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt

vormals Roessler,

Frankfurt/M., Weißfrauenstr. 9

Als Erfinder benannt:

Helmut Beschke, Frankfurt/M.;

Dr. Wilhelm-Alfons Schuler, Bad Homburg

entweder mit einer Verbindung der Formel

Hai — Alk — OH

(R', R", R"', Alk haben die oben angegebene Bedeutung) unter Abspaltung von Halogenwasserstoff oder mit einem Alkylenoxyd oder unter hydrierender Kondensation mit einer Hydroxycarbonylverbindung oder mit einer halogenierten Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen ß-Phenyläthylamine stellen wertvolle Arzneimittel dar, indem sie eine starke appetitzügelnde Wirkung ohne motilitätsbeeinflussende und stimulierende Nebenwirkung sowie gute Verträglichkeit aufweisen. Gerade bei der Verwendung von appetitzügelnden Verbindungen ist ein stimulierender Effekt unerwünscht, auch in höheren als therapeutischen Dosen.

Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, haben die Verfahrensprodukte keine stimuüerende Wirkung, während die Substanz I (beschrieben im belgischen Patent 588 736) eine erhebliche stimulierende Wirkung und beträchtliche geringere appetitzügelnde Wirkung besitzt. Das l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan zeigt ebenfalls eine stimulierende Wirkung und ist etwa doppelt so toxisch wie das Verfahrensprodukt. Damit zeigen die Verfahrensprodukte einerseits gegenüber dem ^-Phenyl-ajöc-dimethyläthylamin des USA.-Patentes (gefäßverengende und mydriatische Wirkung) überraschende und völlig neue, gegenüber den Verbindungen des belgischen Patentes und dem l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan andererseits beträchtliche zusätzliche wertvolle therapeutische Eigenschaften, die wesentlich für die Anwendung als Appetitzügler sind.

709 610/526

Tabelle 1

Substanz	Appetithemmung Maus, p. os ED 50 in mg/kg	Motilitätsbeeinflussung Maus, p. os ED 50 in mg/kg	ED 50 Mot. ED 50 Appet.	Akute Toxizität Maus, p. os Ld 50 in mg/kg
A I II Ill	58 11 52 19	+ etwa 306 + 8,3 keine sichere Wirkung keine Stimulierung	5,3 0,7 *)	255 615 505 260 ± 31

*) = keine sichere motilitätsbeeinflussende Wirkung.
Erläuterungen der Chiffren:

A = l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan.
I = l-(p-Chlorphenyl)-2-(oxyäthylamino)-propan · HCl.

Die Tabelle enthält in der ersten Spalte diejenige orale Dosis der verschiedenen Substanzen in mg/kg, die an der weißen Maus zu einer Herabsetzung des Futterverbrauchs in der Beobachtungszeit um 50% führte (ED 50-Appetitminderung), und in der zweiten Spalte die ED 50 (Maus, oral) der verschiedenen Verbindungen hinsichtlich ihres stimulierenden Effektes an der weißen Maus. In der dritten Spalte findet sich der Faktor, der den Dosenabstand zwischen dem unerwünschten stimulierenden Effekt einerseits und dem erwünschten appetitzügelnden Effekt andererseits angibt. Der Faktor ergibt sich rechnerisch aus dem Verhältnis der ED 50-Stimulierung zur ED 50-Appetitminderung. Je größer zahlenmäßig dieser Faktor ist, um so geringer ist die stimulierende Nebenwirkung der betreffenden Verbindung in appetitzügelnden Dosen. Die vierte Spalte gibt die LD 50 der verschiedenen Verbindungen bei oraler Zufuhr an der weißen Maus in mg/kg an.

Die Versuche über den appetitzügelnden Effekt wurden an nüchternen weißen Mäusen durchgeführt. 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Testsubstanz erhielten die Tiere für 2 Stunden Zugang zu einer genau abgewogenen Futtermenge. Die während dieses 2stündigen Versuchs von den Tieren verbrauchte Futtermenge wurde quantitativ bestimmt und prozentual zum entsprechenden Futterverbrauch der normalen Kontrolltiere berechnet. Pro Substanz wurden für diese Versuche etwa 50 bis 70 Tiere eingesetzt.

Die Versuche über die stimulierende Wirkung wurden nach der in »Arzneimittelforschung«, 7, S. 237 (1957), beschriebenen Methode an der weißen Maus bei oraler Verabreichung durchgeführt und diejenige Dosis der Substanz bestimmt, die zu einer Steigerung der Motilität der Versuchstiere im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen um 50% führte. Insgesamt wurden für die Motilitätsversuche pro Substanz 80 bis 100 Tiere eingesetzt.

Die Bestimmung der oralen Toxität an der weißen Maus erfolgte in der internationalen Versuchsanordnung nach Miller und Tainter bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden. Für diese Versuche wurden pro Substanz etwa 80 Tiere eingesetzt.

B eispiel 1

37Teilel-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-amino-propan {hergestellt nach G. B. Bachmann, H. B. Hass und G. O. P at eau, Am. Soc, 76, S. 3973 [1959]) werden mit 20 Teilen Äthylenchlorhydrin und 54 Teilen Pottasche in 300 Teilen Butanol 6 Stunden am Rückfluß unter starkem Rühren gekocht. Nach dem II = l-(p-Chlorphenyl)-2-hydroxyäthylamino-2-methyl-

propan · HCl.

