DE1695194A1

DE1695194A1 - Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten

Info

Publication number: DE1695194A1
Application number: DE19671695194
Authority: DE
Inventors: Nicholas Maletestinic; Albert Ziering
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-07-01
Publication date: 1971-03-18
Also published as: GB1131534A; ES342860A1; GR36824B; FR7229M; NL6709605A; BE701114A

Description

1685194

RAII 4001/83

F. Ho&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schwek

Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten

•Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivate!! der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-CH₂-C 0

worin X Halogen, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod, R, Wasserstoff, nieder-Alkyl, CycIo-nieder-Alkyl, Cyclo-nleder-Alkyl-nieder Alkj,!, Hydroxy-nieder-Alkyl

109812/1784

oder nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl und PL· Wasserstoff . oder Acyl bedeuten,
und von deren Salzen.

Unter niederen Alky!gruppen verstehen sich solche geradkettige oder verzweigte Kohlenvmsserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tertiär Butylgruppe und dergleichen. Der Ausdruck "Cyclo-nieder-Alkyl" bedeutet gesättigte monocyclisch^ carbocyclische Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Cyclo- - propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" bezeichnet niedere Alkylathergruppen, worin der nieder-Alkylrest wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet alle Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor besonders bevorzugt ist. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet den Säurerest einer Carbonsäure, insbesondere einer niederen Alkancarbonsäure oder der Benzoesäure, wie z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoylgruppen und dergleichen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel

10981271784 BAOORiQlNAL

II

worin R-, die obige Bedeutung hat,
mit einem Butyrophenonderivat der allgemeinen Formel

Y-CH₀-CHU-CH₀-C 2 c 2 ;,

III

worin X die obige Bedeutung hat und Y eine austretende . ■ Gruppe wie Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod und dergleichen darstellt, .

kondensiert, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R₂ Wasserstoff" bedeutet, gegebenenfalls in an sich
bekannter Weise mit einem Acylierungsrnittel, vorzugsweise mit einem Anhydrid einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure-,. ■-'" PropionsäureanhydrId und dergleichen oder mit einem Carbonsäurehalogenid wie Propionylchlorid und dergleichen acyliert, dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine nieder-Alkoxy-nieder-Alkylgruppe bedeutet, in an sich

109812/1784

BAD ORIGINAL

bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff in Methanol unter Rückfluss, in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R, eine: Hydroxy -nieder-Alkylgruppe bedeutet, und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.

Die Kondensation einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Xylol und dergleichen; Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol usw.; Aceton, Pentanon, Dimethylformamid und dergleichen, und zweckmässig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, d.h. zwischen etwa 20⁰C und etwa 150⁰C. Erwünschtenfalls kann die Kondensat!onsreaktion in Gegenwart eines Säureacceptors durchgeführt werden. Geeignete Säureacceptoren sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, usw., tertiäre Amine wie Triäthylamin und dergleichen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel IT sind bekannte Verbindungen und können nach herkömmlichen Methoden erhalten werden.

Das als Ausgangsmaterial der Formel II verwendete 4-Alkyl-4-hydroxypiperidin kann beispielsweise durch Behandeln

BAD ORIGINAL

eines Nf-substituierten Piperidöns mit einer entsprechenden Alkalimetall-alky!verbindung und darauffolgender Hydrierung zur Entfernung der sich am Stickstoff befindenden Schutzgruppe erhalten werden. Dies kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:

+ R_M

iv

In diesen Formeln bedeutet R, nieder-Alkyl, Cyclonieder-Alkyl, .Cyclo-nieder-Alkyl-nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-Alkyl; R₁. ist irgendeine geeignete Schutzgruppe wie Benzyl, Acetyl und dergleichen; M ist ein Alkalimetall wie Lithium, oder Magnesium.

Das als Ausgangsmaterial der Formel III verwendete Butyrophenon kann auf bekanntem Weg erhalten werden, z.B. durch Reaktion eines 7-Chlor-butyrylchlorides mit einem Halogenbenzol, wie Fluor-, -Brom- oder Jodbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts Katalysators wie Zinnchlorid, Aluminiumehlorid und dergleichen..

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Endprodukte, d.h. die Verbindungen der Formel I können

109812/1784

in Form der freien Basen oder in Form ihrer Salze vorliegen* Salze können durch Behandlung mit alkalischen Agenzien bei- ·." spielsweise mit wässrigen Alkalimetallcarbonaten wie Nätrium- oder Kaliumcarbonat und dergleichen in die freie Base umgewandelt werden. Ebenso kann eine freie Base, durch Behandlung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, in Säureadditionssalze übergeführt werden. Bevorzugte Salze der Basen der Formel I sind solche von therapeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserst off säure. Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen -oder Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure und dergleichen. Quartäre Ammoniumsalze der Basen der Formel I können z.B. durch Reaktion von Verbindungen der Formel I mit niederen Alky!halogeniden wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- usw.; Chloriden, Bromiden oder Jodidenj niederen Alkyl-nieder-alkansulfonaten und dergleichen, erhalten werden. Die Quaternisierungs· reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels z.B. niederen Alkoholen wie Methanol, Aethanol, Propanol, oder niederen-Alkanonen wie Aceton und dergleichen durchgeführt werden. ·

Die Ver f ahrenspr odukte, d.h. die Verbindungen der Formel I und deren Salze weisen eine analgetische und eine sedative Wirkung auf. Insbesondere sind sie wertvolle analgetische, antipyretische und antlinflanmatorische Wirksubstanzen. Besonders wurde gefunden, dass die Verbindung 4-(4-Methyl-4-hydroxypi-

^ _e, 109812/1784 ^BÄD

peridlno)-4' -fluor -butyrophenon eine speziell starke analgetische Aktivität ohne morphinähnliche Nebenwirkungen und eine speziell starke sedative Aktivität aufweist.

Die nach dem erfindungsgemassen Verfahren erhaltenen ■ Verbindungen der Formel I und deren Salze können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen als aktive Komponenten in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale, oder parenteral« Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen ,oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Geeignete Trägermaterial!en sind solche, die nicht mit. den neuen Verbindungen reagieren wie z.B. V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterol und andere. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen'. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung^-, Stabilisierung^-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren illustrieren aber keinerlei Beschränkung desselben darstellen. 10 9 8 12/178/;

BAD ORIGINAL

169S794

Beispiel 1

3,4 g ^-Methyl-i-hydroxy-piperidin, 6 g 4-Chlor-V-fluorbutyrophenon und 6 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aethylacetat extrahiert. Durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man einen Niederschlag des Rohproduktes, Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man 4-(4-Methyl-4-hydroxypiperidino) -4' -fluorbutyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 142-144°C.

Analyse: berechnet für C₁₆H₂₂FNO₂'.HCl (315/5):C,60,85ί H, 7,29.

Gefunden: C, 60,76; H, 7,09*

Beispiel 2 ' ^^

3,1 g 4-Butyl-4-hydroxy-piperidiri, 4 g ^:4-Ciiior-4^l-fluorbutyrophenon, 4 g Kaliumcarbonat und eine Spur Kalium j öaid werden zu 50 ml Toluol gegeben und das Gemisch über Nacht an; Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird danach filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Auflösen des Rückstandes in Aethylacetat und Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man einen

¹⁰⁹⁸ 12/1784 . . . _BAD0R1G1NAU

— Q _

ISSB194

Niederschlag von 4-(4* Butyl *^^yd3^öxyiiipei^>ldliio)*4^f* rophenon-hydröchlorid, welcher nach IJmkri stall! sat ion aus Acetonitril bei 165-!65⁰G schmilzt.

Analyse: berechnet für 0^Η₂οΜ0₂.Ηαΐ (557,5)

C, 63,77j H, S,11. . . ' Gefunden: C* '63*725 £* <6VÖ4*

Sas als Ausgängspr©dwkt verwendete. •^ wie fölgi; '

IBy9 S l^enzyl^^ijpapidon werden. tiöpfeavieise 2u O₄S Mol eineciiösaög von Butylli^Mum in ßexän und ^Ö£> al Aefciier ge geben* Die Losung wifd 15 ^Minuten igerührtj, dann -wird Wasser zu gesetzt und die Schichten werden getrennt. Die Äetherlosirag wirä über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eiiigedainpft, Der Rückstand wird destilliert und die"bei I4o-l60°/i_r5 fflto übergehende Fraktion wird gesammelt« Zwei üeberläüfe werden vereint und zu 110 ml einerliosung von Butyllithium in Bexan (0,1 g/ml) gegeben. iNach .der üblichen Aufarbeitung erhält man 20 g l-3enzyl>-4-bufcyl-.4^hydroxy-piperidin mit einem Siedepunkt von l63'-l66°/2: mm. Das Hydrochlörid weist einen Schmelzpunkt von I35-I57⁰ (Aethylacetat-GMH) auf.

