DE2328053C3

DE2328053C3 - 1,2-Bis(4-phenyl-1 -piperazinyl)-äth anDerivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2328053C3
Application number: DE2328053A
Authority: DE
Inventors: Emile Dr. Paris Bouchara
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-06-02
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1978-10-19
Also published as: GB1394504A; JPS5212716B2; US3901889A; CH566322A5; DE2328053B2; DE2328053A1; FR2187311A1; FR2187311B1; JPS4942683A; BE800318A

Description

worin die Reste R¹ und R-' unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niedrigalkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Additionssalze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, ein Gemisch eines Piperazins der allgemeinen Formel ii

Hnlngennlom, ein Trifluormethyl- oder einen Niedrigalkylresi: mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Additionssalze mit Säuren.

Als Halogen wird Chlor und insbesondere Fluor bevorzugt.

Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, ein Gemisch eines Pipcrazins der allgemeinen Formel II

ι ">

R¹

N H

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat. zur Herstellung von Verbindungen, worin die Resu R¹ und R- gleich oder verschieden sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel III

20 X CH, CH, N

IiH)

N-H

(II)

R¹

worin R¹ die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat, zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel III so worin R-* die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist. und /ur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R¹ und R-' gleich sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel IV

X' CH, C^-H, X

X -CH₁-CH₁-N

J~

worin R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, und zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R' und R² gleich sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel IV

X'-CH₁-CH₁-X'

worin X' ein Halogenatom ist, erhitzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.

3. Therapeutische Zubereitung bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und einem therapeutisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft l,2-Bis(4-phenyl-l-piperazinyl)-äthan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungenenthalten.

Diese Derivate des l,2-Bis(4-phenyl-l-piperazinyl)-äthans besitzen die allgemeine Formel I

- CHi- CH₁-

(D
worin die Reste R¹ Und R² Unabhängig voneinander ein worm X' ein Halogenation ist. erhitzt, und die so (IH) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharma-

zeutisch unbedenklichen Sauren in ihre Salze überführt. ji Die Reaktion bewirkt man vorteilhafterweise unter Verwendung siochionietrischer Verhältnisse der Reak tionspartner.

Die Umsetzung des Piperazins der allgemeinen Formel II mit dem Halogenderivat der allgemeinen Formel III. in welchem der Rest X vorzugsweise Chlor ist, erfolgt vorteilhafterweise in Isopropanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Säureakzeptor. Das (IV) Halogenatom X' in der allgemeinen Formel IV ist

vorzugsweise ein Bromatom.

4j Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden Hydroxylverbindungen durch Umsetzen mit einem Thionylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindunger -.ind wertvolle ίο Pharmaka und insbesondere besitzen sie hypolipämischc. aber in gleicher Weise auch analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften. Sie weisen nur eine geringe Toxizität auf und können daher mit Vorteil für therapeutische Zwecke verwendet werden.
r> Die Erfindung betrifft daher auch therapeutische Zubereitungen mit insbesondere hypolipämischcr Aktivität, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem ihrer Additionssalze mit einer therapeutisch verträglichen Säure und einem therapeutisch vertragli chen Träger bestehen.

Die Verbindungen der Erfindung können oral, perkutan, rektal oder auch lokal über die Haut oder die Schleimhäute verabfolgt werden,

Die Verbindungen können in Form von Lösungen oder Suspensionen, injizierbar konditioniert in Ampullen, in Mehrfachdosis-Behältefn oder in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Fruchtsäften, Suppositorien und Salben verabfolgt werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert je nach der gewühlten Verabfolgungsart und dem gewünschten Zweck bei Erwachsenen von 5 mg bis 500 mg pro Tag. Die pharmakologischen Verwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten oder umhüllte Tubletten, Fruchtsäfte, Suppositorien und Salben können nach den üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel I
I,2-Bis(4-m-trifIiionneihylphenyl-l-piperazinyI)-äthan

Das heterogene Gemisch aus 23 g (0,10 Mol) l-(m-Tririuormcthylphenyl)-piperazin, 9,4 g (0,05 Mol) 1,2-Dibromälhan und 13.8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird in 100 ml Isopropanol unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Dann τ\ιιά bis /ur Trockene eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Meihjlenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisation in Isopropanol erhält man 13,4 g (55%) weiße Kristalle. Schmelzpunkt 97 bis 98 C.

Analyse für CmHwFJM₄ (MG =486.49):

Berechnet: C 59,25, H 5.80. I 2 3.4j. N 11,52%;
gefunden: C 59.10. H 5.84. F 2 3.51. N 11.4 3%.

Beispiel 2
Dimaleatder Vei bindung von Beispiel I

Fine stochiometrische l.cjstmg von 1.2Bis(4-m-triNtiormelhylphenyl-1 -piperazinyl) äthan und Maleinsäure wird in Äthanol erhiizt. Weiße Kristalle: Schmelzpunkt 228 bis 230 C".

Analyse für CuH ,J-HN₁Os(M(J =718.b4):

Berechnet: C 53,48, H 5.05. F 15.8b. N 7.80%;
gefunden: C 53,64. H 5.1 3. F 15.92, N 8,04%.

Beispiel 3
Difumarat der Verbindung von Beispiel I

Eine stochiometrische Lösung von l.2-Bis(4-m-trifluormethylphcnyl-l-piperazinyl)-äthan und Fumarsäure wird in Äthanol erhitzt. Weiße Kristalle: Schmelzpunkt 248 bis 250" C.

Analyse für Ci₂II _lhF_hN,Ok(M(J =718,64):

Berechnet: C 53.48. H 5.05. F 15.8b. N 7.80%;
gefunden: C 53.59. 11 5.1 1. F 15.92. N 7.94%.

Beispiel 4
1,2*Bis(4-o-fluorphcnyl-1 -pipcraziny l)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel L Weiße Kristalle; Schmelzpunkt l36°C(Äthanol).

Analyse für C₂₂H₂₈F₂N₄ (MG = 386,47):

Berechnet: C68,37, H 7,30, N 14,50, F9,83%;
gefunden: C 68,04, 1-17,26, N 14,44, F 9,58%. Beispiel 5
l,2-Bis(4-m-fluorphenyl-l-piperazinyl)-äihan

Man arbeitet wie im Beispiel I. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 140"C (Äthanol).

Analyse für C.il I »kFjN ι (MG = 386,47): Berechnet: C 68,37, H 7,30, N 14,50, F9,83%; gefunden: C 68,46, H 7,30, N 14,52, F 9,56%.

Beispiel 6 I,2-Bis(4-p-fluorphenyl-!-piperazinyl)-äthan

Miiii arbeitet wie im Beispiel I. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 171"C (Isopropanol).

Analyse für C>.l·I JkF₃N₄ (MG = 386,47): Berechnet: C 68,37, H 7,30, N 14,50, F 9,83%; gefunden: C 68,09, H 7,23, N 14,44, F 9,50%.

Beispiel 7 1.2-Bis(4-m-chlorphenyl-1 -piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 1. Beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 1 38"C.

Analyse fürC>H>KCI.>N₄(MG =419.38): Berechnet: C 63.00. H 6.7 3. Cl 16,91, N 13,36%: gefunden: C 62.64, H 6.93. Cl 16,99, N 12,96%.

Beispiel 8 1.2-Bis(4-o-tolyl-l-piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel I. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 98 C.

Analyse für C₄HhN₄ (MG = 378,54):

Berechnet: C 76,14, H 9,05, N 14,80%, 4() gefunden: C 76.09, H 9.06. N 14.68%.

Beispiel 9 l,2-Bis(4-m-tolyl-l-piperazinyl)-äthan

4j Man arbeitet wie im Beispiel I. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 143° C.

