DE2325309B2 - Diphenylalkanoylaminopyridine - Google Patents
DiphenylalkanoylaminopyridineInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein reaktives Derivat der Diphenylessigsäure mit einem gegebenenfalls
methylsubstituierten Aminopyndin umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls
in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfsmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind Diphenylacetylaminopyridinc
der allgemeinen Formel I
'/—(' >—CH1-CO-NH
-R
in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze. Spezielle Beispiele für physiologisch verträgliche Salze sind die entsprechenden
Hydrochloride, Sulfate, Succinate und Malcate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise ein reaktives
Derivat der Diphenylessigsäure mit einem gegebenenfalls methylsubstituierten Aminopyridin umsetzt und
das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Als reaktive Derivate der Diphenylessigsäure eignen sich z. B. die Säurehalogenide, Anhydride oder gemischten
Anhydride (z. B. mit Propionsäure). Vorzugsweise verwendet man Diphenylacetylchlorid, das
z. B. durch Umsetzen von Diphenylessigsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid leicht hergestellt
werden kann. Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man nicht gereinigtes
Diphenylacetylchlorid mit dem entsprechenden Amin in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther.
Benzol. Äthylacetat. Aceton oder Methyläthylketon, in Gegenwart von Chlorwasserstoffakzeptoren, wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat. Triäthylamin, Pyridin oder Aminüberschuß, bei Temperaturen von - 5
bis +30 C umsetzt.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine ausgeprägte und lang anhaltende entzündungshemmende
Wirkung. Die akuten Toxizitäten der Verbindungen wurden an Hand von l%igen Suspensionen in Carboxymethylcellulose
durch perorale Verabreichung an Ratten bestimmt. Die LD50 wurden nach der graphischen
Methode von L i t c h f i e 1 d und WiI-c ο χ ο η ermittelt.
Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen ergibt sich aus zwei Prüfversuchen, die am
carageenininduzierten ödem b/w. UV-strahlungsinduzierten
Erythem durchgeführt wurden.
Im ersten Prüfversuch wurde durch Behandlung der Plantarzone mit einer l%igen Carageeninlösung
ein ödem an der rechten Rattenhinterpfote hervorgerufen. Das ödem wird mit Hilfe eines Quecksilber-Plcthysmometers
gemessen. Hierauf verabfolgt man peroral die in Carboxymethylcellulose suspendierten
Verbindungen in Dosen von 20 bis 30 mg kg. Die Ergebnisse bei Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen Nr. 1 bis 7 bzw. der bekannten Vcrgleichsverbindung Phenylbutazon sind in Tabelle I a
aufgeführt.
Tabelle la | Nr. | des | Caragcenin-Oedems | ι-p |
Inhibierung | =-■' | ·-- CHXX)R' | ||
/ \ | R | |||
1 hcnipeim scher
IikIcv LI),,, HIX
IikIcv LI),,, HIX
HN
1.22 4
N='
19.80
2075
104.79
HN —r
16S 9
120.00
2880
24.00
HN
148 9
52.(M)
2630
50.57
Fortsetzung
- R
Fn. VA\..
LD,,,
ThempeuiiM-her
Index. 1.O5,. hi).
HN
y/
Nf
CH,
CH,
HN —^' -CH3
19 20
139 40 26.00
62.00
2250
3050
86.53
49.19
CH,
HN-'
N-'
CH,
CH,
15! 52 28.00
2430
86.7S
HN —?
I 3X 19
144,(K)
3450
23.96
Phenylbutazon
Im zweiten Prüfversuch wird an Meerscheinch.cn
durch 60 Sekunden dauernde UV-Bestrahlung einer bestimmten Hautfläche ein Erythem hervorgerufen.
Das Erythem wird unter Annahme einer Meßskala von 0 bis 3 bewertet und dann in Prozenten, bezogen
auf diese Konlrollvverte. ausgedrückt. Die Verbin-Tabelle
I b
Inhibierung des UV-Erytherms
Inhibierung des UV-Erytherms
/ '>-/ V-CH7COR'
42.70
550
12.SS
düngen werden als 1 %ige Suspensionen in Carhoxymethylcellulose
peroral verabfolgt, wobei die Dosis zwischen 10 und 20 mg, kg liegt. Die Ergebnisse bei
Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 1 bis 6 bzw. der bekannten Vergleichsverbindung
Phenylbutazon sind in Tabelle I b aufgeführt.
