DE1160442B - Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen

Info

Publication number
DE1160442B
DE1160442B DED34117A DED0034117A DE1160442B DE 1160442 B DE1160442 B DE 1160442B DE D34117 A DED34117 A DE D34117A DE D0034117 A DED0034117 A DE D0034117A DE 1160442 B DE1160442 B DE 1160442B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
parts
compounds
oxyalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DED34117A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Wilhelm A Schuler
Helmut Beschke
Dr Ansgar V Schlichtegroll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Priority to DED34117A priority Critical patent/DE1160442B/de
Priority to CH142360A priority patent/CH398604A/de
Priority to CH1560464A priority patent/CH402868A/de
Priority to GB6709/60A priority patent/GB904242A/en
Priority to US14548A priority patent/US3040043A/en
Priority to FR820687A priority patent/FR629M/fr
Priority to DK2961AA priority patent/DK118822B/da
Publication of DE1160442B publication Critical patent/DE1160442B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C07d
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ρ - 4/05
D 34117 IVd/12 p 18. Februar 1960 2. Januar 1964
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener Verbindungen der allgemeinen Formel
H2C
und von deren Salzen. Hierin bedeutet »Alk« eine gerade oder verzweigte niedere Alkylenkette und R eine Oxyalkylgruppe oder eine Acetoxyalkylgruppe. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute pharmakologische Wirkungen aus, unter anderem durch einen stark antiemetischen und sedativen Effekt.
Es wurde gefunden, daß man diese Verbindungen erhält, wenn man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluonnethylphenthiazinen
Anmelder:
Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt vormals Roassler, Frankfurt/M., Weißfrauenstr.
Als Erfinder benannt: Dr. Wilhelm A. Schuler, Bad Homburg v. d. Höhe, Helmut Beschke, Frankfurt/M., Dr. Ansgar v. Schlichtegroll, Bad Homburg v. d. Höhe
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Alk
H2C
H2C
CH2 CH2 CH2
worin »Hai« ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel bei erhöhter Temperatur mit einem Oxyalkylhalogenid
CH2 CH2 (z. B. Äthylenchlorhydrin) oder einem Acetoxy-
/ \ / \ alkylhalogenid umsetzt. Die so gewonnenen neuen
HN CH2 N — R Verbindungen können in ihre Salze übergeführt
\ / werden.
CH2 CH2 50 Zur Prüfung der Wirkung erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen mit bekannten Stoffen wurbei erhöhter Temperatur umsetzt oder wenn man den folgende Verbindungen miteinander verglichen:
309 777/388
1. 3-Trifluormetbyl-10-{y-[4/-(/3-acetoxyäthyl)-homopiperazino]-propyl}-phenthiazin,
2. 3-Trifluormethyl-10-{y-[4'-(j3-oxyäthyl)-homopiperazino]-propyl}-phenthiazin,
3. 3-Chlor-10-{7-[4'-(^-acetoxyäthyl)-piperazino]-propylj-phenthiazin,
4. 3-Chlor-10-{r-[4'-(/3-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin,
5. 3-Trifluormethyl-10-{y-[4/-(/i-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin.
Die beiden ersteren Verbindungen entsprechen der vorliegenden Erfindung. Die drei letzteren sind bekannte, auf dem Markt befindliche Arzneimittel.
Bei Versuchen mit Mäusen wurde festgestellt, daß die letale Dosis der beiden Verbindungen nach der Erfindung (LD50: 1. = 1240, 2. = 1260 mg/kg p. o. Maus) höher liegt als die letale Dosis der anderen drei Verbindungen (LD50: 3.=927, 4.=494, 5. = 740 mg/kg p. o. Maus). Die Verbindungen 1 (ED50 = 3 mg/kg p. o. Maus) und 2 (ED00 = 2 mg/kg p. o. Maus) haben ferner eine bessere sedative Wirkung als die Verbindungen 3 (ED50 = 3,4 mg/kg p. o. Maus), 4 (ED50 = 5 mg/kg p. o. Maus) und 5 (ED50 = 4,5 mg/kg p. o. Maus). Die wirksame Dosis zur Herabsetzung der Motilität ist bei den beiden ersten Verbindungen erheblich geringer. Die Versuche zeigen also, daß die therapeutische Basis von Verbindungen nach der Erfindung größer ist als die der bekannten Arzneimittel.
Auch die wirksame Dosis als Beruhigungsmittel, gemessen durch den kataleptischen Effekt an Mäusen, ist bei den beiden Verbindungen nach der Erfindung niedriger als bei den bekannten Stoffen.
