DE1443735B1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenalkylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenalkylaminen

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DE1443735B1
DE1443735B1 DE19611443735 DE1443735A DE1443735B1 DE 1443735 B1 DE1443735 B1 DE 1443735B1 DE 19611443735 DE19611443735 DE 19611443735 DE 1443735 A DE1443735 A DE 1443735A DE 1443735 B1 DE1443735 B1 DE 1443735B1
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alk
propane
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low molecular
halogen atom
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Application number
DE19611443735
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Helmut Beschke
Schuler Dr Wilhelm-Alfons
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Evonik Operations GmbH
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Degussa GmbH
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Durch die belgische Patentschrift 588 736
Verbindungen der allgemeinen Formel
sind
R'
CH,-CH-R"
HN-Alk—X
in der R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe, »Alk« eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, bekannt. Diese Verbindungen haben eine zentralstimulierende Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R'
/TX
R"
CH2-C-R"'
HN-Alk —Hai
in der R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R" und R"' niedrigmole- kulare Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylgruppen, die auch zu einem fünf- oder sechsgliedrigen Ring geschlossen sein können, »Alk« eine niedrigmolekulare gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und »Hai« ein Halogenatom bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel
35
HN-Alk —OH
in der R', R", R'" und »Alk« die obengenannte Bedeutung haben, mit einem üblichen Halogenierungsmittel die aliphatische Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom ersetzt. Hierbei kann man als Halogen liefernde Stoffe z. B. Halogenwasserstoffsäuren oder Thionylchlorid verwenden.
Die Ausgangsverbindungen können nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 244 197 hergestellt werden.
Die nach der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen wirken zentralstimulierend und appetitzügelnd.
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen wurden folgende Versuche durchgeführt:
A. Methoden
1. Versuche über den appetitzügelnden Effekt
Die Versuche wurden an nüchternen weißen Mäusen durchgeführt. 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Testsubstanz erhielten die Tiere für 2 Stunden Zugang zu einer genau abgewogenen Futtermenge. Die während dieses 2stündigen Versuchs von den Tieren verbrauchte Futtermenge wurde quantitativ bestimmt und prozentual zum entsprechenden Futterverbrauch der normalen Kontrolltiere berechnet. Pro Substanz wurden für diese Versuche etwa 50 bis 70 Tiere eingesetzt.
2. Stimulierende Wirkung
Die Versuche wurden nach der in »Arzneimittelforschung«, 7, 237 (1957), beschriebenen Methode an der weißen Maus bei oraler Verabreichung durchgeführt und diejenige Dosis der Substanz bestimmt, die zu einer Steigerung der Motilität der Versuchstiere im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen um 50% führte. Insgesamt wurden für die Motilitätsversuche pro Substanz 80 bis 100 Tiere eingesetzt.
3. Toxizität
Die Bestimmung der oralen Toxizität an der weißen Maus erfolgte in der internationalen Versuchsanordnung nach Miller und Tainter (Arzneimittelforschung, 13, 711 bis 716 [1963]) bei einer Beobach-' tungszeit von 24 Stunden. Für diese Versuche wurden pro Substanz etwa 80 Tiere eingesetzt.
B. Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Die Tabelle enthält in der ersten Spalte diejenige orale Dosis der verschiedenen Substanzen in mg/kg, die an der weißen Maus zu einer Herabsetzung des Futterverbrauches in der Beobachtungszeit um 50% führte (ED 50 Appetitminderung) und in der zweiten Spalte die ED 50 (Maus, oral) der verschiedenen Verbindungen hinsichtlich ihres stimulierenden Effektes an der weißen Maus. In der dritten Spalte findet sich der Faktor, der den Dosenabstand zwischen dem unerwünschten stimulierenden Effekt einerseits und dem erwünschten appetitzügelnden Effekt andererseits angibt. Der Faktor ergibt sich rechnerisch aus dem Verhältnis der ED 50-Stimulierung zur ED 50-Appetitminderung. Je größer zahlenmäßig dieser Faktor ist, um so geringer ist die stimulierende Nebenwirkung der betreffenden Verbindungen in appetitzügelnden Dosen. Die vierte Spalte gibt die LD 50 der verschiedenen Verbindungen bei oraler Zufuhr an der weißen Maus in mg/kg an.
Appetithemmung Motilitätsbeeinflussung ED50 Mot./ED50 Appetit Akute Toxizität
Substanz Maus, per os Maus, per os Maus, per os
ED50 in mg/kg ED50 in mg/kg 5,3 LD50 in mg/kg
Chlorphenterminum · HCl 58 + etwa 306 2,9 255
Phenterminumresinat 3,1 +9 0,7 175
I 6,2 +4,2 1 170
II 14,5 + 14 *) 50
III 18 keine sichere 224
Wirkung
*) Keine sichere motilitätsbeeinflussende Wirkung.
Fortsetzung
Appetithemmung Motilitätsbeeinflussung ED50 Mot/ED5„ Appetit *) Akute Toxizität
Substanz Maus, per os Maus, per os • Maus, per os
ED50 in mg/kg ED5,, in mg/kg entfällt LD50 in mg/kg
Phenterminumresinat
IV 27 keine sichere 290
Wirkung
.. V 19 keine Stimulie 260
rung
*) Keine sichere motilitätsbeeinflussende Wirkung.
