DE2325309C3 - Diphe nylace tylaminopyridine - Google Patents

Description

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktives Derivat der Diphenylessigsäure mit einem gegebenenfalls methylsubstituierten Aminopyridin umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschlenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssatz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfsmitteln.

Gegenstand der Erfindung sind Diphenylacetylaminopyridine der allgemeinen Formel 1

N\_

CH,— CO —NH

•Ν*

U)

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. Spezielle Beispiele Tür physiologisch verträgliche Salze sind die entsprechenden Hydrochloride, Sulfate, Succinate und Maleate.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktives Derivat der Diphenylessigsäure mit einem gegebenenfalls methylsubstituierten Aminopyridin umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Als reaktive Derivate der Diphenylessigsäure eignen sich z. B. die Säurehalogenide, Anhydride oder gemischten Anhydride (z. B. mit Propionsäure). Vorzugsweise verwendet man Diphenylacetylchlorid, das z. B. durch Umsetzen von Diphenylessigsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid leicht hergestellt werden kann. Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man nicht gereinigtes Diphenylacetylchlorid mit dem entsprechenden Amin in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol, Äthylacetat, Aceton oder Methyläthylketon, in Gegenwart von Chlorwasscrstoffakzeptoren, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder Aminüberschuß, bei Temperaturen von - 5 bis +30⁰C umsetzt.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine ausgeprägte und lang anhaltende entzündungshemmende Wirkung. Die akuten Toxizitäten der Verbindungen wurden an Hand von l%igen Suspensionen in Carboxymethylcellulose durch perorale Verabreichung an Ratten bestimmt. Die LD₅₀ wurden nach der graphischen Methode von L itch field und WiI-c ο χ ο η ermittelt.

Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen ergibt sich aus zwei Prüfversuchen, die am carageenininduzierten ödem bzw. UV-strahlungsinduzierten Erythcm durchgeführt wurden.

Im ersten Prüfversuch wurde durch Behandlung der Plantarzone mit einer l%igen Carageeninlösung ein ödem an der rechten Rattenhinterpfote hervorgerufen. Das ödem wird mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmometers gemessen. Hierauf verabfolgt man peroral die in Carboxymethylcellulose suspendierten Verbindungen in Dosen von 20 bis 30 mg/kg. Die Ergebnisse bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 1 bis 7 bzw. der bekannten Vergleichsverbindung Phenylbutazon sind in Tabelle Ia aufgeführt.

Tabelle la

Inhibierung des Carageenin-Oedems

— R

Fp.
( C)

ED_5n

LD₅₀

Therapeutischer
Index. LD_5O/ED₅„

HN

122/4

19,80

2075

104,79

HN-f

168 9

120,00

2880

24,00

HN

148/9

52.(X)

2630

50,57

Fortsetzung

HN

i C I

119/20

139/40

F. Ds₁,

26,00

62,00

2250

3050

Therapeutischer lnde>.. LD₅₁, EO₅₄,

86,53

49,19

HN

HN

Ν='
CH₃

J 51/52

138/39

Phenylbutazon

Im zweiten Prüfversuch wird an Meerscheinchen durch 60 Sekunden dauernde UV-Bestrahlung einer bestimmten Hautfläche ein Erythem hervorgerufen. Das Erythem wird unter Annahme einer Meßskala von 0 bis 3 bewertet und dann in Prozenten, bezogen auf diese Kontrollwerte, ausgedrückt. Die Verbin-Tabelle Ib
Inhibierung des UV-Erythems

28,00

144,00

42,70

2430

3450

550

86.78

23,96

12,8

düngen werden als l%ige Suspensionen in Carboxyjo methylcellulose peroral verabfolgt, wobei die Dosis zwischen 10 und 20 mg/kg liegt. Die Ergebnisse bei Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 1 bis 6 bzw. der bekannten Vergleichsverbindung Phenylbutazon sind in Tabelle I b aufgeführt.

Fp. (Q

HN

HN

HN

HN

N ^

CH₃

122/4

148/9 119/20

139/40 151/52 EU₅,

Phenylbutazon

7,20

18,00
10,20

35,40

12,00
12,60

LD₅₀

2075

2630 2250

3050

2430 550

Therapeutischer Index, LD₅₀ZED₅₀

288,19

146,11 220,58

86,15

202,50 43,65

Aus Tabelle la und Ib geht klar hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichsverbindung Phenylbutazon im ED₅₀- und LD₅₀-Weri sowie im therapeutischen Index weit überlegen sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfsmitteln.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphenylacetylchlorid \n 300 ml wasserfreiem Äthyläther wird langsam zu einer Lösung von 19 g (0,2 Mol) 2-Aminopyridin in 300 ml wasserfreiem Äthyläther getropft. Das Reaktior.sgemisch wird gerührt und mit Hilfe eines Eisbades bei einer Temperatur von 5 bis 10 C gehalten. Nach beendeter Zugabe rührt man weiter und läßt die Temperatur auf 20 bis 25' C steigen. Nach mehrstündigem Stehen verfestigt sich der kautschukartige Niederschlag und wird filtrierbar. Nach Abtrennen des Niederschlages wird der Äther unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Die Ätherlösung wird bei Temperaturen unterhalb 10 C stehengelassen, wobei der restliche Teil des Produkts ausfallt, das abfiltrierte und mit dem ersten Niederschlag vereinigt wird. Das so erhaltene Produkt wird zunächst mit Wasser, hierauf mit einer Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gründlich gewaschen. Nach denn Trocknen an der Luä wird es aus wasserfreiem Äthanol bzw. aus Aceton Wasser umkristallisiert. Die analytischen Daten entsprechen den berechneten Werten.

Ausbeute: 18 g; Fp. 122 bis 124 C.

Die Salze besitzen folgende Schmelzpunkte:

Hydrochlorid Fp. 200/200 C

Sulfat Fp. 177/179 C

Succir.at Fp. 128/129" C

Maleat Fp. 149/151 C

Beispiel 2

Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphcnylacelylchlorid in 150 ml wasserfreiem Aceton wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 200 ml wasserfreiem Aceton getropft, die 9,4 g (0,1 Mol) 3-Aminopvridin und 7,9 (0,1 Mol) wasserfreies Pyridin enthalt. Man hält die Temperatur zunächst mit Hilfe eines Eisbades bei O¹C und läßt sie hierauf auf 20

ίο bis 25 C steigen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in 500 ml kaltes Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn an der Luft und kristallisiert ihn aus Aceton Wasser. Die analytischen Daten entsprechen den bcrechneten Werten.

Ausbeute: 16 g; Fp. 168 bis 169 C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphenylacetylchlorid in 150 ml wasserfreiem Aceton wird langsam zu einer Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Aceton getropft, in dem 14 g wasserfreies Kaliumcarbonat suspendiert sind. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 10⁰C kräftig gerührt. Nach beendeter Zugabe rührt man die Suspension weitere 2 Stunden, bei 10 C, filtriert das Gemisch durch ein Faltenfilter und wäscht den Salzrückstand auf dem Filter gründlich mit Aceton. Das Lösungsmittel wird bei niederer Temperatur unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in einer kleinen Menge Äther aufgenommen und der Niederschlag filtriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft wird das Produkt aus Äthanol/Wasser oder Aceton Wasser kristallisiert. Die analytischen Werte stimmen mit den theoretischen Werten überein.
Ausbeute: 17 g; Fp. 119 bis 120⁰C.
Auf ähnliche Weise werden auch die anderen Verbindungen hergestellt, die in den Tabellen 1 a und I b genannt sind.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Diphenylacety !aminopyridine der allgemeinen Formel I

J' V- ru -

CH,- CO — NH-f

--N

(J)