AT247329B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basischen Ketonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, basischen Ketonen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten basischen Ketone haben die allgemeine Formel   I :   
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 in der R Wasserstoff oder Fluor ist ; die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze dieser basischen Ketone. 



   Die wesentlichen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen basischen Ketone sind ihre lokal-anästhetischen Wirkungen, ihre Wirkungen als Antikrampfmittel, als Psycho-sedativa und Analgetica und antidepressive Mittel, und sie sind für viele klinische Zwecke geeignet. 



   Die neuen Verbindungen sind zentral-depressiv wirkend mit   Antikrampf-und   ausgesprochen tranquilisierenden Effekten, wenn sie als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, wie ihrer Hydrochloride, gegeben werden. Ausserdem haben sie auch eine antidepressive Wirkung. Selbst in geringen Dosen wird ein Schutz gegen Krämpfe erzielt, die z. B. durch Elektroschock, Strychnin oder 1, 5-Pentamethylentetrazol erzeugt werden. Die neuen Verbindungen setzen auch die spontane Aktivität von Laboratoriumtieren herab, wie sie in Schüttelkäfigen, Eichhörnchenrädern und Klettertesten bestimmt werden. Die Giftigkeit der neuen Verbindungen ist gering und die Wirkungen auf das autonome Nervensystem sind schwach.

   Elektroenzephalographische Studien an Kaninchen zeigen, dass die neuen Verbindungen eine Desynchronisierung im corticalen Enzephalogramm hervorrufen, was wahrscheinlich einen Ausdruck für ein erhöhtes Wachsein des Gehirns darstellt. Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgesprochen analgetische Wirkung gemessen in dem   Krümmungstest ;   in geringen Dosen wird die bedingte Ausfallsreaktion bei Ratten blockiert. Die neuen Verbindungen haben eine stark hypothermische Aktivität bei Laboratoriumstieren. 



   Die Hydrochloride sind in Wasser leicht löslich und dies macht sie besonders wertvoll, da hiedurch die parenterale Administration der neuen Verbindungen durch Injektion ermöglicht wird. Bei der parenteralen Administration sind keine lokalen irritierenden Wirkungen beobachtet worden. Die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride, können auch per os gegeben werden, z. B. in Form von Pillen oder Tabletten. 



   Pharmakologische Resultate zeigen, dass die Substanzen von besonderem Wert in der Behandlung verschiedener mentaler Störungen, wie z. B. Epilepsie, Psychose oder Neurose, sind. 



   Für viele Zwecke ist eine geeignete klinische Dosis 10-500 mg (berechnet auf die Base), die 3-4mal täglich gegeben wird. Selbstverständlich muss die Dosis unter Berücksichtigung des Zustandes, Alters und Gewichtes des Patienten eingestellt werden. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der Formel I auf die Weise hergestellt, dass man 4-Methyl-piperidin mit y-Halogen-butyrophenon oder   y-Halogen-p-fluorbutyrophenon   bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Reaktion bringt. Als säurebindendes Mittel kann ein Überschuss des 4-Methyl-piperidins dienen, wobei man vorzugsweise 1 Mol Überschuss anwendet. 



   Die Erhitzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumjodid durchgeführt, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden. Die Reaktion kann in einem verschlossenen Rohr durchgeführt werden und als Reaktionsmedium kann ein inertes Lösungsmittel oder   Verdünnungsmittel,   wie 

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 z. B. ein Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, dienen. Hiedurch werden die Ausbeuten gesteigert und die Reaktionszeiten verkürzt. Schon nach einstündiger Erhitzung auf   100-110  C   haben sich erhebliche Mengen des basischen Ketons gemäss Formel I gebildet, aber zweckmässigerweise setzt man die Erhitzung fort, um die Ausbeuten zu steigern, und vorzugsweise ist die Reaktionsdauer 15 h. 



   Nach Abschluss der Reaktion wird das zugesetzte Kaliumjodid und das bei der Reaktion gebildete 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die durch die Umsetzung von 4-Methyl-piperidin mit y-Halogen-butyrophenon oder y-Halogen-pfluorbutyrophenon gebildeten neuen basischen Ketone können erforderlichenfalls durch Reaktion mit einer Säure, z. B.   Chlorwasserstoffsäure,   in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgesetzt werden. Dies kann durch Einleiten von Chlorwasserstoff in ein ätherische Lösung des basischen Ketons geschehen und 
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 während 15 h   auf 100-110'C   erhitzt.

   Das Kaliumjodid und das 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid, das bei der Reaktion gebildet wird, werden durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat 
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 Ausbeute 19, 2 g   (68%   der Theorie). Schmelzpunkt   204-205   C.   
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<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> 68, <SEP> 19% <SEP> 68, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 
<tb> H <SEP> 8, <SEP> 59% <SEP> 8, <SEP> 73% <SEP> 
<tb> N <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP> 
<tb> 0 <SEP> 5, <SEP> 67% <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP> 
<tb> Cl <SEP> 12,58% <SEP> 12,52%
<tb> 
 
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 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid werden durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat durch Verdampfen im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt.

   Der Rückstand wird destilliert und die bei einer Temperatur von 120 bis 125  C und einem Druck geringer als 0, 1 mm Hg erhaltene Fraktion wird gesammelt. Die Base wird in Äther gelöst und das   y- (4-Methyl-piperidin) -p-fluorbutyro-   phenon wird als Hydrochlorid ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisierung aus Äthanol/Äther gereinigt. 



   Ausbeute 22, 0 g   (73% der   Theorie). Schmelzpunkt   209-211   C.   
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  Analyse <SEP> ; <SEP> Berechnet: <SEP> gefunden:
<tb> Cl <SEP> 11,83% <SEP> 11,81%
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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basischen Ketonen der allgemeinen Formel I : EMI2.6 in der R Wasserstoff oder Fluor ist, bzw. ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-piperidin mit einem y-Halogen-butyrophenon oder einem y-Halogen-p-fluorbutyrophenon bei <Desc/Clms Page number 3> erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, worauf man, erforderlichenfalls, ein so erhaltenes basisches Keton (Formel I) durch Reaktion mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, in ein entsprechendes Säureadditionssalz überführt.

   2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass als säurebindendesMittel ein Überschuss an 4-Methyl-piperidin, vorzugsweise 1 Mol mehr als für die Umsetzung benötigt wird, verwendet wird.

   3. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Kaliumjodid durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem geschlossenen Glasrohr in einem aus einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bestehenden Medium durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsdauer 1-15 h und die Reaktionstemperatur 100-110 C beträgt.

   6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass nach Abschluss der Reaktion das Kaliumjodid und das 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfung im Vakuum entfernt wird.

   7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadur ch gekennzeichnet, dass das gebildete basische Keton in Äther gelöst und aus der Ätherlösung mit Hilfe von Chlorwasserstoff als Hydrochlorid gefällt wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid durch Umkristallisierung aus Äthanol/Äther gereinigt wird.