AT275519B

AT275519B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinderivaten

Info

Publication number: AT275519B
Application number: AT164468A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1967-03-20
Filing date: 1968-02-21
Publication date: 1969-10-27

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 4-Dihydropyridinderivaten   
Die starke Zunahme coronarer Durchblutungsstörungen mit ihren zum Teil schwerwiegenden Folgeerkrankungen hat zu zahlreichen Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen aufzufinden. Die bisher angewendeten handelsüblichen Präparate haben jedoch bei der Coronarinsuffizienz, vor allem bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. In den meisten Fällen war man hier immer noch auf die Anwendung von Nitriten mit ihrer die Herzentlastung fördernden Wirkung angewiesen. 



   Es wurde nun gefunden, dass neue 1, 4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppevon 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, RI eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,    Rl   Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkylaminogruppe oder   Di- (nieder-alkyl)-aminogruppe   und    R   und
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche und   langanhaltende Coronarerweiterung mit einer allen bekannten Handelsprodukten über-   legenen Wirkungsdauer hervorrufen.

   Die Coronarwirkung wird im Tierexperiment durch gleichzeitig vorhandene nietritähnliche Effekte günstig unterstützt. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man entsprechende Pyrimidinaldehyde, welche wie oben angegeben substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern der allgemeinen Formel   R-CO-CH-COOR',   in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, RI eine Alkylgruppe mit l bis4 Kohlenstoffatomen bzw. eine durch ein oder mehrere Sauer- 

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 stoffatome unterbrochene oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umsetzt. Als Pyrimidinaldehyde kommen 4 (6) oder 5-Pyrimidinaldehyde in Frage. 



   Diese Verbindungen werden als solche oder in Form ihrer mit nichttoxischen anorganischen bzw. organischen Säuren gebildeten Salze angewendet. 
 EMI2.1 
   ¯ (41, 61 -Dimethoxy - 51 - pyrimidyl) -2. 6-dimethyl-S, 5-dicarbonsäureäthylester-- 1, 4-dihydropyridin.    



   Man erhitzt 17 g 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 27 cm3 Acetessigsäureäthylester und 11 cm Ammoniak in 50 cm3 Alkohol 8 h am Rückfluss, saugt ab, wäscht mit Alkohol nach und erhält 31 g (Rückstand und Filtrat) vom Fp.   240 C.   Der entsprechende Isopropylester schmilzt bei 148 bis 1500C. 
 EMI2.2 
 
2 : 4reäthylester-1,4-dihydropyridin. 



    Nach 4stündigem Kochen von 5 g 2-Dimethylamino-4-methoxypyrimidin-5-aldehyd (Kp 120 bis 145 C) mit 10 cm3 Acetessigsäureäthylester und 4 cms Ammoniak in 15 cm3 Alkohol werden nach   dem Abfiltrieren und Einengen 8 g hellgelber Kristalle vom Fp. 1950C erhalten. 



   Beispiel3 :4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin. 



   12 g   Pyrimidin-5-aldehyd,   28 cm3 Acetessigsäureäthylester, 40   cms   Alkohol und 11 cms Ammo- niak werden 3 h am   Rückfluss   erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird gekühlt und abgesaugt und man erhält 17 g fast farbloser Kristalle vom Fp. 206 bis   2070C   und durch Einengen des Filtrates weitere 5 g vom gleichen Schmelzpunkt. 



   Isopropylester, Fp.   2350C.   



     ss-Methoxyäthylester,   Fp. 153 C. 



   Beispiel4 :4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäure-ss-oxyäthylester-1,4-dihydropyridin. 



   Nach 8stündigem Erhitzen von 5 g Pyrimidin-5-aldehyd, 18 g   Acetessigsäure-ss-oxyäthylester     (Kp0 0 15 112 bis 115 C) und 5,5 cm3 Ammoniak in 20 cm3 Alkohol wird abfiltriert, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. 14 g gelbe Kristalle vom Fp. 207 bis 209 C.   



  Auf gleiche Art werden aus dem   4,     6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd   gelbe Kristalle vom Fp. 199 bis 2010C erhalten. 



   Beispiel5 :4-(2'-Dimethylamino-5'-pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureisopropyl-   ester-1, 4-dihydropyridin. 



  Man erhitzt 5 g 2-Dimethylaminopyrimidin-5-aldehyd (Kp 0,4 100 C) mit 10 g Acetessigsäureisopropylester und 4 cm3 Ammoniak in 15 cm* Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert ab, kühlt   und erhält 9 g weisser Kristalle vom Fp. 176 bis 1780C. Schmelzpunkt des entsprechenden Äthylesters   1980C.   
 EMI2.3 
 is pisäureäthylester-1,4-dihydropyridin. 



   Nach mehrstündigem Kochen von 16 g2-Methylamino-4,6-dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd (Fp. 



  145 bis 148 C), 26 cm3 Acetessigsäureäthylester und 11   cm*   Ammoniak in 20   cm*   Alkohol wird abfiltriert und die Lösung mitwenig Äther versetzt. Nach dem Kühlen erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 208 bis 210 C. 
 EMI2.4 
 
7 : 4- (4', 6'-Dimethoxy-51-pyrimidyl)-2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbonsäure-ss-methoxy-den. Fp. 145 bis 1480C. 



   Beispiel8 :4-(4'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbonsäureisopropylester-1,4-dihydropyridin. 



   Man erhitzt 5 g Pyrimidin-4-aldehyd in 15 cm3 Acetessigsäureisopropylester und   5, 5 cm3   Ammoniak in 25 cm3 Methanol 5 h zum Sieden, filtriert, kühlt und erhält nach dem Absaugen und Waschen mit Äther 7 g hellbrauner Kristalle vom Kp. 199 bis 2010C. 



