AT263774B

AT263774B - Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer basischer Ketone und ihrer Säureadditionssalze

Info

Publication number: AT263774B
Application number: AT274266A
Authority: AT
Original assignee: Ferrosan Ab
Priority date: 1965-03-24
Filing date: 1966-03-22
Publication date: 1968-08-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer basischer Ketone und ihrer
Säureadditionssalze 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ketone mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften und ihrer Säureadditionssalze. 



   Schon früher (vgl. die österr. Patentschrift Nr. 247329) war festgestellt worden, dass basische Ketone der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der R Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und die Säureadditionssalze dieser basischen Ketone wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben. 



   Es ist nun ergänzend festgestellt worden, dass nahverwandte Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Eigenschaften ähnlicher Art wie die zuerst angegebenen Verbindungen haben. 



   Die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen basischen Ketone sind ihre Wirksamkeit als Lokal-anästhetica, Antikrampfmittel, Psycho-sedativea, Analgetica und antidepressive Mittel. Daher sind die neuen Verbindungen für zahlreiche klinische Anwendungen bedeutungsvoll. 



   Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, das die Reaktion von Piperidin, das in der p-Stellung entsprechend alkyliert ist,   mity-Halogenbutyrophenon odery-Halogen-     p-fluor-butyrophenon bzw. bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Triäthylamin umfasst. Als säurebindendes Mittel kann auch ein Überschuss des alkylierten Piperidins   dienen, wobei vorzugsweise ein Überschuss von   l   Mol angewandt wird. 



   Die Erhitzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumjodid durchgeführt, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden. Die Reaktion kann in einem inerten   Lösungs- oder Verdünnungsmittel   nie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol od. dgl. durchgeführt werden. Hiedurch werden die Ausbeuten verbessert und die Reaktionszeit wird verringert. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in einem geschlossenen Gefäss wie einem zugeschmolzenen Glasrohr unter Anwendung eines nieder siedenden Lösungsmittels als Reaktionsmedium durchgeführt werden. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
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 füllt. Die Reaktionsmischung wurde unter   Rückfluss   5 h zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die erhaltene Menge Triäthylaminhydrochlorid (14, 2 g, entsprechend   85, 9%   der Theorie) wurde abgesaugt und auf dem Filter dreimal mit je 50 ml Benzol gewaschen. Die Mutterlaugen wurden vereinigt und 250 ml Äther wurde zugesetzt. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Wasser 

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 gewaschen und über Aktivkohle filtriert und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Schliesslich wurde die 
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 und die Mischung wurde durch Stehenlassen zum Kristallisieren gebracht. Die erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute : 21, 0 g.

   Das Produkt wurde aus 100 ml warmem 95%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute : 14, 1 g (entsprechend   59, 1%   der Theorie). Der Schmelzpunkt war   207-209 oc.   



   Beispiel 3 : Herstellung von   y- (4- Isopropyl-piperidin) -p-fluor-butyrophenon.   
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1+10%) Triäthylamin und 85 ml Xylol und eine kleinere Menge Kaliumiodid wurden in einem 250 ml Rundkolben, der mit einem Rückflusskondensator und einem Heizmantel versehen war, eingeführt. Die Mischung wurde während 5 h zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das erhaltene Triäthylaminhydrochlorid (11, 9 g, entsprechend   86, 2%   der Theorie) wurde abgesaugt und auf dem Filter dreimal mit je 50 ml Benzol gewaschen. Die Mutterlaugen wurden vereinigt und 250 ml Äther wurden zugesetzt. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann über Aktivkohle filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann filtriert und zur Trockne eingedampft.

   Der 
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 phenon   (entsprechend64, 3%   der Theorie) wurden erhalten. Del Siedepunkt wal 135-145 C beiO, 01 mm Hg. 
 EMI2.4 
 und die Mischung wurde durch Stehenlassen zum Kristallisieren gebracht. Die erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 15, 3 g. 



   Das Produkt wurde aus einer Mischung von 75 ml 96%igen Äthanols und 20 ml Äther umkristallisiert. 



    Ausbeute : 8, 1   g   (38, 6%   der Theorie). Der Schmelzpunkt war   213-216  C.   



   Eine weitere Menge von 6, 4 g (Schmelzpunkt   213-216   C)   des Produkts wurde aus der Mutterlauge beim Stehen erhalten. 
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 setzt und das gebildete Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Es wurden 15, 6 g des Reaktionsproduktes   (54%   der Theorie) erhalten. Der Siedepunkt war   130-140   C   bei   0, 05-0, 2 mm   Hg. 



   Die basische Verbindung wurde, wie in den Beispielen 2 und 4 beschrieben, in das Hydrochlorid umgewandelt. Der Schmelzpunkt war   183-185   C.   



   Beispiele 6-14 : Entsprechend den Angaben in den Beispielen 1 und 3 wurden weitere Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind. 