Analyse: berechnet, für

c, eiMi ■$* f . Öefundens Ö, 67»%)} E, 9»28.

ORIGINAL

18 g l~Behzyl~4-butyl-4~hydroxy-piperidAn werden. zu 150 ml Methanol und 3 g 10$ Palladium/Kohle gegeben und das Gemisch bei 60^ö und einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm²-debenzyliert, Das Gemisch wird in üblicher Weise-aufgearbeitet und man erhält 4-Butyi-4---hydroxy-piperidin mit einem Siedepunkt von 124-125^ö/7 mm.' Bas Maleat schmilzt bei 123-125-C

Analyst ί berechnet für GJl₁^O.Q^^jf S* 57*1% I₁, J

Öefundem ^ 5T^5; H, 8,54* ₄ -.

Beispiel 3 .--... . " ■ '■·-·

6,7 g ^Cte^-^tylJ-^-^^^ydro^^ 1,2 g -^'^fluorbutyrophenön, 10 g Kaliumcarbonat und Ί g Kaliumiodid werden zu 100 ml Benzol' gegeben und das &emisöh über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird .danach filtriert und das lösungsmittel unter vermindertem Druck abgödampft» mach Auflösen des Rückstandes in Äethylaceitat und Zugabe^: einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylaeetat erhält man einen Niederschlag von ^-C^-tert.Butyl-^-hydroxypiperidirio)- ^''-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, welches nach XJmkrlstallisation aus Alkohol bei 254-255°C schmilzt.

Analyse: berechnet für G^H G, 63>77i H, 8,li;

Gefunden: C, 63,91; H., 8,15,

10 98 t 2/ 1 7J3

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(tert.J3utyl)-4-hydroxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:

4-7,2 g l-Benzyl-4-piperidon werden tropfenweise zu 268 ml einer 1,4 molaren Lösung von.tert.Butyllithiüm in Pentan gegeben. Die-Lösung wird über Nacht gerührt, dann werden 100 ml Wasser zugesetzt, die Schichten getrennt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die bei der Destillation bei 151-141°/θ,β mm übergehende Fraktion ergibt das l-Benzyl-4-tert.butyl-4-hydroxy-piperidin. Das Destillat wird in das Hydrochlorid überführt, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 268-269⁰C schmilzt.

Analyse: berechnet für C₁₆H₂₅NO-HCl (283,5):

C, 67,71; H, 9,17.
Gefunden: C, 67,96; H, 9,39·

20 g l-Benzyl-4-tert.butyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid werden in I50 ml Methanol in Gegenwart von 3 S 10$ Palladium/iCohle bei einem Wasserst off druck von 3,5 Atm. hydriert, Nach 4 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet und das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Das 4-tert. Butyl -4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid wird aus CH₇. OH-A ethylacetat umkristallisiert und schmilzt bei 265-266⁰C.

Analyse: berechnet für C₉H₁₉NO.HCl (.193,5): C, 55,81; H, 10,34.

Gefunden: C, 55,78; H, 10,66.

BAD ORfQINAU 109812/178A

Beispiel 4

4,5 g 4-[3-(l,l-Dimethylpropyloxy)-propyl]-4-hydroxypiperidin, 4 g 4-Chlor-4^l-fluorbutyrophenon, 5 g Kaliumcarbonat und eine Spur Kaliumjodld werden zu 100 ml Benzol gegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Auflösen des Rückstandes ir. Aethylacetat und Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man einen Niederschlag von 4- [-[3-(1,1-Dimethylpropyloxy)propylJ-4-hydroxy-plperidino] -4'-fluorbutyrophenon-hydrochloride welches naoh Umkristallation aus Aethylacetat- Acetonitril bei 192-19>°C schmilzt.

Analyses berechnet für C₂₃K^FNO,.HCl (429,5):

C, 64,26; H, 8,6lj N, 3,26. Gefunden: C, 64,40; H, 9,02; N, 3,43·

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-[3-(l,1-Dimethylpropyloxy )-propyl] -4-hydroxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:

6,8 g l-Benzyl-4-l3-(l,l-dimethylpropyloxy)-propyl]-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid werden in 15O ml Methanol, welches 2 g 10$ Palladium/Kohle enthält, gelöst. Die Verbindung wird bei ö0° und einem Wasserstoffdruck von 3*5 Atm. debenzyliert.

12/1784 ■

BAD

Das Lösungsmittel wird entfernt und zu dem Rückstand wird eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat zugesetzt, um die Base in Freiheit zu setzen. Die Base wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel danach unter vermindertem Druck entfernt. Das Oxalat dieser Base schmilzt nach-Umkristallisation aus Acetonitril bei 141-142°C.

Analyse: berechnet für C₁₃H₃₇NO₂.(COOH)₂ (319):

C, 56,42; H,-9,09; N, 4,39. Gefunden: C, 56,19; H, 9,03; N,.4,60.

Beispiel 5

2,2 g 4-t 4~t3-(l*l-Dimethylpropyloxy)propylJ-4-hydroxy-' piperidino] -4'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst, welches etwas Chlor wasserst ο ff enthält und die Lösung 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand aus Aethylacetat-Acetonitril kristallisiert und man erhält 4-[4-(3-Hydroxypropyl)-4-hydroxypiperidino]-4 *-fluorbutyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 113-115°C.

Analyse? berechnet für C₁₈H₂₆FNO₃HCl (359*5)% . -

C, 60,08| H, 7,52.
Gefunden? G_a 6Q_a15j ll_s 7s,33»

BAD ORIGINAL

■- 14 - '■ - .

Beispiel 6

•4 g 4-(4-Methyl-4-hydroxypiperidino)-4^l-fluorbutyrophenon, 20 ml Propionsäureanhydrid und 1 Tropfen Pyridin werden über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Aethylacetat gelöst. Das Hydrochlorid der Verbindung wird durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserst of f in Aethylacetat ausgefällt und nach Umkristaliisation aus Aceton erhält man das '4-(4-Methyl-4-propionyloxypiperidino)-4'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 199-200⁰C.

Analyse: berechnet für Ό^Η^ΕΝΓΟ,ΗΟΙ (371,5):

C, 61,37; H, 7,27.
Gefunden: C, 6l,5Ü H, 7 A3- '

Beispiel 7

5,6 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-piperidin werden zu 50 ml Alkohol gegeben, welcher noch 5 S Triäthylamin und 8 g 4-Chlor-4'-fiuorbutyrophenon enthält. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in der üblichen Weise aufgearbeitet und man erhält 4-(4-Cyclopropyl-4-hydroxypiperidino)--4^s-fluor~ butyrophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183-185®C (Aethylacetat-CH-OH) ο

Analyse: berechnet für C-oHpnFKFOpHCl: C, 63,25;

. H, 7,32. .

Gefunden.: C, 63,26; H, 7,68.

Das als Ausgängsprodukt verwendete 4-Cyelopropyl-4-hydroxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:

Cyclopropyllithium wird in üblicher Weise aus 76 g Cyelopropylbromid und 9*4- g Lithiumdraht in Aether hergestellt, Dann werden 89 g l-Benzyl-4-piperidon tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wird in üblicher Weise aufgearbeitet und man erhält 1-Benzyl—4— cyclopropyl—4-hydroxy-piperidin mit einem Siedepunkt von l45-lo5°/2 mm.

77 g l-Benzyl^-cyclopropyl-¹!—hydroxy-piperidin werden in I50 ml Methanol gelöst, welches 5 g Palladium/Kohle (10$) enthält und das Gemisch bei einem ursprünglichen Wasserstoffdruek von 3*5 Atm. solange hydriert bis- kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktions^emisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet und man erhält ^-Cyclopropyl-²]—hydroxy-pipericin mit einem Siedepunkt von■117-120°/7 mm. Das Hydrochloric r schmilzt bei 145-1^5°C (Aethylacetat-CHLOH).

Analyse: berechnet für CgH₁₅NO-HCl: C, 54,08; H, 9,02. Gefunden: G, 5^,10; H, 9,19-

_ΛΛη BAD ORIGINAL

109812/1784

Beispiel 8

2,3 g. 4-Hydroxypiperidin werden, in 100 ml Benzol ge- ,-geben, welches noch 4,8 g 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon und 5 g Kaliumcarbonat enthält. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, danach in der üblichen Weise aufgearbeitet und man erhält 4-(4-Hydroxypiperidino)-4^t-fluorbutyrophenon mit einem Schmelzpunkt von 8l-83°C (Hexan). Das Maleat schmilzt bei 63-65⁰C (Aethylacetat).