Durch Versuche an Katzen wurde festgestellt, daß ein Atemstillstand bei den Verbindungen 1 und 2 (76 bzw. 50 mg/kg i. v. Katze) erst bei höheren Dosen eintritt als bei den Verbindungen 3, 4 (40 mg/ kg i. v. Katze) und 5 (30 mg/kg i. v. Katze).
Klinische Ergebnisse an einer großen Anzahl von Patienten haben ferner die gute Wirkung der Verbindungen 1 und 2 bei der Behandlung von schweren Psychosen bewiesen, wobei schädliche Neben-Wirkungen nicht beobachtet worden sind.
Beispiel 1
35 Teile 2-Trifluormethyl-phenthiazin werden in 200 Teilen Toluol mit 6,1 Teilen Natriumamid und anschließend mit 28,8 Teilen y-Homopiperazinopropylchlorid umgesetzt. Nach 2stündigem Rühren wird in Wasser gegossen, die Benzolschicht mit verdünnter Salzsäure bei einem pH-Wert von 5 extrahiert und die salzsaure wäßrige Schicht anschließend mit konzentrierter Natronlauge und Äther aufgearbeitet. Man erhält 20,3 Teile 3-Trifluormethyl-10-(y-homopiperazino-propyl)-phenthiazin (Kp.i 225 bis 2300C).
20 Teile 3-Trifluormethyl-10-(y-homopiperazinopropyl)-phenthiazin werden in 100 Teilen Butanol mit 5,5 Teilen /S-Chloräthanol und 11 Teilen Kaliumcarbonat 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach verdünnen mit 200 Teilen Äther, dreimaligem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert. Man erhält 17,5 Teile 3-Trifluormethyl-lO-{y-[(4'-(/?-oxyäthyl)-homopiperazino]-propyl}-phenthiazin (Kp.i 230 bis 240: C). Die Base ergibt ein hygroskopisches Difumarat mit einem Schmelzpunkt 148°C.
Beispiel 2
32 Teile 3-Trifluormethyl-10-(y-homopiperazinopropyl)-phenthiazin werden in 200 Teilen Xylol mit 13 Teilen Essigsäure-^-chloräthylester und 14 Teilen Pottasche unter Rückfluß und kräftigem Rühren 4 Stunden erhitzt. Durch Extraktion der Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure und anschließende Aufarbeitung der salzsauren Lösung mit Pottasche und Chloroform werden 26 Teile rohes 3-TrifluormethyI-10- iy- [4'-(/?-acetoxyäthyl)-homopiperazinoj-propylj-phenthiazin erhalten. Difumarat Fp. 165 bis 167:C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen der allgemeinen Formel
    H2C
    H2C
    \xr/
    und deren Salzen, wobei »Alk« eine gerade oder verzweigte niedere Alkylenkette und R eine Oxyalkyl- oder Acetoxyalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    wobei »Hai« ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHo
    CH2
    HN CHa N-R
    CH2 CH2
    5 6
    bei erhöhter Temperatur umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H2C
    bei erhöhter Temperatur mit einem Oxyalkyl- In Betracht gezogene Druckschriften:
    halogenid oder einem Acetoxyalkylhalogenid Französiche Patentschrift Nr. 1 167 633;
    umsetzt und darauf gegebenenfalls die so er- USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235;
    haltenen Basen durch Umsetzung mit Säuren »Industrie chimique beige«, Bd. 19, 1954, S. 1176
    in ihre Salze überführt. 25 bis 1196.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung wurde ein Versuchsbericht ausgelegt.
