DE1268146B - Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Piperidinreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Piperidinreihe

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DE1268146B
DE1268146B DEP1268A DE1268146A DE1268146B DE 1268146 B DE1268146 B DE 1268146B DE P1268 A DEP1268 A DE P1268A DE 1268146 A DE1268146 A DE 1268146A DE 1268146 B DE1268146 B DE 1268146B
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DE
Germany
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piperidine
test
ketones
butyrophenone
preparation
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Pending
Application number
DEP1268A
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English (en)
Inventor
Sven Erik Harry Hernestam
Joergen Buus Lassen
Nils Olof Bruno Sterner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia Animal Health Inc
Original Assignee
Ferrosan AB
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
A 61k
12 ρ-1/01
30 h-2/36
1 268 146 P 12 68 146.8-44
28. Juli 1964 16. Mai 1968
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Piperidinreihe der allgemeinen Formel
CH3 · HC
CH, — H,C
CH2 — H7C
N ■ CH, —ι
CH2 · CH2 · CO
in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, und ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Methyl-piperidin mit einem 7-Halogen-butyrophenon oder 7-Halogen-p-fluorbutyrophenon bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gegebenenfalls das basische Keton mit einer Säure behandelt. Als säurebindendes Mittel kann ein Überschuß des 4-Methyl-piperidins dienen, wobei man vorzugsweise 1 Mol Überschuß anwendet.
Die Erhitzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumiodid durchgeführt, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden. Die Reaktion kann in einem verschlossenen Rohr erfolgen; als Reaktionsmedium kann ein inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol, dienen. Hierdurch werden die Ausbeuten gesteigert und die Reaktionszeiten verkürzt.
Bezüglich der pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen kann folgendes ausgeführt werden.
Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Piperidinreihe
Anmelder:
AB Ferrosan, Malmö (Schweden)
Vertreter:
Dr.-Ing. A. ν. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dr.-Ing. Th. Meyer
und Dr. J. F. Fues, Patentanwälte,
5000 Köln, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt: Sven Erik Harry Hernestam, Nils Olof Bruno Sterner, Malmö (Schweden); Jörgen Buus Lassen, Kopenhagen Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 29. Juli 1963 (29 969)
Verglichen worden sind:
A) das durch das französische Patent 1459 M vorbekannte y-Piperidin-p-fluor-butyrophenonhydrochlorid,
B) das erfindungsgemäß hergestellte y-(4-Methylpiperidin)-p-fluor-butyrophenon-hydrochlorid.
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung B:
Substanz LD50 Barbituratpoten-
zierungstest		 Hypothermie
test		 mg/kg
Analgesie-heiße-
Plattentest		 Analgesie-
Krümmungstest		 Klettertest Eichhörnchen
radtest		 Condition-
response-Test
A
B		 230
330		 4
2		 18
5		 14
4,3		 2
2,3		 1,2 3
2,4		 9
2,4
Diese Tabelle zeigt sowohl die geringere Giftigkeit der Verbindung B als auch ihre größere Wirksamkeit.
Die Barbituratpotenzierung wurde gemäß der Methode von W i η t e r (J. Pharmacol., 94, 7 [1948]) ermittelt.
Der Hypothermie-Effekt wurde durch Messung der Temperatursenkung bestimmt.
Der Analgesie-heiße-Plattentest erfolgte gemäß der Arbeitsweise von Woolfe & MacDonald (J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300 [1944]).
Der Analgesie-Krümmungstest wurde gemäß der Arbeitsweise von S i e g m u η d und Mitarbeiter (Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 95, 729 [1957]) bzw. Eckhardt und Mitarbeiter (Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 98, 186 [1958]) ausgeführt.
809 549/450
Der Condition - response - Test wurde gemäß Jacobsen & Sonne (Acta pharmacol. et toxicol., 11, 135 [1955]) ausgeführt.
Das vorbekannte ;- - Piperidin - ρ - fluor - butyrophenon-hydrochlorid unterscheidet sich von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dadurch, daß es nicht in 4-Stellung des Piperidinringes durch eine Methylgruppe substituiert ist. Aus den vorstehenden pharmakologischen Untersuchungen geht hervor, daß diese Substanz einen erheblich niedrigeren LDöo-Wert aufweist, d. h. erheblich giftiger ist, und gleichzeitig, daß die pharmakologischen Wirkungen, bestimmt durch den Barbituratpötenzierungstest, den Hypothermietest, den Analgesie-heiße-Plattentest, den Klettertest, den Eichhörnchen radtest und den ,Condition-response-Test, erheblich geringer sind. . . .
Beispiel 1