Analyse: berechnet für ⁰ΐ5^Η20^ΡΝ02^#C4^H4°4^{: C}' 59,84;

H, 6,30. - . ■

Gefunden: C, 59,86; H, 6,57. ..:.-.■

Beispiel 9

5,8 g 4-Cyclohexyl-4-hydrQxy-piperidxn werden in 100 ml Benzol gegeben, welches noch 7 g 4-Chlor-4'-flüorbutyrO>phenon, 7 g Kaliumcarbonat und Ig Kaliumiodid enthält^; worauf die Mischung 8 Stunden am Rückfluss erhitzt-"wird.- Das Gemisch wird danach in der üblichen Weise aufgearbeitet· und" man·' erhält 4-(4-Cyclohexyl-4-hydroxy-piperidino)-4'—f luorbutyrophenon mit einem Schmelzpunkt von 111-113⁰C. (Aethylacetat-Hexan). Das Hydrochlorid schmilzt bei 255-257°C (CH₃CN).

-■'-■- Analyse: berechnet für C₀₁H^_nFNO-.HCl? C, 65,71*

H, 8,08 Gefunden: C, 65#99j H, 8,24.

1098 12/ 178 A

. - 17 -

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Cyclohexyl-4-hydroxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:

4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin wird als Hydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von 'Platinoxyd bei einem Wasserstoffdruck von 4,2 Atm, bei 60° zu 4-Cyclohexyl-4-hydroxypiperidin-hydrochlorid reduziert, welches einen Schmelzpunkt von 248-249°C hat (Aethylacetat-CKLOH).

Beispiel 10

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette

4-(4-Methyl-4-hydroxypiperidino) - 4'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid	Totalgewicht	10,0	mg
Milchzucker	Beispiel 11	129,0	mg
Maisstärke	50,0	mg
Vorgelatinierte Maisstärke	8,0	mg
Calciumstearat	3,0	mg
200,0	mg

Es werden in üblicher ,Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: _ .

109812/1784 ^SAD

Pro Kapsel

25*5	mg
159*5	mg
30*0	mg
5,0	_m .
220,0	mg

4-(4-Methyl-4-hydroxypiperidino)-4' -fluorbutyrophenon-hydrochlorid

Milchzucker
Maisstärke " Talk '

Totalgewicht

2(.. (4-Methyl-4-hydroxypiperidi.no) -4' -f luorbutyrophenonhydrochlorid, Milchzucker und Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Hierauf wird das Gemisch durch eine Zerkleinerungsmaschine geschickt. Die erhaltene zerkleinert« Masse kommt wieder in den Mischer wo der Talk zugesetzt wird. Hierauf wird nochmals gut gemischt und die Mischung in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 12

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt: ρ _ ^,

Suppositorien

4-(4_Methyl-4-hydroxypIperidino)-

4' -fluorbutyrophenon-hydrochlorid 0,025 g

Wecobee M-Wachs 1*230 g

Carnauba Wachs 0,045 g

Totalgewicht 1,300 g

10 98127 1794

-.19 -

: .-:■.. ·;„ ":'-. Beispiel 13

4- ( 4-Methyl-4-hydroxypiperidino ) -4' -f luorbutyr ophenonhydrochlorid wird in Doppelampullen abgefüllt,wobei eine das Medikament und die andere das Wasser für die Injektion enthält.

Trockenampulle i 5

. 4-(4-Methyl-4-hydroxypiperidino>-4^t-fluor- . butyrophenon-hydrochlorid 25 mg

4_(4-Methyl-4-hydroxypiperidino)-4'-fluorbutyrophenon hydrochlorid wird in Ampullen, gefüllt, diese werden verschlossen und 2 Stunden bei 124°C sterilisiert. Unmittelbar vor der Verwendung wird das Pulver in 5 ml Wasser für die Injektion gelöst.

BAD ORIGINAL 109812/1784

Claims

- 2D -

Pat ent ansprüche . . .

1.. Verfahren zur .Herstellung von neuen Piperidinderlvaten der allgemeinen Formel - .

worin X Halogen wie Fluor,, Chlor, Brom "oder Jod, B- Viasserstoff j nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-Alkyl;, . Cyelo-nieäer-Alkyl-nieder-Älkyl," Hydroxy-nieder— . Alkyl oder Alkoxy-nieder—Alkyl und R₀ Wasserstoff oder Acyl bedeuten, " " ' " ·:

und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,"dass man ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel "

'Il

worin R-, die obige Bedeutung hat, ·■·■"■

mit einem Butyrophenönderivat der allgemeinen Formel

10981 2/1784

BAD

Ill

worin X die obige Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,

kondensiert, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rp Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel umsetzt, dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R₁ eine nieder-Alkoxy-nieder-Alkylgruppe bedeutest, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R, eine Hydroxy-nieder-Alky!gruppe bedeutet, und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt, .. . . .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin R₁ Methyl und X Fluor bedeutet.-

3. Verfahren nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin R₁ Butyl und X Fluor bedeutet.

bau

10 9 8 12/1784

H-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin R, tertiär Butyl und X Fluor bedeutet.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin R₁ 3-(l,l-Dimethylpropyloxy)-propyl und X Fluor bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass die ^(!,l-DimethylpropyloxyJ-propylgruppe des erhaltenen Produktes in die 3-Hydroxy-propylgruppe überführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung zur entsprechenden 4-Propionyl· oxyverbindung acyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin R, Wasserstoff und X Fluor bedeutet.

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin R, Cyclohexyl und X Fluor bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 10 9 8 12/1784

dass man Ausgangsmaterialier, der Formeln - II und III -verwendet, worin B-. Cyqlopr-opyl und X Fluor bedeutet,

BAD ORJGJNAL 1 09 61? / 17 84 Λ

1S9B194

dass man Ausgangsmaterialien der Forrneln II "und III verwendet, worin E... Cyclopropyl und X Fluor "bedeutet.

11. Verfahren zur Herstellung mit Präparaten mit" analytischen, sedativen, antipyreti-schen bzw. anti- ■ · Inflarnrnatorischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperidinderivate der allgemeinen Formel

(D

worin X Halogen v;ie Fluor,, Chlor, .brom oder Jod, R-, Wasserstoff-, nleder-Alkyl, Cyclo-nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-Alkyl-nieder-Alkyl,-Hydroxy-nieder-Alkyl oder Alkoxy-nleder-Alkyl und R_? Viässerstcff oder Acyl bedeuten,

oder ein Salz davon, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientieri vermischt.

109812/1784

12. Präparat mit analgetischer, sedativer, antipyretischer bzvi. antiinflamrnatorischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel

(D

I
CH₂-CH₂-CH₂-

vi or in X Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, R- Wasserstoff, nieäer-Alkyl, Cyclo-nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-Alkyl-nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-Alkyi oder Alkoxy-iiieder-Alkyl und R₂ Wasserstoff oder Acyl bedeuten,

oder ein Salz davon und eine"therapeutisch verträgliche-Trägersubstanz enthält.

13. Piperidinderivate der allgemeinen Formel

10 9 812/1784

P-194

worin X Halogen wie Fluor-, Chlor, Brom oder Jod, Η_Ί/Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cyclo-nieder-Alkyl,

j.

Cyclo-nieder-Alkyl-nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-Alkyl und Rp Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
und deren Salze.

14. 4-(4-Methyl-4-hydroxypiperidino)-4'-fluor-butyrophenon und dessen Salze.

15· 4-(4-Butyl-4-hydroxypiperidino)-4'-fluor-butyrophenon und dessen Salze.

Ιδ. 4-(4-tert. Butyl-4-hydroxypiperidino)-4'-fluorbutyrophenon und dessen Salze.

17. 4-[4-[5-(1,1-Diraethylpropyloxy)-propyl]-4-hydroxypiperidino}-4^I-fluor-butyrophenon und dessen Salze.

18. 4-[4-(3-Hydroxypropyl)-4-hydroxypiperidino]-4*-fluorbutyrophenon und dessen Salze.

19. 4-(4-Methyl-4-propionyloxypiperidino)-4'-fluorbutyrophenon und dessen Salze.

20.^ 4- (4-Hydr oxypiper idino) -4' -f luor-butyroprophenon und

dessen Salze. ΤΌ9812/1784

BAD ORIGINAL

1095184

21, 4- (^-Cyelohexyl-^-—^Iiyäroxypiperidino5-ii-¹-fluorbutyrophenori und dessen Salze.

22. 4-{k-Cyclopropyl-4-li.ydroxypiperIdino}-U-¹ -fluorbutyrophenon und desserx

8ADOfHGJNAL.