ΙΠ = l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-(3-chlorpropylamino)-propan.

Abkühlen wird abgesaugt, das Filtrat salzsauer eingedampft, der Eindampfrückstand in Wasser gelöst

und mit Äther gewaschen. Dann wird die wäßrige Schicht mit konzentrierter Natronlauge und Äther aufgearbeitet, der alkalische Ätherextrakt mit Pottasche getrocknet und im Vakuum destilliert. Bei Kp-! = 135 bis 140⁰C gehen 23 Teile l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-hydroxyäthylamino-propan über.

Beispiel 2

Nach J. J. Ritter und J. K a 1 i s h (Am. Soc, 70, S. 4050 [1948]) läßt sich l-Phenyl-2-methyl-2-amino-propan herstellen. Hiervon werden 38 Teile mit 31 Teilen Äthylenchlorhydrin und 69 Teilen Pottasche in 300 Teilen Butanol wie im Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Bei Kp.₁₂ = 164 bis 169°C gehen 21 Teile l-Phenyl^-methyl^-hydroxyäthylamino-propan über.

Beispiel 3

Durch Grignardierung von p-Methoxy-phenylessigsäureäthylester mit Methylmagnesiumjodid wurde l-(p-Methoxyphenyl)-2-methyl-propanol-2 vom Siedepunkt 130 bis 132°C/12mm gewonnen, diese nach J. J. R i 11 e r und K a 1 i s h (Am. Soc, 70, S. 4050 [1948]) in l-(p-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-aminopropan übergeführt (Siedepunkt 129 bis 131^DC/11 mm) und 27 Teile hiervon mit 18 Teilen Äthylenchlorhydrin, 40 Teilen Pottasche und 220 Teilen Butanol wie im Beispiel 1 umgesetzt. Nach der Aufarbeitung werden 18 Teile l-(p-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-hydroxyäthylamino-propan mit dem Siedepunkt 144 bis 146°C/lmm erhalten.

Beispiel 4

99 Teile 1-Benzyl-l-amino-cyclohexan vom Kp._u = 146 bis 152° C werden mit 62 Teilen Äthylenchlorhydrin, 138 Teilen Pottasche und 500 Teilen Butanol wie im Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 62 Teile 1-Benzyl-l-hydroxyäthylamino-cyclohexan vom Siedepunkt 155 bis 161°C/lmm erhalten. Das 1-Benzyl-1-amino-cyclohexan läßt sich nach Ritter und K a 1 i s h (s. oben) aus 1-Benzylcyclohexanol-l (Kp._ia = 144 bis 148° C) und dieses durch Grignard-Reaktion aus Benzylmagnesiumchlorid und Cyclohexanon gei

winnen.

Beispiel 5

_n p-Fluor-benzylchlorid wird mit Magnesium in Äther in die Grignard-Verbindung übergeführt und mit

IO

Aceton zu l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-propanol-2, Kp. = 100 bis 103⁰C₅ umgesetzt. Diese Verbindung wird nach J. J. Ritter und K a 1 i s h (Am. Soc, 70, S. 4050 [1948]) in l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-amino-propan übergeführt^ (Siedepunkt 90 bis 93°C/llmm) und dann mit Äthylenchlorhydrin und Pottasche in Butanol wie im Beispiel 1 umgesetzt. Das erhaltene l-(p-Fluor-phenyl)-2-methyl-2-hydroxyäthylamino-propan siedet bei 161 bis 163°C/lmm.

Beispiel 6

Verfährt man wie im Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von 3-Chlorpropanol-(l) an Stelle des Äthylenchlorhydrins, so werden völlig analog erhalten:

a) l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-hydroxypropylamino-propan,

Schmelzpunkt des Hydrochlorides 146 bis 148 ⁰C.

b) l-PhenyW-methyl^-hydroxypropylaminopropan,

Schmelzpunkt des Hydrochlorides 130 bis 131⁰C.

Beispiel 7

l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-amino-propan wird mit Chlorpropanol und Pottasche in Butanol entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Es wird l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-(3-hydroxy-propylamino)-propan vom Siedepunkt 176 bis 178°C/lmm erhalten. Diese Verbindung wird in Chloroform mit gasförmiger Salzsäure und anschließend mit Thionylchlorid umgesetzt. Durch Eindampfen des Reaktionsproduktes und Umkristallisieren aus Isopropanol wird das Hydrochlorid des l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-(3-chIor-propylamino)-propans mit dem Schmelzpunkt 162 bis 164° C erhalten.

20

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten jS-Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel

R"

CH₂- C-R'"

HN- Alk — X

in der R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Halogen, eine Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe, R" und R'" niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die auch zu einem 5- oder ögliedrigen Ring geschlossen sein können, Alk eine niedere gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe oder Halogen bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R"

R'

-CH₃-C-R'"

NH₂

entweder mit einer Verbindung der Formel

Hai —Alk —OH

unter Abspaltung von Halogenwasserstoff oder mit einem Alkylenoxyd oder unter hydrierender Kondensation mit einer Hydroxycarbonylverbindung oder mit einer halogenierten Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.

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