DE2328053B2

DE2328053B2 - 1,2-bis(4-phenyl-1-piperazinyl)-aethan- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2328053B2
Application number: DE19732328053
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-06-02
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1978-02-16
Also published as: JPS5212716B2; FR2187311A1; FR2187311B1; DE2328053C3; CH566322A5; BE800318A; DE2328053A1; GB1394504A; US3901889A; JPS4942683A

Description

N N-H

(II)

R¹

X —CH,-CH,-

R²

X'—CH₂-CH₂-X'

(IV)

--N

N CH, Cr

Halügenatom, ein Trifluormethyl- oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Additionssalze mit Säuren.

Als Halogen wird Chlor und insbesondere Fluor bevorzugt.

Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, ein Gemisch eines Piperazins der allgemeinen Formel II

worin die Reste R¹ und R-' unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Additionssalze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwar! eines Säureakzeptors, ein Gemisch eines Piperazins der allgemeinen Formel Il

worin R¹ die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat, zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R¹ und R-' gleich oder verschieden sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel IM jo

worin R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, und zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R¹ und R² gleich sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel IV

R¹ R-

(I)
worin die Reste R¹ und R-' unabhängig voneinander ein

■κι

worin X' ein Halogenatom ist, erhitzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.

i. Therapeutische Zubereitung bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem therapeutisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft l,2-Bis(4-phenyl-l-piperazinyl)-äthan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Diese Derivate des l,2-Bis(4-phenyl-1-pipcrazinyl)-äthans besitzen die allgemeine Formel I — N

N- H

(III

R¹

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat, zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R' und R- gleich oder verschieden sind, mit einem Halogenderi- viü der allgemeinen Formel 111

X—CH₁-CH,-N

(III)

worin R² die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, und zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R¹ und R-' gleich sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel IV

X'—CH,-CH,-X'

(IV)

worin X' ein Halogenatom ist, erhitzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.

Die Reaktion bewirkt man vorteilhafterweise unter Verwendung stöchiometrischer Verhältnisse der Reaktionspartner.

Die Umsetzung des Piperazins der allgemeinen Formel Il mit dem Halogenderivat der allgemeinen Formel III, in welchem der Rest X vorzugsweise Chlor ist, erfolgt vorteilhafterweise in Isopropanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Säureakzeptor. Das Halogenatom X' in der allgemeinen Formel IV ist vorzugsweise ein Bromatom.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden Hydroxylverbindungen durch Umsetzen mit einem Thionylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmaka und insbesondere besitzen sie hypolipämische, aber in gleicher Weise auch analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften. Sie weisen nur eine geringe Toxizität auf und können daher mit Vorteil für therapeutische Zwecke vei wendet werden.

Die Erfindung betrifft daher auch therapeutische Zubereitungen mit insbesondere hypolipämischer Aktivität, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem ihrer Additionssalze mit einer therapeutisch verträglichen Säure und einem therapeutisch verträglichen Träger bestehen.

Die Verbindungen der Erfindung können oral, perkutan, rektal oder auch lokal über die Haut oder die Schleimhäute verabfolgt werden.

Die Verbindungen können in Form von Lösungen oder Suspensionen, injizierbar konditioniert in Ampullen, in Mehrfaehdosis-Behältern oder in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Fruchtsäften, Suppositorien und Salben verabfolgt werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert je nach der gewählten Verabfolgungsart und dem gewünschten Zweck bei Erwachsenen von 5 mg bis 500 mg pro Tag. Die pharmakologischen Verwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Fruchtsäfte, Suppositorien und Salben können nach den üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 1,2-Bis(4-m-trif!uormethylphenyl-l-piperazinyl)-ä'than

Das heterogene Gemisch aus 23 g (0,10 Mol) I-(m-Trifluormethylpnenyl)-piperazin, 9,4 g (0,05 Mol) 1,2-Dibromäthan und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird in 100 ml Isopropanol unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Dann wird bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisation in Isopropanol erhält man 13,4 g (55%) weiße Kristalle. Schmelzpunkt 97 bis 98°C.

Analyse fürC₂₄H₂nF_hN₄(MG =486,49):

Berechnet: C 59,25, H 5,80, F 23,43, N 1 gefunden: C 59,10, H 5,84, F 23,51, N 1

,52%; ,43%.