Eine Lösung oder Dispersion, die aus 18,3 g (0,1 Mol) y-Chlor-butyrophenon, 19,8 g (0,2 Mol) 4-Methyl-piperidin und 0,5 g Kaliumjodid in 150 ml Toluol besteht, wird in einem verschlossenen Glasrohr während 15 Stunden auf 100 bis 110 C erhitzt. Das Kaliumjodid und das 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid, das bei der Reaktion gebildet wird, werden durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird destilliert, und die bei 110 bis 120' C und 0,1 mm Hg erhaltene Fraktion wird gesammelt. Die Base wird in Äther gelöst und das }-(4-Methyl-piperidin)-butyrophenon als Hydrochlorid gefällt. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisierung in Äthanol
Äther gereinigt. .
Ausbeute 19,2 g (68% der Theorie). Schmelzpunkt 204 bis 205· C.
Analyse:
Berechnet:
C 68,19, H 8.59, N 4.97. 0 5.67. Cl 12.58" „:
gefunden:
C 68.7, H 8.73, N 4,95. O 5.80. Cl 12.52» 0.
B e i s ρ i e 1 2
Eine Lösung oder Dispersion, die aus 20.1 g (0,1 Mol) j-Chlor-p-fluor-butyrophenon, 19.8 g (0,2 Mol) 4-Methyl-piperidin und 0.1 g Kaliumjodid in 150 ml Toluol besteht, wird in einem geschlossenen Glasrohr 15 Stunden auf 100 bis 110 C erhitzt. Kaliumjodid und bei der Reaktion gebildetes 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid werden durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen im Vakuum auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird destilliert und die bei einer Temperatur von 120 bis 125 C und einem Druck <0,l mm Hg erhaltene Fraktion gesammelt. Die Base wird in Äther gelöst und das ;-(4-Methylpiperidin)-p-fluor-butyrophenon als Hydrochlorid ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisierung in Äthanol—Äther gereinigt.
Ausbeute 22,0 g (730O der Theorie). .Schmelzpunkt 209 bis 21 IT.
40 Die Verbindungen sind zentral-depressiv wirkend mit spasmolytischer und ausgesprochen tranquilisierender Wirkung, wenn sie als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, wie ihrer Hydrochloride, gegeben werden.· Außerdem haben sie auch antidepressive Wirkung. Selbst in geringen Dosen wird ein Schutz gegen Krämpfe erzielt, die z. B. durch Elektroschock, Strychnin oder Pentamethylentetrazol erzeugt werden. Sie setzen auch die spontane Aktivität von Laboratoriumstieren herab, die in Schüttelkäfigen, Eichhörnchenrädern und Klettertesten bestimmt wird. Ihre Giftigkeit ist gering, und die Wirkungen auf das automere Nervensystem sind schwach. Elektroenzephalographische Studien an Kaninchen zeigen, daß die Verbindungen eine Desynchronisierung im corticalen Enzephalogramm hervorrufen, das wahrscheinlich einen Ausdruck für ein erhöhtes Wachsein des Gehirns darstellt. Die Verbindungen besitzen ausgesprochen analgetische Wirkung, gemessen im Krümmungstest; in geringen Dosen wird die bedingte Ausfallreaktion bei Ratten blockiert. Die Verbindungen haben stark hypothermische Aktivität bei Laboratoriumstieren.
Die Hydrochloride sind in Wasser leicht löslich, und dies macht sie besonders wertvoll, da hierdurch die parenterale Verabreichung durch Injektion ermöglicht wird. Lokale irritierende Wirkungen sind dabei nicht beobachtet worden. Die Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride, können auch per os gegeben werden, z. B. in Form von Pillen oder Tabletten.
Pharmakologisehe Resultate zeigen, daß die Substanzen von besonderem Wert in der Behandlung verschiedener mentaler Störungen, wie z. B. Epilepsie. Psychose oder Neurose, sind.
Für viele Zwecke ist eine geeignete klinische Dosis K) bis 500 mg (berechnet auf die Base), die 3- bis 4mal täglich gegeben wird. Selbstverständlich muß die Dosis unter Berücksichtigung des Zustandes. Alters und Gewichtes des Patienten eingestellt werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Piperidinreihe der allgemeinen Formel
    CH2 — H2C
    CH, HC N-CH2-
    CH2 — H2C
    Analyse:
    Berechnet
    gefunden
    — CH2 · CH2 ■ CO
    in der R ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methyl-piperidin mit einem ;-Halogen-butyrophenon oder einem --Halogen-p-fluor-butyrophenon bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gegebenenfalls das basische Keton mit einer Saure ^.behandelt.
    Cl 11,83, N 4,67%;
    Cl 11,81, N 4,68%.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Französische Patentschrift Nr. 1459 M.
DEP1268A 1963-07-29 1964-07-28 Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Piperidinreihe Pending DE1268146B (de)

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GB29969/63A GB1029220A (en) 1963-07-29 1963-07-29 Basic ketone compounds and a process for their production

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ES (1) ES302444A1 (de)
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US4344952A (en) * 1980-05-30 1982-08-17 Ab Ferrosan Method of treating diarrhoea with gamma-piperidino-butyrophenones

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FR1459A (de) * 1901-10-12

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FR3543M (fr) 1965-09-13
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BE651144A (de) 1964-11-16
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