DE2714148B2 - l-(Naphthylmethyl)-4-thiazolylpipirazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l-(Naphthylmethyl)-4-thiazolylpipirazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

CH,—N
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2.1 -(2-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
CH2-X
in der X für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit l-(2-Thiazolyl)-piperazin der Formel III
HN
N-
umsetztoder
b) ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
N-
in der X für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem Pipcrazin der allgemeinen Formel V
CH2-N
NH
umsetzt oder -,n
c) eine Mischung aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel Vl
CHO
mit l-(2-Thiazolyl)-piperazindcr Formel Ml
N
HN
unter einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart von Palladium-aul-Kohlcnstoff als Katalysator alkylierend reduziert.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie
ar- \/oi-KinHnn(T ίτριηαΓΙ rinn Gegenstand der Erfindung sind die l-(Naphthylmethyl)-4-thiazolylpiperazine gemäß Anspruch 1, die interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und insbesondere neurologische Wirkungen besitzen.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung ist l-(2-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, wie es im Anspruch 3 angegeben ist.
Bei den Verfahrensvarianten a) und b) ist es von Vorteil, die Umsetzung der Halogenderivate der allgemeinen Formeln II oder IV mit l-(2-thiazolyl)-piperazin bzw. dem Piperazin der allgemeinen Formel V in Form von Lösungen in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Butanol oder Isoamylalkohol, oder einem aliphatischen Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Xylol, durchzuführen. Mit Vorteil arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 115 und 160° C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure. Als Säureakzeptor kann man die Alkalimetallsalze der Kohlensäure wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, nennen. Gewünschtenfalls ist es ferner möglich, diese Salze oder Basen durch einen Überschuß l-(2-Thiazolyl)-piperazin oder das Piperazin der allgemeinen Formel V zu ersetzen, da dieser Überschuß ebenfalls als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure dient.
Bei der Verfahrensvariante c) führt man das Verfahren mit Vorteil in der Weise durch, daß man die Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck zwischen 2 und 5 Atmosphären in einer etwa äquiinolaren Mischung aus l-(2-thiazolyl)-piperazin und der Verbindung der allgemeinen Formel VI in Form einer Lösung in Äthylacetat in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator bei einer Temperatur zwischen 60 und 80° C bewirkt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die in der Literatur zur Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Die Erfindung betrifft daher auch die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Derivate der allgemeinen Formel I.
Als Säuren zur Bildung dieser Salze kann man beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als anorganische Säuren und Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure als organische Säuren nennen.
Die «rfir!r'llr!rTC-lTr'l'n^^iln VprhinHnnixpn rlpr allcrpmpi-
IO
nen Formel 1 können mit Hilfe physikalischer Verfahrensweisen, beispielsweise durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder mit Hilfe bekannter chemischer Methoden, beispielsweise durch Bildung der Additionssalze, deren Kristallisation und deren Zersetzung mit alkalischen Mitteln, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Stimulierung des zentralen Nervensystems und entfalten eine Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit und gegen Herzgefäßstörungen. Sie können demzufolge als Arzneimittel eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung der i> genannten Erkrankungen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Arzneimittel gemäß Anspruch 4, die eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I oder eine seiner physiologisch verträglichen Salze in Form einer _>o Mischung oder einer Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten. Die 2r> in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder Lösungen vor und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 15 bis 150 mg ein- bis fünfmal jo täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden im Kapillarröhrchen bestimmt.
j-> Beispiel 1
l-(2-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin
N-fflV-CH2-N N-
Erste Methode
Zu einer Lösung von 22,1 g (0,1 Mol) 2-Brommethylnaphthalin in 150 ml Dimethylformamid gibt man nacheinander 10,7 g (0,101 Mol) trockenes Kaliumcarbonat und 17,2 g (0,101 Mol) l-(2-Thiazolyl)-piperazin. Man erhitzt die Suspension dann während 10 Stunden auf 150°C, filtriert dann anschließend das gebildete Salz ab und verdampft das Dimethylformamid unter vermindertem Druck. Man erhält einen braunen kristallinen Rückstand, den man mit Wasser wäscht, filtriert und absaugt. Die in dieser Weise erhaltenen 29 g der Kristalle werden aus 150 ml Äthanol umkristallisiert, so daß man schließlich 20 g l-(2-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin in Form von cremeweißen Kristallen erhält, die bei 83 bis 84°C schmelzen.
Zweite Methode
Verfährt man nach der oben beschriebenen Methode, wobei man jedoch von 45,2 g (0,2 Mol) 1-(2-Naphthylmethyl)-piperazin und 12 g (0,1 Mol) 2-Chlor-thiazol in 150 ml Dimethylformamid ausgeht, so erhält man bei 150°C 17 g l-(2-Naphthyl-niethyl)-4-(2-thia7.olyl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 83 bis 84°C schmelzen.