Beispiel 2 Dimaleat der Verbindung von Beispiel 1

Eine stöehiometrische Lösung von 1,2-Bis(4-iii-trit'lu-

ormethylphenyl-l-piperazinyl)-älhan und Maleinsäure wird in Äthanol erhitzt. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 228 bis 230" C.

Analyse für C₁₂H _lbF„N₄O₈(MG = 718,64): Berechnet: C 53,48, H 5,05, F 15,86, N 7,80%; gefunden: C 53,64, H 5.13, F 15,92, N 8,04%.

Beispiel 3 Difumaratder Verbindung von Beispiel I

Eine stöehiometrische Lösung von l,2-Bis(4-m-trifluormethylphenyl-l-pipeiazinyl)-äthan und Fumarsäure wird in Äthanol erhitzt. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 248 bis 250° C.

Analyse fürCi>H₁₍,F_hN₄OK(MG =718,64):

Berechnet: C 53,48, H 5,05, F 15.86, N 7,80%; gefunden: C 53,59, H 5,11, F 15,92, N 7,94%.

Beispiel 4 l,2-Bis(4-o-fluorphenyl-l-pipera/inyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel I. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 136'¹C (Äthanol).

Analyse für C₂-I I₂«F..N., (MG = 386,47):

Berechnet: C 68,37. 117,30, N 14,50, F 9,83%; gefunden: C 68,04, H 7,26, N 14,44, F 9,58%. Beispiel 5 l,2-Bis(4-m-fluorphenyl-1-piperazinyl)-älhan

τ Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 140⁰C (Äthanol).

Analyse für C₂₂H₂₈F₂N₄ (MG = 386,47):

Berechnet: C 68,37, H 7,30, N 14,50, F 9,83%; κι gefunden: C 68,46, H 7,30, N 14,52, F 9,56%.

Beispiel 6 1,2-Bis(4-p-fluorphenyl-1 -piperazinyl)-äthan

r> Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 17I°C (Isopropanol).

Analyse für C₂₂H₂₈F₂N₄(MG =386,47): Berechnet: C 68,37, H 7,30, N 14,50, F 9,83%; gefunden: C 68,09, H 7,23, N 14,44, F 9,50%.

Beispiel 7 1,2-Bis(4-m-chlorphenyl-1-piperazinyl)-äthan

2") Man arbeitet wie im Beispiel 1. Beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 138° C.

Analyse für C₂₂H₂₈CI₂N₄(MG =419,38):

Berechne!: C 63,00, H 6,73, Cl 16,91, N 13,36%; jo gefunden: C 62,64, H 6,93, Cl 16,99, N 12,96%.

Beispiel 8 l,2-Bis(4-o-tolyl-l-piperazinyl)-äthan

ii Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 98° C.

Analyse für C₂₄H₎₄N₄ (MG = 378,54): Berechnet: C 76,14, H 9,05, N 14,80%; gefunden: C 76,09, H 9,06, N 14,68%.

Beispiel 9 1,2-Bis(4-m-tolyl-1-piperazinyl)-äthan

4"> Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 143" C.

Analyse für C₂₄H _i4N₄ (MG = 378,54):

Berechnet: C 76,14, H 9,05, N 14,80%; ■->() gefunden: C 76,28, H 9,10, N 14,76%.

Beispiel 10 1,2-Bis(4-p-tolyl-l-piperazinyl)-äthan

Y) Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 202⁰C.

Analyse RJrC₂₄H₁₄N₄(MG =378,54):

Berechnet: C 76,14, H 9,05, N 14,80%; W) gefunden: C 76,22, H 9,10, N 15,00%.

Beispiel 11

l-(4-o-Fluorphenyl-l-piperazinyl)-1,2-(4-p-fluorphenyl-1 -piperazinyl)-äthan

Das heterogene Gemisch aus 24,3 g (0,1 Mol) l-(2-Chloräthyl)-4-(o-fluorphenyl)-piperazin, 18g (0,1 Mol) !-(p-Fluorphenyl)-piperazin und 13,8 g (0,1 Mol)

Kaliumcarbonat wird in 100 ml Isopropanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird zur Trockene eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Methylcnchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält braune Kristalle, die in Äthylacetat umkristallisierl werden; Ausbeute 18,0 g (47%) beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 132° C.

Analyse für C₂₂H₂HF₂N₄ (MG = 386,47): Berechnet: C 68,37, H 7,30, F 9,83, N 14,50%; gefunden: C 68,35. H 7,24, F 9,55, N 14,54%.

