DE2325309A1 - Diphenylalkanoylaminopyridine und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneipraeparate - Google Patents
Diphenylalkanoylaminopyridine und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneipraeparateInfo
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Description
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
BE/8046/dm
(H/Ba/bgr)
(H/Ba/bgr)
Dr. Ii. Zambeletti S.p.A.
Baranzate, Mailand, Italien
Baranzate, Mailand, Italien
Diphenylalkanoylaminopyridine und deren Salze, Verfahren zur deren Herstellung und Arzneipräparate
Die Erfindung betrifft neue Diphenylalkanoylaminopyridine der allgemeinen Formel I
)n-CO-NHr J}*
in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und
η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, sowie deren physiologisch verträgliche
Salze mit Säuren.
Die niederen Alkylreste enthalten z.B.. ,1 bis 6 Kohlenstoffatome,
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele
für physiologisch verträgliche Salze sind die Hydro-
309849/1208
chloride, Sulfate, Succinate und Maleate.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneipräparate mit entzündungshemmender Wirkung, die neben einer Verbindung der
allgemeinen Formel I als Wirkstoff gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel
enthalten.
Außerdem ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der. allgemeinen Formel I, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein reaktives Derivat einer Diphenylalkansäure der allgemeinen Formel II
(CH0) -COOH ■ (II) 2 η
in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Aminopyridin
der allgemeinen Formel Uli
H2Nf- -J-R (III)
in der R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und das Reaktionsprodukt
auf übliche Weise abtrennt.
Als reaktive Derivate der Diphenylalkansäure eignen sich z.B. die Säurehalogenide, Anhydride oder gemischten Anhydride
(z.B. mit Propionsäure). Vorzugsweise verwendet man das Diphenylalkanoylchlorid, das aus der.entsprechenden Säure z.B»
durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid leicht hergestellt werden kann. Das Verfahren wird vorzugsweise
3098A9/1208
so durchgeführt, daß man das nicht gereinigte Säurechlorid
mit dem entsprechenden Ämin in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol, Äthylacetat, Aceton oder
Methyläthylketon, in Gegenwart von Chlorwasserstoffakzeptoren,
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triäthylamin,'Pyridin oder
Aminüberschuß,bei Temperaturen von -5°C bis +3O0C umsetzt.
Die Beispiele erläutern das verfahren der Erfindung.
Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphenylessigsäurechlorid in
300 ml wasserfreiem Äthyläther wird langsam zu einer Lösung
von 19 g (0,2 Mol) 2-Aminopyridin in 300 ml wasserfreiem Äthyläther getropft. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und mit
Hilfe eines Eisbades bei einer Temperatur von 5 bis 10°C gehalten.
Nach beendeter Zugabe rührt man weiter und läßt die
Temperatur auf 20 bis 25°C steigen. Nach mehrstündigem Stehen verfestigt sich der kautschukartige Niederschlag und wird
filtrierbar. Nach Abtrennen des Niederschlages wird der Äther
unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Die
Ätherlösung wird bei Temperaturen unterhalb 10°C stehengelassen,
wobei der restliche Teil des Produkts ausfällt, das
abfiltriert und mit dem ersten Niederschlag vereinigt wird. Das so erhaltene Produkt wird zunächst mit Wasser, hierauf
mit einer Natriumbicarbonatlösung und schließlich wiedex mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft
wird es aus wasserfreiem Äthanol bzw. aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Die analytischen Daten entsprechen den berechneten Werten. t .
Ausbeute: 18 g, F. 122 bis 124°C.
309 8 49/12ÜS
732B3UB
Die Salze besitzen folgende Schmelzpunkte:
Hydrochloridr F. 200/20O0C
Sulfat: F. I77/179°C
Succinatt F. 128/129°C
Maleatt F. 149/151°C
Beispiel 2
Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphenylessigsäurechlorid in
150 ml wasserfreiem Aceton wird langsam unter Rühren zu
einer Lösung von 200 ml wasserfreiem Aceton getropft, die
9,4 g (0,1 Mol) 3-Aminopyridin und 7,9 (0,1 Mol) wasserfreies
Pyridin enthält. Man hält die Temperatur zunächst mit Hilfe
eines Eisbades bei O0C und läßt sie hierauf auf 20 bis 25°C
steigen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch unter Rühren
in 500 ml kaltes Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn an der Luft und kristallisiert
aus Aceton/Wasser. Die analytischen Daten entsprechen
den berechneten Werten.
Ausbeutet 16 g; F. 168 bis 169°C.
Ausbeutet 16 g; F. 168 bis 169°C.
Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphenylessigsäurechlorid in
150 ml wasserfreiem Aceton wird langsam zu einer Lösung von
10,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem
Aceton getropft, in dem 14 g wasserfreies Kaliumcarbonat suspendiert
sind. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa I0°C kräftig gerührt. Nach beendeter Zugabe rührt
man die Suspension weitere 2 Stunden bei 1O0C, filtriert das
Gemisch dur«h ein Faltenfilter und wäscht dem Salz rückstand
auf dem Filter gründlich mit Aceton. Das Lösungsmittel wird
bei niederer Temperatur unter vermindertem Druck abgedampft,
3&98497120&
der Rückstand in einer kleinen Menge Äther aufgenommen und
der Niederschlag filtriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft wird das Produkt aus Äthanol/Wasser oder
Aceton/Wasser kristallisiert. Die analytischen Werte stimmen mit den theoretischen Werten überein.
Ausbeute: 17 g; F. 119 bis 12O°C.
Auf ähnliche Weise werden die in den Tabellen Ϊ und II genannten
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel;
sie besitzen ausgeprägte und lang anhaltende Entzündungshemmende Wirkung. Die akuten Toxizitäten der Verbindungen
wurden anhand von Iprozentigen Suspensionen in Carboxymethylcellulose
durch perorale Verabreichung an Ratten bestimmt. Die LD50 wurden nach der graphischen Methode von Litchfield
und Wilcoxon ermittelt.
Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen ergibt
sich aus zwei Prüfversuchen, die am Carageenin-induzierten
ödem bzw» UV-strahlungsinduzierten Erythem durchgeführt wurden.
Im ersten Prüfversuch wurde durch Behandlung der Plantarzone mit einer Iprozentigen Carageeninlösung ein ödem der rechten
Rattenhinterpfote hervorgerufen. Das ödem wird mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmometers gemessen. Hierauf verabfolgt
man peroral die in Carboxymethylcellulose suspendierten Verbindungen in Dosen von 20 bis 30 mg/kg; verglo Tabelle I
und II. "
Im zweiten Prüfversuch wird an Meerschweinchen durch 60 Sekunden dauernde UV-Bestrahlung einer bestimmten Hautfläche
49/1208
ein Erythem hervorgerufen. Das Erythem wird unter Annahme einer
Meßskala von O bis 3 bewertet und dann in Prozenten, bezogen auf diese Kontrollwerte, ausgedrückt. Die Verbindungen werden
als lprozentige Suspensionen in Carboxymethylcellulose peroral verabfolgt, wobei die Dosis zwischen 10 und 20 mg/kg
liegt; vergl. Tabelle I.
CH2COR
-Rt
F.
LD50 (mg/kg)
Inhibierung Inhibierung des Carageenin- des UV-Ödems (%) Erythems (%)
HN-
HN-f N
-Q.
HN
CH
122/4 >2000 168/9 >2000 148/9 >2000 119/20
>2000 139/40 >2000 151/52 >2000 138/39 >2000
50
Io
25
40
20
40
10
75 15 30 55 4O 60 10
30984 9/12
232530S
| Nr* | —Rf | bekannt 119/20 |
• Caraaeenin - | ödem | Cmg) | Jmg/kgjt |
| \Inhibiertrag (% ΐ | • Dosis | < 5OO > 1000 |
||||
| I 2 HN- |
OH Ό |
50 50 |
2ö 60 |
|||
Claims (9)
- ■- 8 -7325309PatentansprücheDiphenylalkanoylaminopyridine der allgemeinen Formel IV (CH2Jn-CO-NH+- -f-R (I)in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 2. 2-(Diphenylacetylamino)-pyridin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 3. 2- (Diphenylacetylamino)-6-methylpyridin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 4. 2-(Diphenylacetylamino)-4-methylpyridin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 5. 4-(Diphenylacetylamino)-pyridin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 6. 2-(Diphenylacetylamino)-5-methylpyridin und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Diphenylalkanoylaminopyridine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat einer Diphenylalkansäure der allge- ' meinen Formel II3 ü 9 8 U 9 / 1 2 U 8(II)in der η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat , mit einem Aminopyridin der allgemeinen Formel III(Ill)in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt.
- 8· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid als reaktives Derivat der Diphenylalkansäure verwendet„
- 9. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Biphenylalkanoylaminopyridin nach den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.49/120S
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| IT2473272 | 1972-05-23 |
Publications (3)
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ID=
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |