DE1239310B

DE1239310B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number: DE1239310B
Application number: DEK54063A
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Irikura; Kuniyasu Masuzawa; Keigo Nishino
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1963-09-26
Filing date: 1964-09-22
Publication date: 1967-04-27
Also published as: CH444165A; GB1051328A; US3324128A; FR4470M; BE653542A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ - 6

Nummer: 1239 310

Aktenzeichen: K 54063IV d/12 ρ

Anmeldetag: 22. September 1964

Auslegetag: 27. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

J— O	— CH₂ —	CO	— N	R	N-
			ν	ί
-CO-	-CH₂-	O-

in der R ein Halogenatom oder den Trifluormethylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,4-Bishalogenacetylpiperazin der allgemeinen Formel

Hai — CH₂ — CO — N_n /N -1

L-CO-CH₂-HaI

II

worin Hai f'm Halogenatom bedeutet, mit einem Phenol der allgemeinen Formel

OH

III

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

Als säurebindende Mittel können z. B. Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholate in wäßriger oder alkoholischer Lösung verwendet werden.

Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden und weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf, indem sie' depressiv auf das Zentralnervensystem sowie stark analgetisch bei nur geringer Toxizität wirken. Ein besonderer Vorteil dieser Verbindungen gegenüber dem ähnlich wirkenden Codein-Anmelder:

Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha, Tokio

Vertreter:

Dr. K. Jacobsohn, Patentanwalt,

Schleißheim, Freisinger Str. 38

Als Erfinder benannt:
Tsutomu Irikura,
Kuniyasu Masuzawa,
Keigo Nishino, Tokio

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 26. September 1963 (Sho 38- 51383)

phosphat liegt darin, daß sie nicht als Narcotica wirken und keinerlei Gewöhnungserscheinungen des Organismus zur Folge haben, an den sie verabfolgt werden.

Die analgetische Wirkung einiger der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Derivate wurde an Mäusen nach der Schwanzdruckmethode bestimmt. Nach dieser Methode wird auf die Schwanzgelenke der Mäuse (Körpergewicht je 20 bis 25 g) ein Druck ausgeübt, dessen Höhe mittels eines Kymographen registriert wird, sobald die Versuchstiere infolge des durch den Druck verursachten Schmerzes Fluchtreaktionen zeigen. Der Schwanzdruck wird sechsmal in Zeitabständen von je 20 Minuten nach der intraperitonealen Verabfolgung der betreffenden Mittel ausgeübt. Wenn bis zu einem Druck von über 100 mm Quecksilbersäule keine Reaktion beobachtet wird, wird dies als positive analgetische Wirkung des betreffenden Mittels bewertet.

Die EDäo-Werte wurden nach der Methode von L itch field und Wilcoxon an Mäusen bei intraperitonaler Verabreichung berechnet.

709 577/337

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle I.

Tabelle I

	Verbindung	EDäo	Zuverlässigkeits	LD₅₀	Zuverlässigkeits	Therapeutischer
		(mg/kg)	grenze	(mg/kg i. p.;	grenze	Index
			(P = 0,05)	Maus)	(P = 0,05)	LDäo/EDso
Vergleichs	Codeinphosphat ...	43,0
substanz	R - o-Chlor	37,2	39,4 bis 46,9	191,9	147,6 bis 249,5	4,46
Verbin	R — m-Chlor	36,5	30,0 bis 46,1	>1000		> 26,88
dungen	R - p-Chlor	47,7	30,9 bis 43,1	>1000		> 27,39
gemäß	R = o-Brom	>200	33,6 bis 67,7	>1000		> 20,96
Formel I			>1000

Versuche zur Ermittlung der depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem wurden mit 1,4-Bis-(o-bromphenoxyacetyl)-piperazin und N-(3'-Dimethylamino)-propyl-3-chlorphenothiazin als Vergleichssubstanz nach dem sogenannten Klettertest durchgeführt (vgl. Arzneimittelforschung, 9 [1959], S. 203). Bei diesem Test werden zwanzig Mäuse (von je 20 bis 25 g Körpergewicht) 60, 120, 180, 270 und 360 Minuten nach der intraperitonealen Verabfolgung des betreffenden Mittels gleichzeitig in einen Drahtnetzkäfig (35 χ 26 χ 26 cm) gesetzt, an dessen einer Wand eine Leiter schräg angelehnt ist. Diejenigen Versuchstiere, die im Verlauf von 10 Minuten die Leiter nicht erklettert haben, werden als unter der Wirkung des Mittels stehend gezählt. Die übrigen, die innerhalb von 10 Minuten das obere Ende der Leiter erreichen, werden aus dem Käfig entfernt. Nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η wird die Dosis, bei der jeweils 5O°/o der Mäuse innerhalb von 10 Minuten nicht auf die Leiter klettern, als »CDöo« berechnet. Die Ergebnisse dieser Versuche finden sich in Tabelle II.