Beispiel 12

1-(4-o-Fluorphenyl-1-piperazinyl)-2-(4-m-chlorphenyl-l-piperazinyl)-äthari

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 112°C (Äthylacetat).

Analyse fürC₂₂H₂₈CIFN₄(MG =402,93):

Berechnet: C 65,57, H 7,00, Cl 8,81, F4.72,

N 13,91%;
gefunden: C 65,47, H 7,00, Cl 8,91, F4.72,

N 13,75%.

Beispiel 13

!-(4-m-Trifluormethylphenyl-i-piperazinyl)-2-(4-m-chlorphenyl-1 -piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Hellgelbe Kristalle; •Schmelzpunkt 87°C(Isopropanol).

Analyse für C₂)H₂SClFjN₄ (MG =452,94):

Berechnet: C 60,99, H 6,23, Cl 7,83, F 12,58,

N 12,37%;
gefunden: C 60,77, H 6,32, Cl 7,75, F 12,59,

N 12,25%.

Beispiel 14

l-(4-m-Trifluormethylphenyl-l-piperazinyl)-2-(4-o-tolyl-1-piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Blaßgelbe Kristalle; Schmelzpunkt 90⁰C (1,1-Butanol-hexan).

Analyse für C₂₄H₃,F₃N₄ (MG= 432,52): Berechnet: C 66,64, H 7,23, F 13,18, N 12,95%; gefunden: C 66,89, H 7,34, F 13,33, N 13,07%.

Beispiel 15

1 -(4-m-Trifluormethylphenyl-i -piperazinyl)-2-(4-m-tolyl-1 -piperazinylj-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Beigegelbe Kristalle; Schmelzpunkt 100⁰C (Butanol).

Analyse für C₂₄II₁,FjN₄(MG =432,52): Berechnet: C 66,64, H 7,23, F 13,18, N 12,95%; Befunden: C 66,30, H 7,15, F 13,70, N 12,81%. Beispiel 16

1-(4-m-Trinuormethylphcnyl-1-pipcrazinyl)· 2-(4-p-tolyi-1 -pipe. azinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt 131" C (Benzol).

AnalysefürC₂₄Hji F₁N₄(MG =432,52):

in Berechnet: C 66,64, H 7,23, F 13,18, N 12,95%; gefunden: C 66.95, H 7,22, F 13,38, N 12,66%.

Beispiel 17

ι -, I -(4-m-Trifluormcihylphenyl-1 -pipcrazinyl)-

2-(4-p-fluorphenyl-1 -piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11. Das Produkt wird als Difumarat isoliert. Hellgelbe Kristalle; Schmelzpunkt 2(i 238°C (Äthanol).

Analyse fürCj|H_3hF₄N₄O«(MG =668,63): Berechnet: C 55,68, H 5,43, F 11,37, N 8,38%; gefunden: C 55,47, H 5,31, F 11,64, N 8,64%.

Beispiel 18

1 -(4-m-Trifluormcthylphenyl-1 -piperazinyl)-2-(4-ofluorphcnyl-1-pipcrazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 11, isoliert das Produkt als Difumarat und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt 228°C (Äthanol).

Γι Berechnet: C 55,68, H 5,43, F 11,37, N 8,38%; gefunden: C 55.44, H 5,39, F 11,47, N 8,39%.

Beispiel 19 1.2-ßis(4-o-äthylphenyl-1-pipera/.inyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel Schmelzpunkt 105" C (Äthanol).

Weiße Kristalle:

Analyse für C₂₆H _i8N₄ (MG = 406,60):

4-. Berechnet: C 76,80, H 9,42, N 13,78%; gefunden: C 76,86, H 9,30, N 13,75%.

Beispiel 20 1,2-Bis(4-p-äthylphenyl-1-piperazinyl)-äthan

Man arbeitet wie im Beispiel 1. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 186°C(n-Butanol).

Analyse für C₂₆H₃₈N₄ (MG =406,60): Berechnet: C 76,80, H 9,42, N 13,78%; gefunden: C 76,79, H 9,39, N 13,48%.

Es folgen nun die Ergebnisse toxikologischer und pharmakologischer Untersuchungen, welche die interno essanten und wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen erkennen lassen.

(l)Toxizität

Die Untersuchungen zur Bestimmung der akuten

ti ¹S Toxii'.ität wurden an Losen von je 6 weiblichen Mäusen, Stamm »Swiss«, mit einem Gewicht von 19 bis 21 g durchgeführt. Der LDw-Wert bei oraler Verabreichung wurde nach der Methode von K a r b e r und Behrens

nach einer Beobachtungszeit von 90 Stunden bestimmt. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind nur in geringem Maße toxisch. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabeife I zusammengefaßt.

(2) Hypolipämische Wirksamkeit

Die hypolipämische Wirksamkeit wurde an Gruppen von jeweils 6 erwachsenen männlichen Ratten von je 250 g Körpergewicht bestimmt. Die tu untersuchenden Verbindungen wurden einmal täglich morgens an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die angewandten Dosen waren relativ niedrig. Am fünften Tage wurden die Tiere getötet und das Blut aufgefangen. Der Prozentsatz der Triglyceride und des Chotesterins wurde bei jeder Blutprobe nach dem halbautomatischen Verfahren von Kessler und L e d e r e r (Automation in Analytical Chemistry, ed, L T. Skeggs. New York. 1965. Seite 341) und J. Le ν i η e und B. Z a k (Clin. Chim. Ada. 1964.10.381) bestimmt. Der normale Cholesteringehalt bei der Ratte liegt bei 0,8 g pro Liter Blut und der Triglyceridgehalt zwischen 1 bis 2 g/Liter Blut.

Unter den gleichen Bedingungen senkt Clofibrat (in den Tabellen als Verbindung »A« bezeichnet) (LD₁O= 1600 mg/kg bei oraler Verabreichung) in einer Dosis von 100 mg/kg die Triglyceride um 33% und Cholesterin um 10%. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.

(3) Analgetische Wirksamkeit

Die analgetische Wirksamkeit wurde durch den Test /ur Inhibierung des durch Injektion von Essigsäure bei Mäusen hervorgerufenen peritonealen Schmerzes bestimmt.

Diese Prüfung beruht auf der Beobachtung von K ο s t e r und anderen (Fed. Proc. 1959,18.412), wonach die intraperitoneale Injektion von 0.2 ml/20 g einer

6%<>igert Essigsäurclösung bei Mäusen Verzerrunget und Streckungen bewirkt. Substanzen mit analgetischei Wirkung verringern oder unterdrücken dieses Sy ndrom

An Losen von je 10 Mäusen wurden die /t untersuchenden Verbindungen 30 Minuten vor dei Injektion des Reizmittels oral verabreicht. Die Strek klingen wurden während eines Zeitraums von 1' Minuten gezählt und die analgetische Wirkung al; Prozentsatz der Verringerung der Anzahl der Strcckun gen im Verhältnis zu Kontrolltieren berechnet.

Unter denselben Bedingungen bewirkt Acetylsalicyl säure (in den Tabellen als Verbindung »B« bezeichnet (LD_W= 1500 mg/kg bei oraler Verabreichung) in eine Dosis von 100 mg/kg einen Schutz von 50%. Dii erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgendei Tabelle I zusammengefaßt.

(4) Entzündungshemmende Wirksamkeit

Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurdi anhand des Tests zur Ausbildung eines Ödems durcl Injektion von Carrageenin in der Pfote der Ratti bestimmt. Man injizierte Ratten mit einem Gewicht voi etwa 120 g 0,1 ml einer 0,5%igen Carrageeninsuspen sion unter die Fußsohlensehne eine Stunde nach orale Verabreichung der jeweiligen erfindungsgemäßen Ver btndungen. Das Volumen der Hinterpfote wird vor de Injektion derCarrageeninsuspension und dann nach 2.; und 4 Stunden gemessen. Die entzündungshemmend« Aktivität wird als Prozentsatz des erzielten Schutzes in Vergleich zu Kontrolltieren angegeben.

Unter den gleichen Bedingungen führt Indometacii (in den Tabellen als Verbindung »C« bezeichnet (LDjo = 50 mg/kg bei oraler Verabreichung) in eine Dosis von 5 mg/kg zu einem 30%igen Schutz. Di< Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
zusammengefaßt.

Tabelle I	Uh₁₁	I lypoüpämische Wirksamkeit	Triglycerid	Analgetische	(mg/kg) p.o.	Wirksamkeit	Entzündungshemmende	Schutz
Verbindung			(%>		40		Wirksamkeit	(%)
aus Beispiel		Dosis	-40	Cholesterin Dosis	60	Schutz	Dosts	38
	(mg/kg) p.o	(mg/kg) p.o.	-29	(%)	60	(%)	(mg/kg) p.o.	51
	3200	5	-37	-52	44	50	40	25
1	:.200	7.5	-40	-50	40	73	120	17
2	2910	7,5	-22	-62	1	68	60	14
3	880	10	-35,5	-22,5	80	64	88	51
4	3200	10	-19	-37	40	66	320	32
5	2500	10	+ 5,5	-46,5	9	41	44	25
6	3200	IO	- 3,5	-49,5	10	53	80	37
7	3200	K)	-28	-15	15	55	320	25
8	2910	10	-33	-36	73	64	100	50
9	3200	IO	-31	-32,5	40	70	320	26
10	2400	10	-40	-47,5	73	58	240	30
11	1460	10	-25	-29	60	64	146	35
12	3200	IO	-25	-48	40	59	40	70
13	2910	IO	-12	-35	14	71	290	72
14	1200	10	-19	-44		64	120	22
15	3200	IO		-43,5	58	320
U)	1200	7		- 50.5	65.5	SS
17

Fortsetzung

ίο

Verbindung aus Beispiel

I lypolipämischc Wirksamkeit

Analgctischc Wirksamkeit Hnlsündungshcmmcndc Wirksamkeit

Dosis Triglyccrid Cholesterin Dosis Schutz

(mg/kg) p.o. (mg/kg! p.o. (%) f%) (mg/kg) p.o. (%|

Dosis Schulz

(mg/kg) p.o. (%)

18	1200	7	-17,5	-34,5	55
19	3200	10	-12	-42	60
20	3200	10	19	-46	60
*A)**	1600	ICO	*-33*	-10	-
B**>	1500	-	-	-	100
C\|i*	50	-	-	-	-
*) = CJofibrat	*♦»	= Acetylsalicylsäure	***\| —	Indometacin

47 68

110 320 320

14 30 31

30

Ferner wurden die Toxizitatcn und die pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich der hypolipämischen Wirkung von l-Methyl-4-piperidylhis(p-chlorphenoxy)-acetat (in den Tabellen als Verbindung »D« bezeichnet) mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie mit Clofibrat verglichen.

l-Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)-acetat wurde nach dem Verfahren der FR-PS 15 26 389 aufgrund der Analysenergebnisse in 100%iger Reinheit hergestellt. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 95°C Der LDso-Wert wurde wie unter (1) zu 730 mg/kg bestimmt, wobei jedoch Gruppen von <0 Mäusen verwendet und eine Beobachtungszeil von 48

Stunden eingehalten wurden.

,. (5) Vergleich der hypolipämischen Wirksamkeit von

Clofibrat, l,2-Bis(4-ni-trifluormethylphenyl-

1-piperazinyl)-äthan und l-Methyl-4-piperidyl-

bis(p-chlorphenoxy)-acetat

Die Untersuchungen wurden wie unter (2) angegeben

m durchgeführt Die in der nachfolgenden Tabelle Il für jede Gruppe aufgeführten Ergebnisse sind Zahlenmittel die an jeweils 6 Ratten erhalten wurden. Die erfinduiigsgemäQe Verbindung l,2-Bis(4-m-trifluonne ihylphenyl-1-piperazinyl)-äthan von Beispiel 1 wird in den Tabellen als Verbindung »E« bezeichnet

TabeSle	II	Tri- glyceride	Chole sterin	Leber gewicht
Ver bindung	Dosis	(%)	(54)	(%)
	(mg/kg) p.o.	-JO	-29	- 7
E	2	-41 -40	-49 -47	- 3 — 5
	5	-26	- 8	+ 6
D	5	-49 -29	-32 -32	+ 7 + 4
	20	-57	-61	+18
	50	-60 -68	-56 -67	+31 +66
	100	-23	-27	+15
A	100	-34 -38	-35 -49	+22 +12,5
	200

Bei der Tötung der Tiere wurde die Leber gewogen. Die Ergebnisse sind in der vorstehenden Tabelle Il für jede Gruppe als prozentuale Abweichung vom mittleren Gewicht der Leber von unbehandcltcn Ratten angegeben.

In der graphischen Darstellung ist die Kurve eingezeichnet, die den Einfluß von 1-Methyl-4-pipendyl-bis(p-chlorphenoxy)-aceiat als Funktion der verabreichten Dosis Abszisse) auf den prozentualen Cholcstcringchalt (Ordinate) w edergibt

3terlnärnische Wtrk-2i der männlichen

Choleateringehalt (%)

Verbindung A
Verbindung D

= Clofibrat

Verbindung E ?

25%

Verbindung A 100mg/kg"
Verbindung E 2mg/ki;

Verbindung A 200 mg/kg

Verbindung E 5 mg/kg
50 %

l-Meth,yl-ⁱl-piperidylbis(p-chlorphenoxy)-acetat

Erfindungsgemäße Verbindung 1,2-Bis (ij-m-trif luormethylphenyl-l-piperazinyl)-äthan von Beispiel 1

Dosis mg/kg Verbdg. D

25 mg

Wenn man die Wirkung von Clofibral auf diese graphische Darstellung überträgt, ist zu ersehen, daß bei den Versuchen l-Mcthyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphcnoxy)-acctat 7mal wirksamer als Clofibrat ist.

Das stimmt mit der l.itcraturangabe einer 8- bis 9mal größeren Wirksamkeit gut überein. Dagegen ist — wie aus der graphischen Darstellung ebenfalls entnommen werden kann — die erfindungsgemäße Verbindung l,2-Bis(4-m-trifluorniethylphenyl-1-pipcrazinyl) -äthan
von Beispiel 1 der vorliegenden Beschreibung 7- bis 8mal wirksamer als l-Mcthyl-4-piperidy!-bis(p-chlorphenoxy)-acetat.

In gleicher Weise wie oben wurde eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg und zum Vergleich l-Methyl-4-pipcridylbis(p-chlorphenoxy)-acetat in einer Dosis von 50 mg/kg jeweils an Gruppen von je 7 weiblichen Ratten verabreicht. Die Triglyccride und das Cholesterin wurden nach den gleichen Verfahren wie oben bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Hl zusammengefaßt.

Wenn man die Werte in dieser Tabelle III mit denen der Tabelle I vergleicht, stellt man fest, daß die Ergebnisse sich insbesondere, soweit es den Cholcsteringehalt betrifft, sehr nahekommen.

1 -Methyl^-piperidyl-bisip-chlorphenoxyJ-acetal erweist sich bei diesen Versuchen im Hinblick auf den Cholesteringehalt von weiblichen Ratten als unwirksam.

Tabelle III

Ratten wurde ebenfalls eine Erhöhung des mittleren l.ebcrgcwichtcs festgestellt, und zwar proportional den verabreichten Dosen. Diese Erhöhung des Lebergewichtes hat bei einer Dosis von 100 mg/kg eine Entfärbung der Leber zur Folge.

Die Veränderungen des mittleren l.cbergcwichtcs von mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1,2-Bis-(4-m-trifluormcthylphenyl-1 -pipcrazinyl)-äthan von Beispiel I behandelten männlichen oder weiblichen Ratten bleibt minimal und ist nicht signifikant.

Diese Ergebnisse wurden durch die nachfolgenden Untersuchungen bestätigt.

(7) Bestimmung von Glulaminoxalcssigsäurctransaminasc (SGOT)

Erwachsene männliche Ratten wurden in drei Gruppen zu jeweils 7 Tieren aufgeteilt. Sie erhielten täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen auf oralem Wege 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung i^-Bis^-m-trifluomicihylphcnyl-l-pipcrazinyl) -äthan von Beispiel 1 und 10 oder 20 mg/kg der Verbindung l-Mclhyl-4-pipcridyl-bis(p-ch!i>rphcnoxy)-acetat. Am fünften Tage wurden die Ratten getötet, die Leber gewogen und aus dem Scrum die SGOT-Bestimmung nach der Methode von Morgenstern ei al. gemäß Clinical Chemistry 12, 95. IiI (19b6) durchgeführt. Die in der Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung mit l-Mcthyl-4-pipcriclyl-bis(p-ehlorphcn-OXy)-UCiMiU in einer Dosis von 20 mg/kg die Lcbcrfunk-Iion stört, während dcrSGOT-Gchalt erhöht wird.

Verbindung
uus Beispiel

Dosis Triglyceridc Cholesterin

(mg/kg) p. o. (%) (%)

Tabelle IV

10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10

10
50

61	-52,5
55,5	-45,5
71	-53
55	-52
36	-20
65	-53
56	-46
62	-60
72	-50
57	-44
66	-50
64	-55
63,5	-57
49	-33
39,5	+ 2
63	- 7,5

π Verbindung

Es ist ersichtlich, daß das Verhältnis von Wirksamkeil zu Toxizitäl für die erfindiingsgemäßcn Verbindungen eindeutig günstiger ist als das entsprechende Verhältnis für I -Mcthyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphcnoxy)-acetal.

(6) Lcbcrtoxizität der untersuchten Verbindungen

Die Tabelle Il gibt die Veränderungen des mittleren Gewichtes der Leber der jeweiligen behandelten Gruppen an. Aus der Literatur ist bekannt, daß man bei Tieren, die zwischen 100 und 200 mg/kg Clofibrat erhalten haben, eine feststellbare Erhöhung des Lebcrgcwiehtes beobachtet. Bei den in Tabelle Il wiedergegebenen Versuchen zeigt sich dieser sekundäre Effekt ebenfalls. Auch bei den mit l-Methyl-4-pipcri· dyl-bi.s(p-chlorphen(>xy)-acetal behandelten männlichen

Dosis Lcbcrgcwichl SGOT-Cichalt

(mg/kg) p.o. (%) (%)

10

10 20

+ 3

+ 15
+21

-14

-16 + 14

(ejBromsulfonphthalein-PmbciBSI')

Erwachsene männliche Ratten, die in 3 Gruppen aufgeteilt waren, wurden 4 Tage mit der erfindungsgemäßen Verbindung l,2-Bis(4-m-lrifluormcthylphcnyll-piperazinyl)-äthan von Beispiel I in einer Dosis von 10 mg/kg auf oralem Wege bzw. mit 20 oder 100 mg/kg der Verbindung 1-Mcthyl-4-pipcridyl-bis(p-chlorphcn· oxy)-acctat behandelt. Am 5. Tag wird die Bromsulfonphthalcin-(BSP)-Probc durchgeführt, indem man ilen Ratten 20 mg/kg Bromsulfonphthalcin injiziert und anschließend nach genau 20 Minuten Blut entnimmt und untersucht. Die Tiere wurden getötet und die Leber gewogen.

Tabelle V

Verbindung

Dosis
(mg/kg) p.o.

l.chergcwicht HSI'-(ichiilt

E	IO	- 7	IO
D	20	+ 15	- \|o
	K)O	133	I K)

Die Ergebnisse bestätigen, daß die Behandlung mit 1 -MethyM-piperidyl-bisfp-chlorphenirxyJ-acetat zu einer Erhöhung des mittleren Lebergewichtes führt. Außerdem ist bei einer bosis von 100 mg/kg der vorstehend genannten Verbindung die Leberfunkiion gestört.

Wie aus den durchgeführten Versuchen hervorgeht, weist die erfindungsgemäße Verbindung l,2-Bis(4-m-trifluormethylphenyl-1 piperazinyl)-äthan von Beispiel 1 der vorliegenden Beschreibung eine hypocholesterinämische Wirksamkeit bei erwachsenen männlichen Ratten auf, die 7- bis 8mal größer als die von I -Methyl^-piperidyl-bisfp-chlorphenoxyJ-acetat ist. Außerdem ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 14mal niedriger als die von 1 -Methyl-'l-piperidyl-bisfp-chlorphenoxyJ-acetat, wo-

durch der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verbundene Vorteil noch erhöht wird.

Unter den Versuchsbedingungen erweist sich 1-Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)-acetat ohne Wirkung auf den Cholesteringehalt von weiblichen Ratten, während die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind.

Die Wirksamkeit von 1-Methyl-4-piperidyl-bis(pchlorphenoxy)-acetat bei der männlichen Ratte ist mit ίο einem nachteiligen Effekt auf die Leberfunktion verbunden, der bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung l,2-Bis(4-m-trifluormethylphenyll-piperazinyl)-äthan von Beispiel 1 nicht auftritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher dem l-Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)-acetat überlegen.

Claims

Patentansprüche:

1. Derivate des l,2-Bis(4-phenyl-l-piperazinyl)-iiihans der allgemeinen Formel

)—N

N-

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