   Tabelle : (Chlorwasserstoffadditionssalze) 
 EMI2.6 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Schmelzpunkt <SEP>   <SEP> C <SEP> Analyse <SEP> (Cl-)
<tb> berechnet <SEP> gefunden <SEP> 
<tb> 6 <SEP> C2Hs <SEP> F <SEP> 198-199 <SEP> 11, <SEP> 30 <SEP> 11, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> n-CH, <SEP> F <SEP> 203-208 <SEP> 10, <SEP> 37 <SEP> 10, <SEP> 33 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> t-CHj, <SEP> F <SEP> 210-211 <SEP> 10, <SEP> 37 <SEP> 10, <SEP> 37 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> n-CgHg <SEP> F <SEP> 194-197 <SEP> 9, <SEP> 96 <SEP> 10, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> C2Hs <SEP> H <SEP> 199-200 <SEP> 11, <SEP> 99 <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> n-CaH7 <SEP> J <SEP> H <SEP> 183-185 <SEP> 11, <SEP> 44 <SEP> 11, <SEP> 48 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> n-C4Hg <SEP> H <SEP> 179-182 <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP> 10, <SEP> 90 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> t-CH <SEP> H <SEP> 210-213 <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP> 10,

   <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> n-CsHu <SEP> H <SEP> 178-183 <SEP> 10, <SEP> 50 <SEP> 10, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen sind zentral-depressiv wirkend mit Antikrampf- und ausgesprochen tranquilisierenden Effekten, wenn sie als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, wie ihrer Hydrochloride, gegeben werden. Wenn auch die verschiedenen Verbindungen ähnliche Eigenschaften als Psychopharmaca 

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 haben, so liegen doch einige Variationen in der Stärke und der Dauer des Effektes in Abhängigkeit von dem speziellen Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinrings vor. Schon in geringeren Dosen wird ein
Schutz gegen Krämpfe, die durch Elektroschock, Strychnin oder Metrazol erzeugt werden, erzielt.

   Die neuen Verbindungen setzen auch die spontane Aktivität von Laboratoriumtieren herab, wie sie in Schüttelkäfigen, Eichhörnchenrädern und Klettertesten bestimmt werden. Die Giftigkeit der neuen Verbindungen ist gering und ihre Wirkungen auf das autonome Nervensystem sind schwach. Elektroenzephalographische
Studien am Kaninchen zeigen, dass die neuen Verbindungen eine Desynchronisierung im corticalen Enzephalogramm hervorrufen, was wahrscheinlich einen Ausdruck für ein erhöhtes Wachsein des Gehirns darstellt. Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgesprochen analgetische Wirkung gemessen in dem Zerrungstest. In niedrigen Dosen wird die bedingte Ausfallsreaktion bei Ratten blockiert. Die neuen Verbindungen haben auch eine stark hypothermische Aktivität bei Laboratoriumtieren. 



   Die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride, werden üblicherweise per os gegeben, z. B. in Form von Pillen oder Tabletten. 



   Pharmakologische Resultate deuten darauf hin, dass die Substanzen besonders wertvoll bei der Behandlung verschiedener mentaler Störungen, wie z. B. Epilepsie, Psychose oder Neurose, sind. 



   Für viele Zwecke liegt die geeignete klinische Dose zwischen 10 und 500 mg (berechnet auf die Base), die drei-bis viermal täglich gegeben wird. Natürlich muss die Dose dem Zustand, dem Alter und dem Gewicht des Patienten angepasst werden. 



   Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder ihren Säureadditionssalzen, insbesondere ihren Hydrochloriden, zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder Träger können auch Präparate, die geeignet für die Behandlung von Menschen sind, hergestellt werden, die im Falle der Verwendung für Injektionen die neuen Verbindungen in Wasser gelöst enthalten. 



   Tabletten können durch Verarbeitung der neuen Verbindungen oder ihrer Säureadditionssalze mit üblichen Trägern und Hilfsmitteln hergestellt werden. Folgendes Rezept für die Herstellung von Tabletten ist zweckmässig : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> g <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> von <SEP> y- <SEP> (4-Isopropyl-piperidin) <SEP> -butyrophenon <SEP> oder
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> von <SEP> y- <SEP> (4-n-Propyl-piperidin) <SEP> -p-fluor-butyrophenon <SEP> 
<tb> 9 <SEP> g <SEP> Kartoffelstärke
<tb> l <SEP> g <SEP> kolloidales <SEP> Siliziumdioxyd
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> einer <SEP> 5% <SEP> i n <SEP> wässerigen <SEP> Gelatinelösung
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Talkum
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> g <SEP> Magnesiumstearat.
<tb> 
 



   Diese Mischung wird zu 100 Tabletten verarbeitet, von denen somit jede 100 mg bzw. 25 mg der aktiven Komponente enthält. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer, pharmakologisch wirksamer, basischer Ketone der allgemeinen Formel : 
 EMI3.2 
 in der Rl eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die 2-5 Kohlenstoffatome enthält, und R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 4-Stellung substituiertes Piperidin der allgemeinen Formel : 
 EMI3.3 
 in der Rl die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem y-Halogenbutyrophenon oder einem y-Halogen-pfluor-butyrophenon bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Umsetzung bringt, worauf, wenn die Herstellung eines Säureadditionssalzes gewünscht wird, das basische Keton mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, zur Umsetzung gebracht wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als säurebindendes Mittel ein Überschuss des in 4-Stellung substituierten Piperidins, vorzugsweise 1 Mol mehr als für die Umsetzung benötigt wird, Anwendung findet.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Kaliumjodid durchgeführt wird. <Desc/Clms Page number 4>

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem geschlossenen Glasrohr in einem aus einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bestehenden Medium durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsdauer 1-15 h und die Reaktionstemperatur 100-110 C beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass nach Abschluss der Reaktion das Kaliumjodid und das Hydrochlorid des in 4-Stellung substituierten Piperidins abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen im Vakuum entfernt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das gebildete basische Keton in Äther gelöst und aus der Ätherlösung mit Hilfe von Chlorwasserstoff als Hydrochlorid gefällt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid durch Umklistalli- sieren aus Äthanol/Äther gereinigt wird.