Erläuterung der Chiffren:
Γ = l-Phenyl-2-chloräthylamino-
propan · HCl.
Π = l-(p-Chlorphenyl)-2-chloräthylaminopropan · HCl.
III = 2-(p-Chlorbenzyl)-2-chlorpropylamino-
propan · HCl.
IV = 2-(p-F!uorbenzyl)-2-chloräthylamino-
propan · HCl.
V = l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-(3-chlorpropylamino)-propan-hydrochlorid.
Aus der Tabelle geht hervor, daß im Vergleich zu den Verbindungen I und II die Verbindungen III, IV und V überraschenderweise keinerlei stimulierende Nebenwirkungen zeigen. Der Quotient ED 50 Mot./ ED 50 Appetit (Spalte 4) ist für die genannten Verbindungen daher nicht zu errechnen: Für die Vergleichsverbindungen I und II war er außerordentlich niedrig (0,7 bzw. 1). Die akute orale Toxizität war bei den Verbindungen III, IV und V etwa gleich gut oder sogar günstiger als bei den Vergleichsverbindungen sowie bei den Präparaten Chlorphenterminumhydrochlorid und Phenterminumresinat. Hinsichtlich ihrer appetithemmenden Wirkung waren die Verbindungen III, IV und V nur wenig schwächer wirksam als die Verbindungen I und II.
Beispiel 1
15 Teile l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-hydroxyäthylamino-propan werden in 100 Teilen Chloroform gelöst, die Lösung mit Salzsäure gesättigt und unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man 12 Teile Thionylchlorid zutropfen und kocht 1 Stunde. Anschließend wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol mit Kohle umkristallisiert. Man erhält 12 Teile l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-chloräthylamino-propan als Hydrochlorid. Der Schmelzpunkt liegt bei 179 bis 1800C.
Beispiel 2
Setzt man 16 Teile l-Phenyl^-methyl^-hydroxyäthylamino-propan in 100 Teilen Chloroform mit gasförmiger Salzsäure und mit 15 Teilen Thionylchlorid in gleicher Weise um, wie im Beispiel 1 beschrieben, so erhält man 12 Teile l-Phenyl-2-methyl-2-chloräthylamino-propan-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 180 bis 181° C.
Beispiel 3
Bei Verwendung von l-(p-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-hydroxyäthylamino-propan und gleicher Verfahrensweise wie im Beispiel 1 wird I-(p-Methoxyphenyl)-2-methyl-2-chloräthylamino-propan-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 198 bis 199" C erhalten.
Beispiel 4
Bei Verwendung von 1 - Benzyl-1-hydroxyäthylamino-cyclohexan wird nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1 1-Benzyl-l-chloräthylaminocyclohexan vom Schmelzpunkt 205 bis 206c C erhalten.
Beispiel 5
Bei Verwendung von l-(p-FIuorphenyl)-2-methyl-2-hydroxyäthyIamino-propan und gleicher Verfahrensweise wie im Beispiel 1 wird l-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-chloräthylamino-propan-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 163· bis 164'C erhalten.
Beispiel 6
a) I -(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-hydroxypropylamino-propan wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Man erhält l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-chlorpropylamino-propan, dessen Hydrochlorid bei
161 bis 162° C schmilzt.
b) Ausgehend von l-Phenyl^-methyW-hydroxypropylamino-propan erhält man in analoger Weise l-Phenyl-2-methyl-2-chlorpropyIamino-propan mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195'C.
Beispiel 7
1 -(p-Fluor-phenyl)-2-methyl-2-(3-hydroxypropylamino)-propan vom Siedepunkt 176 bis 178'JC/1 mm wird wie im Beispiel 1 in Chloroform mit gasförmiger Salzsäure und anschließend mit Thionylchlorid umgesetzt. Durch Eindampfen des Reaktionsproduktes und Umkristallisieren aus Isopropanol wird das Hydrochlorid des 1 - (p - Fluorpheny 1) - 2 - methyl - 2-(3-Chlorpropylamino)-propans mit dem Schmelzpunkt
162 bis 164° C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
    R'
    R"
    \^ Iv
    HN-Alk —Hai
    in der R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom,eineAlkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R" und R'" niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylgruppen, die auch zu einem fünf- oder sechsgliedrigen Ring geschlossen sein können, »Alk« eine niedrigmolekulare gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und »Hai« ein Halogenatom bedeutet, dadurch
    gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R"
    - C — R"'
    HN- Alk — OH
    in der R', R", R'" und »Alk« die obengenannte ι ο Bedeutung besitzen, mit einem üblichon HaIogenierungsmittel die aliphatische Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom ersetzt.
    copy
DE19611443735 1961-03-29 1961-03-29 Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenalkylaminen Pending DE1443735B1 (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE588736A (fr) * 1959-03-18 1960-07-18 Degussa Procédé pour la fabrication d'halogénures d'alcalamine.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE588736A (fr) * 1959-03-18 1960-07-18 Degussa Procédé pour la fabrication d'halogénures d'alcalamine.

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