   Die auf gleiche Weise mit Acetessigsäureäthylester in Äthanol erhaltene Verbindung schmilzt bei 186 bis   1880C   (HCl-Salz). 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> aus <SEP> Coronaraktivität <SEP> an <SEP> Hunden
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (4*, <SEP> 6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl- <SEP> 
<tb> -3,5-dicarboxylsäureäthylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 0,2-0,5 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  4- <SEP> (4',6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)-2,6-dimethyl-
<tb> -3,5-dicarboxylsäureisopropylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 0, <SEP> 5-1, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (2'-Dimethylamino-4'-methoxy-5'-pyrimidyl)-
<tb> -2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylsäureäthylester-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxysäureäthylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 2,0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  4- <SEP> (5'-Pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl-3, <SEP> 5-dicarboxyl- <SEP> 
<tb> säureisopropylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 1,0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  4- <SEP> (5'-Pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl-3, <SEP> 5-dicarboxyl- <SEP> 
<tb> säure-ss-methoxyäthylester <SEP> 3,0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (5'-Pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl-3, <SEP> 5-dicarboxyl- <SEP> 
<tb> säure-ss-hydroxyäthylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 10,0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (2*-Dimethylamino-5*-pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dime- <SEP> 
<tb> thyl-3,5-dicarboxylsäureisopropylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 6 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (2*-Methylamino-4', <SEP> 6'-dimethoxy-51-pyri- <SEP> 
<tb> midyl) <SEP> -2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylsäure-
<tb> äthylester-1, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> 10,0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (4', <SEP> 6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl- <SEP> 
<tb> -3,5-dicarboxylsäure-ss-methoxyäthylester-
<tb> -1, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Beispiel <SEP> 8 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (4'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylsäureisopropylester-1, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> l, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 
 



   Die coronaraktiven Verbindungen können intravenös, oral, intramuskulär oder auch in Form von Suppositorien verabreicht werden. Die Ampullen, Kapseln, zuckerüberzogenen Pillen, Tabletten, Suppositorien u. dgl., die für die Verabreichung in Betracht gezogen werden, enthalten üblicherweise im Durchschnitt folgende Mengen ; die Mengenangaben sind für Ampullen und Kapseln beispielsweise im folgenden tabellarisch zusammengestellt. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> aus <SEP> Ampullen <SEP> Kapseln
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (4', <SEP> 6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl- <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> etwa
<tb> -3,5-dicarboxylsäureäthylester-1,4-dihydropyridin <SEP> 10,0 <SEP> mg <SEP> 25,0 <SEP> mg
<tb> 4- <SEP> (41, <SEP> 61-Dimethoxy-5'-pyrimidyl) <SEP> -2, <SEP> 6-dimethyl- <SEP> 
<tb> -3,5-dicarboxylsäureisopropylester-1,4-dihydro- <SEP> 2,5 <SEP> bis <SEP> etwa
<tb> pyridin <SEP> 10,0 <SEP> mg <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (2'-Dimethylamino-4'-methoxy-5'-pyrimidyl)-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 6-dimethyl-3, <SEP> 5-dicarboxylsäureäthylester- <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> etwa
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (5'-Pyrimidyl)-2, <SEP> 6-dimethyl-3, <SEP> 5-dicarboxyl- <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> etwa
<tb> säureäthylester-l, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> 20,0 <SEP> mg <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb> 4-(5'-Pyrimidyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxyl- <SEP> 5. <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> etwa
<tb> säureisopropylester-l, <SEP> 4-dihydropyridin <SEP> 15,0 <SEP> mg <SEP> 25,0 <SEP> mg
<tb> 
 
Für die Anwendung in der Humanmedizin bei der Behandlung von Angina pectoris werden 1 bis 2 Ampullen pro Tag verwendet ; wenn die Verbindung in Kapseln, zuckerüberzogenen Pillen oder Tabletten verabreicht wird, sollen drei Dosen pro Tag gegeben werden. Die erwähnten Mengen beziehen sich auf Personen mit einem Körpergewicht von zirka 70 kg. Die Anwendung von Suppositorien kann dementsprechend variiert werden.

   Es kann jedoch auch erforderlich sein, grössere oder geringere Mengen in Abhängigkeit vom Körpergewicht, der Verabreichungsform, aber auch in Abhängigkeit der Reaktion des einzelnen Patienten auf das Medikament und die Formulierung desselben zu verwenden ; ebenso können auch der Zeitpunkt und die Intervalle der Verabreichung verändert werden. So kann es in manchen Fällen ausreichend sein, weniger als die oben genannte Minimaldosis zu verabreichen, wogegen es in andern Fällen wieder notwendig sein kann, die obere Grenze zu übersteigen. Wenn grössere Dosen gegeben werden, kann es angezeigt sein, diese auf mehrere Einzeldosen über den Tag zu verteilen. 



   Die coronaraktiven Verbindungen, die im Vorhergehenden beschrieben wurden, können sowohl zur Behandlung von Angina pectoris-Anfällen als auch zur prophylaktischen Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppevon 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R'eine Alkylgruppe mit 1 bis <Desc/Clms Page number 5> 4 Kohlenstoffatomen bzw.

eine durch eine oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rl Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkylaminogruppe oder Di- (nieder-alkyl)-aminogruppe und RundR Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinaldehyde der allgemeinen Formel EMI5.1 EMI5.2 die-5-aldehyd, 2-Dimethylaminopyrimidin-5-aldehyd oder 2-Methylamino-4, 6-dimethoxypyrimidin- -5-aldehyd verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsPyrimidinaldehyd Pyrimidin-4-aldehyd verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylfettsäureester Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäure-ss-oxyäthylester, Acetessigsäureisopropylester oder Acetessigsäure-ss-methoxyäthylester verwendet.