Tabelle II
CDöo-Werte beim Klettertest

Zeit nach der

Darreichung

60 Minuten..
120 Minuten..
180 Minuten..
270 Minuten..
360 Minuten..

Vergleichssubstanz

N-(3'-Dimethyl-

amino)-propyl-

3-chlorphenothiazin

4,2 (3,5 bis 5,0)
3,8 (3,1 bis 4,7)
4,4 (3,3 bis 5,8)

5.8 (4,3 bis 7,8)

5.9 (4,1 bis 8,6)

1,4-Bis-(o-bromphenoxyacetyl)-piperazin

12,5 (6,3 bis 25,0) 14,5 (6,6 bis 31,9) 31,0 (-)
>50 (—)

>50 (—)

hergestellten Verbindung bei peroraler Verabreichung mehr als 10 g/kg beträgt, kann die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung mit größerer Sicherheit auch in höheren Dosen angewandt werden.

Beispiel 1
l,4-Bis-(o-chlorphenoxyacetyl)-piperazin

200 ml Äthanol werden mit 2,3 g (0,1 Mol) Natrium und dann mit 12,96 g (0,1 Mol) o-Chlorphenol versetzt. Die Lösung wird mit 11,95 g (0,05 Mol) 1,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin vermischt und das Gemisch unter Rühren erhitzt, bis die Lösung neutral reagiert. Der weiße kristalline Stoff wird abgenutscht, in Wasser eingebracht und mit einer großen Menge Wasser gewaschen und dann aus heißem Dimethylformamid umkristallisiert. Das Endprodukt vom Schmelzpunkt 252,5 bis 253⁰C fällt in einer Ausbeute von 13,5 g (63,9% der Theorie) an.

Stickstoffanalyse:
Berechnet 6,62%; gefunden 6,88%.

Beispiel 2

l,4-Bis-(p-chlorphenoxyacetyl)-piperazin

200 ml Äthanol werden mit 2,3 g Natrium und dann mit 12,96 g p-Chlorphenol versetzt. Die Lösung wird mit 11,95 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin vermischt und das Gemisch unter Rühren erhitzt, bis die Losung neutral reagiert. Der weiße kristalline Stoff wird abfiltriert, in Wasser eingebracht, mit einer großen Wassermenge gewaschen und dann aus heißem Dimethylformamid umkristallisiert. Das Endprodukt vom Schmelzpunkt 235 bis 23 5,5 ⁰C fällt in einer Ausbeute von 14 g (66,2% der Theorie) an.

Die in Klammern stehenden Werte sind die Zuverlässigkeitsgrenzen (P = 0,05; d. h., die statistische Wahrscheinlichkeit, daß der Meßwert innerhalb der in Klammern stehenden Werte liegt, beträgt 95%).

Aus der obigen Tabelle ergibt sich zwar, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung beim Klettertest eine geringere Wirksamkeit aufweist als N-p'-DimethylaminoVpropyl-S-chlorphenothiazin. Da aber die akute Toxizität (LD,») von N-(3'-Dimethylamino)-propyl-3-ehlorphenothiazin für Mäuse bei peroraler Verabreichung 300 mg/kg beträgt, während die akute Toxizität (LD50) der erfindungsgemäß Stickstoffanalyse:
Berechnet 6,62%; gefunden 6,52%.

Beispiel 3
' l,4-Bis-(o-bromphenoxyacetyl)-piperazin

200 ml Äthanol werden mit 2,3 g Natrium und dann mit 17,3 g o-Bromphenol versetzt. Die Lösung wird mit 11,95 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin vermischt und das Gemisch unter Rühren erhitzt, bis die Lösung neutral reagiert. Der weiße kristalline Stoff wird abfiltriert, in Wasser eingebracht, mit einer großen Menge Wasser gewaschen und dann aus heißem Dimethylformamid umkristallisiert. Das End-

produkt vom Schmelzpunkt 25,6⁰C fällt in einer Ausbeute von 16,4 g (64,1% der Theorie) an.

Stickstoffanalyse:
Berechnet 5,47%; gefunden 5,71%.

Beispiel 4
l,4-Bis-(m-chlorphenoxyacetyl)-piperazin

100 ml absoluter Alkohol werden nach Auflösen von 2,3 g Natrium mit 13 g m-Chlorphenol versetzt. Die Lösung wird unter Rühren mit 12 g 1,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin vermischt und unter Erhitzen weitergerührt, bis sie neutral reagiert. Der nach dem Kühlen ausgefallene kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 15,6 g weiße Nadeln (Ausbeute 73,6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 193 bis 194° C.

Stickstoffanalyse:

Berechnet 6,62%; gefunden 6,66%.

Beispiel 5
l,4-Bis-(o-bromphenoxyacetyl)-piperazin

Zu 20 ml absolutem Äthanol werden nach Auflösen von 0,42 g Natrium 3,15 g o-Bromphenol zugesetzt. Dann wird die Lösung mit 3 g l,4-Bis-(bromacetyl)-piperazin in kleinen Anteilen versetzt und das Gemisch unter Rühren erhitzt, bis die Lösung neutral reagiert. Der nach dem Kühlen ausgefallene kristalline Stoff wird abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen, um die anorganischen Verunreinigungen zu entfernen, und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 3,66 g weiße Nadeln (Ausbeute 78% der Theorie) vom Schmelzpunkt 254 bis 256°C.

Stickstoffanalyse:

Berechnet 5,47%; gefunden 5,66%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

O — CH₂ — CO

CH₂ — t

in der R ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,4-Bis-halogenacetylpiperazin der allgemeinen Formel

CO — CH₂ — Hai

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenol der allgemeinen Formel

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 108 342.

709 577/337 4.67