Analyse für C₄H _HN₄ (MG = 378,54):

Berechnet: C 76.14, H 9,05, N 14,80%; in gefunden: C 76,28. H 9,10, N 14.76%.

Beispiel 10 l,2-Bis(4-p-tolyl-l-piperazinyl)-athan

υ Man arbeitet wie im Beispiel I. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 202° C.

Analyse für C₄H₁₄N₄ (MG = 378,54):

Berechnet: C 76,14, H 9,05, N 14,80%; w) gefunden: C 76,22, H 9,10, N '5.00%.

Beispiel 11

phenyl-1 -piperazinylj-athan

Das heterogene Gemisch aus 24,3 g (0,1 Mol) i-(2-Chlöräthyl)-4-(o-riuorphenyl)-piperazin, 18 g (0,1 Mol) Hp-FluorphenyO-pipefazin und 13,8 g (0,1 Mol)

Kaliumcarbonat wird in 100 ml Isopropanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird zur Trockene eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Mcthyknehlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält braune Kristalle, die in Äthylacetat unikristallisierl werden; Ausbeute 18,0 g (47%) beigefarbene Krisialle; Schmelzpunkt 132° C.

Analyse für C₂₃H₃₈F₃N₄ (MG = 386,47):

Berechnet: C 68,37, H 7,30, F 9,83, N 14,50%; gefunden: C 68,35. 117,24, F 9,55, N 14,54%.

Bcispici 12

1-(4-o-Fluorphcnyl-l-pipcrazinyl)-2-(4-m-chlorphenyll -piperazinyl)-äthan

man arbeiiet wie im Beispiel 11. Beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 112"C(Älhylacctai).

Analyse TUrC₃₃H₃₈ClFN₄(MG =402,93):

Berechnet: C 65,57. H 7,00, Cl 8,81, F 4,72.

N 13.91%;
gefunden: C 65.47. H 7.00, Cl 8.91, F4.72.

N 13.75%.

Beispiel 13

1 -(4-m-Trifluormcthylphenyl-1 -piperazinyl)-2-(4-m-chlorplienyI-1 -piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Hellgelbe Kristalle: Schmelzpunkt 87"C (Isopropanol).

Analyse fürC_2!H₃₈CIF,N₄(MG =452,94):

Berechnet: C 60,99, H 6.23. Cl 7,83, F 12,58.

N 12.37%;
gefunden: C 60,77. H 6.32. Cl 7.75, F 12.59.

N 12,25%.

Beispiel 14

1-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)-2-(4-o-toIyl-1-piperazinyI)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Blaßgclbe Kristalle; Schmelzpunkt 90°C(1.1-Bulanol-hexan).

Analyse fürC₂₄HiiFiN₄(MG =432,52):

Berechnet: C 66,64. H 7.23. F 13.18, N 12.95%; gefunden: C 66.89. H 7,34. F 13.33. N 13.07%.

Beispiel 15

1 -(4-m-TrifliiormethyIphenyl-1 -piperazinyl)-2-(4-m-tolyl-1-piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Beigcgclbc Kristalle; Schmelzpunkt 100°C(Butanol).

Analyse für C₂₄HuF₃N₄ (MG =432,52):

Berechnet: C 66,64, M 7,23, F 13,18, N 12,95%; gefunden: C 66,30, H 7,15, F 13,70, N 12,81%.

Beispiel 16

1 -^-m-Trifluormcthylphcnyl-1 -piperazinyl)-2-(4-p-talyl-1 -piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 13 Γ C (Benzol).

Analyse WrC₃₄Hj, F₁N₄(MG =432,52):

in Berechnet: C 66,64, H 7,23, F 13,18, N 12,95%; gefunden: C 66,95. H 7,22. F 13,38, N 12,66%.

Beispiel 17

ι^r! 1 -(4-m-Trifluormcthylphenyl-1 -piperazinyl)-

2-(4-p-fliiorphenyl 1 -piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Das Produkt wird als Difumarai isoliert. Hellgelbe Krislalle: Schmelzpunkt 2Ii 238 C (Äthanol).

Analyse für C„H _!bF₄N₄O„(MG =668.63): Berechnet: C 55.68. H 5.43. F 11,37. N 8,38%; gefunden: C 55,47. H 5.31. Fl 1,64, N 8.64%. j

Beispiel 18

l-(4-ni-Trifluormetliylphcnyl-l-pipcra/inyl)-2-(4-o-fluorphcnyl-1 -piperszinyljäthan

ι» Man arbeitet wie im Beispiel 11. isoliert das Produkt als Difumarai und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt 228 C^-(Äthanol).

η Berechnet: C 55,68. !15.43. F 11.37, N 8.38%; gefunden: C 55.44. H 5.39. F 11.47. N 8.39%.

Beispiel 19 1.2- Bis(4-o-ä thylphenyl-1 -piperazinylj-älhan

Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle: .Schmelzpunkt 105 C(Älliannl).

Analyse für C_2bH i«N₄ (MCi = 406.60):

•f-. Berechnet: C 76.80. H 9.42. N 13.78%; geiunden: C 76.86. H 9.30. N 13.75%.

Beispiel 20 _w l,2-ßis(4-p-äthylphcny!-1-pipcrazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 186"C(n-Butanol).

Analyse für C₂₆H₁₈N₄ (MG = 406,60):

« Berechnet: C 70,80. H 9.42. N 13,78%, gefunden: C 76.79. 119.39. N 13,48%.

Es folgen nun die [Ergebnisse toxikologischer und pharmakologisciicr Untersuchungen, welche die inter-M essanten jnd wertvollen [Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen erkennen lassen.

(l)Toxizitäl

Die Untersuchungen zur Bestimmung der akuten

b5 Toxizilät wurden an Losen von je 6 weiblichen Mäusen, Stamm »Swiss«, mit einem Gewicht von 19 bis 21 g durchgeführt. Der LD™-Wert bei oraler Verabreichung wurde nach der Methode von K a r b e r und Behrens

nach einer ßeobachtungszeil von 90 Stunden bestimmt. Alle erfindungsgemiißen Verbindungen sind nur in geringern Maße toxisch. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.

(2) I lypolipämisehe Wirksamkeit

Die hypolipämische Wirksamkeil wurde an Gruppen von jeweils 6 erwachsenen männlichen Ratten von je 25Og Körpergewicht bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden einmal täglich morgens an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die angewandten Dosen waren relativ niedrig. Aiii fünften Tage wurden die Tiere getötet und das Blut aufgefangen. Der Prozentsatz der Triglyceridc und des Cholesterins wurde bei jeder Blutprobe nach dem halbautomatischen Verfahren von Kessler und Ledcrcr (Automation in Analytical Chemistry, ed., L T. Skeggs, New York, 1965. Seite 341) und j. L c ν i η e und B. Z a k (Clin. Chim. AcIa, 1964.10.381) bestimmt. Der normale Cholcstcringehalt bei der Rallc liegt bei 0.8 g pro Liter Blut und der Triglyceridgehall zwischen I bis 2 g/Liter Blut.

Unter den gleichen Bedingungen senkt Clofibral (in den Tabellen als Verbindung »A« bezeichnet) (LDw= 1600 mg/kg bei oraler Verabreichung) in einer Dosis von 100 mg/kg die Triglyccride um 33% und Cholesterin um' 10%. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.

(3) Analgelischc Wirksamkeil

Die analgctische Wirksamkeit wurde durch den Test zur Inhibicrung des durch Injektion von Essigsäure bei Mäusen hervorgerufenen peritoncalcn Schmerzes bestimmt.

Diese Prüfung beruht auf der Beobachtung von Koste rund anderen (Ted. Proc. 1959,18,412). wonach die intraperilonealc Injektion von 0,2 ml/20 g einer

Tabelle I

6%i)igen Essigsäuielösuiig bei Mäusen Verzerrungen und Streckungen bewirkt. .Substanzen mit analgetischcr Wirkung verringern oder unterdrücken dieses Syndrom.

An Losen von je 10 Mäusen wurden die zu

s untersuchenden Verbindungen 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels oral verabreicht. Die .Stick klingen wurden während eines Zeitraums von 15 Minuten gezählt und die analgctische Wirkung als Prozentsatz der Verringerung der Anzahl der Strcckun·

to gen im Verhältnis /ti Kontrollieren berechnet.

Unter denselben Bedingungen bewirkt Acetylsalicylsäurc (in den Tabellen als Verbindung »U« bezeichnet) (LD-,1)= 1500 mg/kg bei oraler Verabreichung) in einer Dosis von 100 mg/kg einen Schutz von 50%. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.

(4) Entzündungshemmende Wirksamkeit

Die entzündungshemmende Wirksamkeil wurde anhand des Tests zur Ausbildung eines Ödems durch Injektion von Carragecnin in der Pfote der Kalte bestimmt. Man injizierte Ratten mit einem Gewicht von etwa 120 g 0,1 ml einer 0,5%igen Carragccnilisuspension unter dio FuQsohlensehnc eine Stunde nach oraler Verabreichung der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen. Das Volumen der Hinterpfote wird vor der Injektion derCarragccninsuspension und dann nach 2, 3 und 4 Stunden gemessen. Die entzündungshemmende

3ö Aktivität wird als Prozentsalz des erzielten Schutzes im Vergleich zu Kontrolltieren angegeben.

Unter den gleichen Bedingungen führt Indomctacin (in den Tabellen als Verbindung »C« bezeichnet) (LD» = 50 mg/kg bei oraler Verabreichung) in einer

3i Dosis von 5 mg/kg zu einem 30%igcn Schulz. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Hypolipämische Wirksamkeil f\nalgelische Wirksamkeit Entzündungshemmende Wirksamkeit

Verbindung LD<₍,
aus Beispiel

Dosis Triglycerid Cholesterin Dosis Schutz Dosis Schutz

(mg/kg) p.o. (mg/kg) p. o. (%) (%) (mg/kg) p.o. (%) (mg/kg) p.o. (%)

3200
3200
2910
880
-3200
2500
3200
3200
2910
3200
2400
1460
3200
29!Q
1200
3200
1200

5	-40	-52	40
7,5	-29	-50	60
7,5	-37	-62	60
10	-40	-22,5	44
10 -	- -22 -	-37	40
10	-35,5	-46,5	1
10	-19	-49,5	80
TO	+ 5,5	-15	40
10	- 3,5	-36	9
10	-28	-32,5	10
IO	-33	-47,5	15
10	-31	-29	73
TO	-40	-48	40
TO	—25	-35	73
TO	-25	-44	60
TO	-12	-43,5	40
7	-19	-50,5	14

50	40
73	120
68	60
64	88
66	- 320
41	44
53	80
55	320
64	TOO
70	320
58	240
64	Ub
59	40
71	290
64	120
58	320
65.5	55

38 51 25 17 - 14 51 32 25 37 25 50 26 30 35 70 72 22

809 642/241'

23 28 05:

10

Forlsetzung

■\nalgetischc Wirksamkeil Entzündungshemmende Wirksamkeit

Verbindung LD«) llypolipiimischc Wirksanikeil

aus Beispiel

Dosis Triglyccrid Cholesterin Dosis Schul/ Dosis Schutz'

(mg/kg) p.o. (mg/kg) p.o. (%) (%) (mg/kg) p.o. (%) (mg/kg) p.o. (%)

18	1200	7	-17,5	-34,5	55
V)	3200	10	-12	-42	60
30	3200	10	-19	-46	60
*A)**	1600	100	-33	-10	-
*·♦)**	1500	-	-	-	100
C)*	50	-	-	-	-
•j = c	!ιιΠΗπιΙ } =**	AcRlvUiilirvkiiijre	♦! = I.**	iilnmehicih

68
47
68

110 320 320

14 30 31

30

Ferner würden die Toxizilülen und die phiif iiiakölögiddien Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich der jbypolipämischen Wirkung von l-Methyl-4-piperidylpis(p-chlorphenoxy)-acetat (in den Tubellen als Vcrbin- liiing »D« bezeichnet) mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie mit Clofibrat verglichen.

l-MethyJ-4-piperidyi-bis(p-chlorphenoxy)-acetat
•»urde nach dem Verfahren der FR-PS 15 26 389 tifgnind der Analysenergebnisse in 100%iger Reinheit :rgesiellt. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt ♦on 95"C. Der LDw-Wert wurde wie unter (I) zu ^JO mg/kg bcsüninit, wobei jedoch Gruppen von IO Näusen verwendet und eine Beobachtungszeit von 48

r>

so

r> Sliiiidch eingehalten winden.

(5) Vergleich der hypolipäiiiischen Wirksamkeit von Clofibrui, i,2-t]is(4-in-iriflut>rmcihylphenyl-

l-pipcrazinyl)-ällian und l-Mcthyl-4-piperidyI-

bis(p-chlorphenoxy)-acctat

Die'Untersiichungen wurden wie unier (2) angegeben, durchgeführt. Die in der nachfolgenden Tabelle Il für jede Gruppe aufgeführten Ergebnisse sind Zahlcnmittcl, die an jeweils 6 Ratten erhalten wurden. Die erfindiingsgcmüüe Verbindung i,2-Bis(4-m-trifluormethylphenyl-l-pipcrazinyl)-äihan von Beispiel I wird in den Tabellen als Verbindung »E« bezcichnei.

Tabelle	II	Tri-	-10	Chole	Leber
Ver	Dosis	glyceride	-41	sterin	gewicht
bindung		(mg/kg) p.o. (%)	-40	(%)	(X)
		2	-26	-29	- 7
E	5	-49	-49	- 3
		-29	-47	- 5
	5	-57	O	+ 6
D	20	-60	-32	+ 7
		-68	-32	+ 4
	50	-23	-61	+ 18
	100	-34	-56	+31
		-38	-67	+66
	100	Leber gewogen^	-27	+15
A	200		-35	+22
		-49	+12,5
	In der	graphischen Darstellung
urde die

ist die Kurve

Die Ergebnisse sind in der vorstehenden Tabelle Π für 65 eingezeichnet, die den Einfluß von l-MethyM-piperi-Jede Gruppe als prozentuale Abweichung vom: mittle- dyr-bis{p-chlorphenoxy)-acetat als Funktion der vcrabren Gewicht der Leber von unbehandelten Ratten reichten Dosis Abszisse) auf den prozentualen Cholesteangegeben: ringehalt (Ordinate) wiedergibt.

Hypocho3.esterinämisehe Wirksamkeit" bei der mannlichen ₀ '· Ratte

'Cholesteringehalt (%)

25%

Verbindung A 100mg/kc Verbindung E 2mg/kil"

Verbindung A 200 mg/kg.

Verbindung E 5 mg/kg
50 % "

O lbm'c

20 23mc

mg

Verbindung A.= Clofibrat Verbindung D

Verbindung E ?

l-Methy 1-¹J-piper idy 1-

bis (p-chlor]phenoxy )-acetat

Erfindungsgemäße Verbindung; 1,2-Bis (Λ-m-trifluormethy1-phenyl-l^r-pi]?erazinyl)-äthani von Beispiel 1

50 mg

lOO mg"

Dosis mg/kg Verbdg. D

25 mg

Wenn iium clic Wirkung vc/ii Clofibnit auf diese graphische Darstellung übertrügt, ist zu ersehen, ditß bei den Versuchen I -MelhyM-pipcridyl-bisip-ehlorphcnoxy)-ace(al 7mal wirksamer als Clofibrat ist.

Das sliininl mit der l.iteraturangabc einer 8- bis 9mal größeren Wirksamkeit gut überein. Dagegen ist — wie aus der graphischen Darstellung ebenfalls entnommen werden kann — die erfindungsgemäße Verbindung l.2Bis(4-m-trifluorniclliylphenyl-l-piperazinyl)-äthan von Iicispicl I der vorliegenden Beschreibung 7- bis 8mal wirksamer als l-Melhyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphcnoxy)-acciiU.

In gleicher Weise wie oben wurde eine Reihe von crfinduiigsgcsnäßcn Verbindungen in einer Dosis von K) mg/kg und zum Vergleich i-Metliyl-4-pipcridylbis(p-ehlorphcnoxy)-aectai in einer Dosis von 50 mg/kg jeweils an Gruppen von je 7 weiblichen Ratten verabreicht. Die Triglyccride und das Cholesterin wurden nach den gleichen Verfahren wie oben bestimmt. Die [Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.

Wenn man die Werte in dieser Tabelle III mit denen der Tabelle I vergleicht, stellt man fest, daß die Ergebnisse sich insbesondere, soweit es den C'holestcringchalt betrifft, sehr nahekommen.

I -Mclhyl-4-pipcridyl-bis(p-chlorphenoxy)-acctat erweist sich bei diesen Versuchen im Hinblick auf den Cholcslcringehall von weiblichen Ratten als unwirksam.

Tabelle III

Ratten wurde ebenfalls eine Erhöhung des mittleren Lebergewichtes festgestellt, und /war proportional den verabreichten Dosen. Diese Erhöhung des Lebergewichtes hat bei einer Dosis von 100 mg/kg eine Entfärbung der Leber zur Eolgc.

Die Veränderungen des mittleren Lebergewichtes

von mit der erfindungsgemäßen Verbindung I.2-Bis-(4-m(rifluormcthylphenyl-l-piperazinyl)-äthan v>n I5cispicl I behandelten männlichen oder weiblichen

κι Ratten bleibt minimal und ist nicht signifikant.

Diese Ergebnisse wurden durch die nachfolgenden i hitersuchiingcn bestätigt.

(7) Bestimmung von Glulaminoxalcssigsäurc· f.. transaminasc (SGOT)

Erwachsene männliche Ratten wurden in drei Gruppen zu jeweils 7 Tieren aufgeteilt. Sie erhielten täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen auf oralem Wege 10 mg/kg der crfindiingsgcmäßcn Verbindung 1.2-Bi.s(4-m-trifliinrnicthylplicnyl- l-pipcrn/.inyl)-iithiiii von Beispiel 1 und 10 oder 20 mg/kg der Verbindung i-Mclhyl-4-piperidyl-bis(p-chloiphelK)xy)-acclal. Aiii fünften Tage wurden die Rallen getötet, die Leber gewogen und aus dem Serum die SGOT-Bcstimmung

2¹J nach der Methode von M ο r g e π s t c r η et al. gemäß Clinical Chemistry 12,95, III (1966) durchgeführt. Die in der Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung mit 1 -Mcthyl^-pipcridyl-bistp-chlorphcnoxy)-acctal in einer Dosis von 20 mg/kg die l.cbcrfunk-

jo tion stört, während dcrSGOT-Gchall erhöht wird.

Verbindung
;ius Iicispicl

Dosis Triglyccride Cholesterin

(mg/kg) p.o. (%) (%)

10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10

10
50

-61

-55,5

-71

-55

-36

-65

-56

-62

-72

-57

-66

-64

-63,5

-49

-39,5 -63

-52,5

-45,5

-53

-52

-20

-53

-46

-60

-50

-44

-50

-55

-57

-33

+ 2

- 7,5

Es ist ersichtlich, daß das Verhältnis von Wirksamkeit «u Toxiziiät für die erfindungsgemäßen Verbindungen eindeutig günstiger ist als das entsprechende Verhältnis für 1 -Methyl^-piperidyl-bisfp-chlorphenoxy^acetat.