Dritte Methode
Man hydiiert eine Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) jS-Naphthaldehyd und 16,9 g (0,1 Mol) 1 -(2-Thiazolyl)-piperazin in 150 ml Äthylacetat in Gegenwart von 2 bis 5 g Palladium-auf-Kohlenstoff, der 10% Palladium enthält, unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären bei einer Temperatur von 5O0C. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist, filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Die 28 g des dabei erhaltenen kristallinen Rückstands kristallisiert man aus 150 ml Äthanol um. Man erhält schließlich 18 g l-(2-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyI)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 83 bis 84° C schmelzen.
Beispiel 2
Das folgende Derivat bereitet man unter Anwendung der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise:
l-(l-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin erhält man ausgehend von 1-Brommethyl-naphthalin und 1-(2-Thiazolyl)-piperazin oder l-(l-Naphthyl-methyl)-piperazin und 2-Chlor-thiazol oder «-Naphthaldehyd und 1 -(2-Thiazolyl)-piperazin.
Fp. des Dihydrochlorids (aus Äthanol): 228 bis 235° C unter Zersetzung.
Pharmakologisches Vergleichsbeispiel
Zur Verdeutlichung der überlegenen pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen die Verbindung des Beispiels 1 den Verbindungen der Beispiele 2 und 7 der DE-OS 24 50 193 und dem Handelsprodukt Bromocryptin, das eine ähnliche Wirkung wie die beanspruchten Verbindungen ausübt, nämlich Stereotypien verursacht und sich als ein. zentrales Dopamin-Stimulans erweist, gegenübergestellt wurde.
Die aus der DE-OS 24 50 193 bekannten Vergleichsverbindungen a und b, nämlich l-(Berzo[b]thien-6-ylmethyl)-4-(tbiazol-2-yl)-piperazin bzw. 1-(2H-Chromen-6-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin zeigen eine starke strukturelle Verwandtschaft mit der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Beispiel 1, nämlich l-(2-Naphthyl-methyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin, was aus den nachstehenden Formeln hervorgeht:
Erfindungsgemäße Verbindung
Vergleichsverbindung a
J-CH2-N
Vergleiehsverbindung b
CH,
Es wurde als Vergleichssubstanz auch die Vergleichsverbindung b herangezogen, da sie strukturell der erfindungsgemäßen Verbindung näherkommt als die Vergleichsverbindung a.
Die neurologischen Eigenschaften der Verbindungen wurden mit Hilfe von Veränderungen der Stereotypie bzw. des Reizzustandes nach der Methode von Quinton and Halliwell (Nature 200, Nr. 4902 [1963], 178) an Rauen ermittelt. Dabei wird jeder Ratte eine ihrem Reizzu.iand entsprechende Bewertungsziffer im Rahmen von 0 bis +6 zugeordnet, worauf die Bewertungsziffern sämtlicher Ratten einer untersuchten Gruppe von jeweils acht Tieren addiert werden (wobei sich pro Bewertungszeitraum eine Maximalbewertungsziffer von 48 ergibt). Die Tiere werden während 3 Stunden alle 30 Minuten beobachtet, so daß sich eine gesamte Bewertungsziffer von max. 288 ergeben kann. Die nach der intraperitonealen Verabreichung der untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 80 hig/kg ermittelten Untersuchungsergebnisse sind als Gesamtbewertung der Stereotypien, die während drei Stunden ermitteil wurden, in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Die Tabelle enthält ferner die an der Maus bei intraperitonealer Verabreichung untersuchten Toxizitätswerte.
Untsrsucnte Toxizität Bewertung der Stereo
Verbindungen (Maus) typie, Ratte während
DL50 3 Stunden nach Verab
mg/kg i.p. reichung einer intra
peritonealen Dosis der
uniersuchten Verbin
dungen von 80 mg/kg
Erfindungs 200 266
gemäße Ver
bindung von
Beispiel 1
Vergleichs 200 255
verbindung a
Vergleichs 200 211
verbindung b
Bromocryptin 200 123
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleicher Toxizität eine stärkere neurologische Wirkung ausübt als die Vergleichsverbindungen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-(Naphthylmethj!)-4-thiazolylpiperazine der allgemeinen Formel I
Ansprüchen 1 oder 2 als Wirkstoff und geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
DE2714148A 1976-04-12 1977-03-30 1-(Naphthylmethyl)-4-thiazolylpipirazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2714148C3 (de)

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