    309 777/388 12.63 @ Bundesdruckerei Berlin
DED34117A 1959-03-18 1960-02-18 Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen Pending DE1160442B (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DED34117A DE1160442B (de) 1959-03-18 1960-02-18 Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen
CH142360A CH398604A (de) 1959-03-18 1960-02-23 Verfahren zur Herstellung von Homopiperazinoderivaten
CH1560464A CH402868A (de) 1959-03-18 1960-02-23 Verfahren zur Herstellung von Homopiperazino-derivaten
GB6709/60A GB904242A (en) 1959-03-18 1960-02-25 Homopiperazino derivatives and a process for their production
US14548A US3040043A (en) 1959-03-18 1960-03-14 3-trifluoromethyl-10-[3'-(4"-(2"'-hydroxy ethyl)-homopiperazino)-propyl]-phenothiazine and 3-trifluoromethyl-10-[3'-(4"-(2"'-acetoxyethyl)-homopiperazino)-propyl]-phenothiazine
FR820687A FR629M (de) 1959-03-18 1960-08-31
DK2961AA DK118822B (da) 1959-03-18 1961-01-04 Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenthiazin- eller 4-azaphenthiazinderivater eller salte eller kvaternære ammoniumderivater heraf.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DED0030232 1959-03-18
DED34117A DE1160442B (de) 1959-03-18 1960-02-18 Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1160442B true DE1160442B (de) 1964-01-02

Family

ID=25970926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DED34117A Pending DE1160442B (de) 1959-03-18 1960-02-18 Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3040043A (de)
CH (2) CH398604A (de)
DE (1) DE1160442B (de)
DK (1) DK118822B (de)
FR (1) FR629M (de)
GB (1) GB904242A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3337538A (en) * 1967-08-22 Noyel homopiperazine alkyl substituted iminostilbene compounds
NL132137C (de) * 1963-04-24
US3419565A (en) * 1963-04-24 1968-12-31 Schering Corp Aza-dibenzocycloheptenes
AU2017279905B2 (en) * 2016-06-23 2021-10-14 Bioimics Ab Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof
WO2023060489A1 (zh) * 2021-10-13 2023-04-20 华东理工大学 10-取代-1-氮杂吩噻嗪衍生物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2766235A (en) * 1956-06-21 1956-10-09 John W Cusic N-(beta-acetoxyethyl)-n'-(chlorophenothiazinepropyl) piperazine
FR1167633A (fr) * 1955-03-08 1958-11-27 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de dialcoylènediimines et leurs procédés de préparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2838507A (en) * 1958-06-10 Chr-chi
GB782431A (en) * 1954-11-17 1957-09-04 Rhone Poulenc Sa New phenthiazine derivatives and their preparation
GB797061A (en) * 1955-07-04 1958-06-25 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to azaphenthiazine derivatives and their preparation
US2943086A (en) * 1955-07-26 1960-06-28 Olin Mathieson Pharmaceutical compounds
NL108827C (de) * 1956-04-09
AT203502B (de) * 1957-01-31 1959-05-25 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1167633A (fr) * 1955-03-08 1958-11-27 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de dialcoylènediimines et leurs procédés de préparation
US2766235A (en) * 1956-06-21 1956-10-09 John W Cusic N-(beta-acetoxyethyl)-n'-(chlorophenothiazinepropyl) piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
CH398604A (de) 1966-03-15
FR629M (de) 1961-06-26
DK118822B (da) 1970-10-12
US3040043A (en) 1962-06-19
CH402868A (de) 1965-11-30
GB904242A (en) 1962-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1160442B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen
DE1250828B (de) Verfahren zur Herstellung des spasmolytisch wirksamen 6,7,3',4' - Tetraäthoxy -l-benzyliden-1,2,3,4tetrahydroisochinolins und seiner Salze
DE2144077C3 (de) Neue Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1289849B (de) 3-(Dibenzo[a, d]-1, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropan und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2609574C3 (de) 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel
DE518207C (de) Verfahren zur N-Alkylierung von Aminen
DE870561C (de) Verfahren zur Herstellung von AEthern des p-Nitrophenols
DE887043C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Thioxanthons
DE767161C (de) Verfahren zur Herstellung von ª‰-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylaminen
DE2025790A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen
DE1595875C (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2542154A1 (de) 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-oxa (oder -thia) -spiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu -decane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2422430C3 (de) Derivate der Secalonsäure D, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Tumoren
DE1239310B (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DE830646C (de) Verfahren zur Herstellung eines N, N-Dimethyl-N'-(2-pyridyl)-N'-(halogen-2-thienylmethyl)-aethylendiamins
DE1493928C (de) Basisch substituierte ß Tetrahydro furyl propionitnle und deren pharma kologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1468167B2 (de) Basische ester bicyclischer dicarbonsaeuren, ihre saeureadditionssalze und bisquaternaeren ammoniumverbindungen, sowie verfahren zur herstellung derselben
DE1543673C3 (de) Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE1545652C (de) 3-(alpha-Hydroxyäthyl)-6-chlor-7sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 dioxyd
DE1493853C (de) Basisch substituierte sauerstoffheterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung
DE2355917A1 (de) Verfahren zur herstellung von hochreinem 1.3-bis-(beta-aethylhexyl)-5-amino- 5-methyl-hexahydropyrimidin
AT247329B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, basischen Ketonen
DE1237134B (de) Verfahren zur Herstellung von beta-(Naphthyl-1)-beta'-tetrahydrofuryl-isobuttersaeure-N-diaethyl-aminoaethylester
DE1203781B (de) Verfahren zur Herstellung von trypanocid wirksamen Phenanthridiniumderivaten
CH515908A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(Trichlorbenzyl)-2-imidazolinen