Tabelle IV

Verbindung

Dosis Lebergewicht

(mg/kg) p.o. (%)

SCiOT-Gehalt

10

10
20

+ 3

+ 15
+21

-14

-16 + 14

(SJBromsulfonphthalcin-ProbcfBSP)

Erwachsene männliche Ratten, die in 3 Gruppen aufgeteilt waren, wurden 4 Tage mit der erfindungsgemäßen Verbindung l,2-Bis(4-m-trifIuormethylphcnyll-piperazinyl)-äthan von Beispiel 1 in einer Dosis von

so lO mg/kg auf oralem Wege bzw. mit 20 oder 100 mg/kg der Verbindung l-Methyl^-pipcridyl-bisip-chlorphenöxy)-acetat behandelt. Am 5. Tag wird die Bromsulfonphthalein-(BSP)-Probc durchgeführt, indem man den Ratten 20 mg/kg Bromsulfonphlhalcin injiziert und anschließend nach genau 20 Minuten Blut entnimmt und untersucht. Die Tiere wurden getötet und die Leber gewogen.

(6) Lebertoxizilät der untersuchten Verbindungen

Die Tabelle II gibt die Veränderungen des mittleren Gewichtes der Leber der jeweiligen behandelten Gruppen an. Aus der Literatur ist bekannt, daß man bei Tieren, die zwischen 100 und 200 mg/kg Clofibrat erhalten haben, eine feststellbare Erhöhung des Lebergewichtes beobachtet. Bei den in Tabelle II wiedergegebenen Versuchen zeigt sich dieser sekundäre Effekt ebenfalls. Auch bei den mit l-Methyl-4-piperitfyl-bis(p-chlorphenoxy)-acetat behandelten männlichen

Tabelle V	Dosis (mg/kg) p. o.	Lebergewicht	BSP-Gehalt
Ver bindung	10 20 100	- 7 + 15 +33	-10 -19 + 16
E D

Die Ergebnisse bestätigen. daß die Behandlung mit l-Meihyl-4-piperidyI-bis(p-chlorphenoxy)-;iceiat zn einer Erhöhung des mittleren Lebergewichtes führt. Außerdem ist bei einer Dosis von 100 mg/kg der vorstehend genan.uen Verbindung die Leberfunktion gestört.

Wie aus den durchgeführten Versuchen hervorgeht, «eist die erfindungsgemäße Verbindung l,2-Bis(4-m-lrifliiormeihylphenyl-1-piperazinyl)-äthan von Beispiel 1 der vorliegenden Beschreibung eine hypocholesterinämische Wirksamkeit bei erwachsenen männlichen Ratten auf. die 7- bis 8mal größer als die von 1 -Meihyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)-aceiat ist. Außerdem ist die To\izität der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 14mal niedriger als die von lMcthyl-4?ipcrid\l-bis(p-chlorphenoxy)-acetat, wo-

ΙΪ

durch der mit den erfindungsgemäßen Verbindungei verbundene Vorteil noch erhöht wird.

Linier den Versuchsbedingungen erweist sich I-Me thyl^-piperidyl-bisfp-chlorphenoxyj-acetat ohne Wir kung auf den Cholesteringehalt von weiblichen Ratter während die erfindungsgemäßen Verbindungen wirk sam sind.

Die Wirksamkeit von 1-Methyl-4-piperidyl-bis(p chlorphcnoxyj-acetat bei der männlichen Ratte ist mi einem nachteiligen Effekt auf die Leberfunktiot verbunden, der bei Verabreichung der erfindungsgemä Ben Verbindung l^-Bis(4-m-trifluormethylpheny! l-piperazinyl)-äthan von Beispiel 1 nicht auftritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dahe dem ! -MethyM-piperidyl-bisJp-chlorphenoxyJ-aceta überlegen.

809 642/24

Claims

Patentansprüche:

I. Derivate des l,2-Bis(4-phenyI-l-piperazinyI)-äthans der allgemeinen Formel

N CHrCH, N

R-

H)