R'
ι Ci
I. IU,
Therapeutischer Index. I.D.,, V.D*,
HN — v ν
N ^
HN —'f N
HN ^1^ /
HN ^1^ /
122 4
148
119 20 7.20
18,(X)
10.20
10.20
2075
2630 2250
288.19
!46.11
220.58
CH,
HN
139 40 35.40
3050
86.15
HN -^f
N =-'■
Phenylbutazon
151 52 12.(X)
12.60
2430
550
202.50
43.65
Aus Tabelle Ia und ib geht klar hervor, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichsverbindung Phenylbutazon im ED50- und LD50-Wert
sowie im therapeutischen index v.di überlegen sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 und den üblichen Hilfsmitteln.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
Eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) Diphenylacetylchlorid
in 300 ml wasserfreiem Äthyläther wird langsam zu einer Lösung von 19 g (0,2 Mol) 2-Aminopyridin
in 300 ml wasserfreiem Äthyläther getropft. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und mit Hilfe
eines Eisbades bei einer Temperatur von 5 bis 10" C gehalten. Nach beendeter Zugabe rühr! man weiier
und läßt die Temperatur auf 20 bis 25 C steigen. Nach mehrstündigem Stehen verfestigt sich der kautschukartige
Niederschlag und wird filtrierbar. Nach Abtrennen des Niederschlages wird der Äther unter
vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Die Ätherlösung wird bei Temperaturen unterhalb 10 C
stehengelassen, wobei der restliche Teil des Produkts ausfällt, das abfiltrierte und mit dem ersten Niederschlag
vereinigt wird. Das so erhaltene Produkt wird zunächst mit Wasser, hierauf mit einer Natriumbicarbonatlösung
und schließlich wieder mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft
wird es aus wasserfreiem Äthanol bzw. aus Aceton
Wasser umkristallisiert. Die analytischen Daten entsprechen den berechneten Werten.
Wasser umkristallisiert. Die analytischen Daten entsprechen den berechneten Werten.
Ausbeute: 18 g: Fp. 122 bis 124 C.
Die Salze besitzen folgende Schmelzpunkte:
Hydrochluiid Fp. 200-700 C
Sulfat Fp. 177/179 C
Succinat Fp. 128/129 C
Malcat Fp. 149 151 C
Ein.e Lösung von 23 g (0.1 Mol) Diphenyla.etylchlorid
in 150 ml wasserfreiem Aceton wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 200 ml wasserfreiem
Aceton getropft, die 9.4 g (0.1 Mol) 3-Aminopyridin und 7,9 (0.1 Mol) wasserfreies Pyridin enthält.
Man hält die Temperatur zunächst mit Hilfe eines Eisbades bei OC und läßt sie hierauf auf 20
bis 25 C steigen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch unterführen in 500 ml kaltes Wasser, filtriert
den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn an der Luft und kristallisiert ihn aus Aceton Wasser.
Die analytischen Daten entsprechen den berechneten Werten.
Ausbeute: 16 g: Fp. 168 bis 169 C.
Eine Lösung von 23 g (0.1 Mol) Diphenylacetylchlorid
in 150 ml wasserfreiem Aceton wird langsam zu einer Lösung von 10.8 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methylpyridin
in 300 ml wasserfreiem Aceton getropft, in dem 14 g wasserfreies Kaliumcarbonat suspendiert
sind. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 10 C kräftig gerührt. Nach
beendeter Zugabe rührt man die Suspension weitere 2 Stunden bei 10 C. filtriert das Gemisch durch ein
Faltenfilter und wäscht den Salzrückstand auf dem Filter gründlich mit Aceton. Das Lösungsmittel wird
bei niederer Temperatur unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in einer kleinen Menge
Äther aufgenommen und der Niederschlag filtriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft
wird das Produkt aus Äthanol Wasser oder Aceton Wasser kristallisiert. Die analytischen Werte stimmen
mit den theoretischen Werten übercin.
Ausbeute: 17 g; Fp. 119 bis 120 C.
Auf ähnliche Weise werden auch die anderen Verbindungen hergestellt, die in den Tabellen I a und 1 b
Benannt sind.
Claims (1)
1. Diphenviacetylaminopyridine der allgemeinen
Formel I
CH1-CO-NH
■N"
_j. π
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT24732/72A IT1044222B (it) | 1972-05-23 | 1972-05-23 | Bifenilil alcanoilaminopiridine ad attivita anti infiammatoria di lunga durata |
IT2473272 | 1972-05-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2325309A1 DE2325309A1 (de) | 1973-12-06 |
DE2325309B2 true DE2325309B2 (de) | 1976-01-29 |
DE2325309C3 DE2325309C3 (de) | 1976-09-09 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR7303772D0 (pt) | 1974-08-29 |
US3868380A (en) | 1975-02-25 |
JPS5429508B2 (de) | 1979-09-25 |
YU35243B (en) | 1980-10-31 |
IT1044222B (it) | 1980-03-20 |
DD108083A5 (de) | 1974-09-05 |
DK142948B (da) | 1981-03-02 |
DE2325309A1 (de) | 1973-12-06 |
AU469305B2 (en) | 1976-02-12 |
NO138999B (no) | 1978-09-11 |
BE799841A (fr) | 1973-09-17 |
CH605766A5 (de) | 1978-10-13 |
DK142948C (da) | 1981-10-05 |
GB1380225A (en) | 1975-01-08 |
NL151366B (nl) | 1976-11-15 |
FR2185410B1 (de) | 1976-05-14 |
LU67624A1 (de) | 1973-08-02 |
CA978970A (en) | 1975-12-02 |
ES415000A1 (es) | 1976-06-01 |
YU133872A (en) | 1980-04-30 |
AR196130A1 (es) | 1973-11-30 |
SE382053B (sv) | 1976-01-12 |
JPS4948676A (de) | 1974-05-11 |
AU5583373A (en) | 1974-11-21 |
NO138999C (no) | 1978-12-20 |
FR2185410A1 (de) | 1974-01-04 |
NL7307114A (de) | 1973-11-27 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |