DE2415082C3 - 1 -{Cumaran-5-yl-methyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -{Cumaran-5-yl-methyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2415082C3
DE2415082C3 DE2415082A DE2415082A DE2415082C3 DE 2415082 C3 DE2415082 C3 DE 2415082C3 DE 2415082 A DE2415082 A DE 2415082A DE 2415082 A DE2415082 A DE 2415082A DE 2415082 C3 DE2415082 C3 DE 2415082C3
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Michel Dr.Pharm. Vaucresson Laubie
Jean-Claude Dr.Pharm. Bures Sur Yvette Poignant
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Description

in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Het einen Pyridyl-, einen Pyrimidyl- oder einen 1,3-Thiazolylrest
bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organisc&en Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
CH2Z
(H)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Chlor- oder Broraatom bedeutet, mit einem N-monosubstituierten Pip»razin der allgemeinen Formel III
HN
N—Het
(III)
in der Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert; oder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
Het —Z
(IV)
V-CH2-N N-H (V)
Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salz der Kohlensäure, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, oder eine organische tertiäre Base sein, wie Dimethylamm, Pyridin oder Triethylamin, Gewünschtenfalls ist es auch möglich, diese Salze oder Basen durch einen Überschuß des entsprechenden N-monosubstituierten Piperazine zu ersetzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zu*· Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Gemisch aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
CHO
(VI)
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
in der R, Het und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
In beiden Fällen ist es von Vorteil, die Kondensation der Halogenderivate der allgemeinen Formel II oder IV mit dem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III oder IV in Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise in einem aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol oder Xylol, durchzuführen. Andererseits ist es von Vorteil, eine Temperatur zwischen 100 und I4O°C anzuwenden und in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu arbeiten. Dieser Akzeptor kann zum Beispiel ein in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der obigen allgemeinen Formel III bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart einer geringen Menge von Palladium-auf-Aktivkohle in einem schwach polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Toluol, einer alkylierenden Reduktion unterwirft. Durch die Anwendung eines Wasserstoffdruckes von < 5 Atmosphären gelingt ei. in wirksamer Weise, die Reduktion zu steuern, wodurch die konkurrierende Hydrogenolysereaktion der Cumaran-
JO 5-yl-methylgruppe weitgehend unterbunden wird.
Eine geeignete Ausfühmngsform dieses Verfahrens besteht darin, ein im wesentlichen äquimolares Gemisch der Derivate der allgemeinen Formel III und VI in Form einer Lösung in Äthylacetat in Gegen-
r> wart einer derartigen Menge von Palladium-auf-Aktivkohle, daß das Palladium 0,15 bis 0,2% des Gesamtgewichts der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III und VI ausmacht, bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären und einer Temperatur zwischen 50 und 800C zu hydrieren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ebenfalls in an sich bekannter Weise ein Acylchlorid der
ti allgemeinen Formel VII
COCI
(VM)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Piperazin der oben angegebenen allgemeinen Formel III kondensiert, wonach man das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel VIII
CO-N
Ν —Het (VIII)
in der R und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
Eine geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formel III und VII in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit niedrigem Siedepunkt, wie Benzol oder Toluol, oder in einem aliphatischen oder cycloali-
phatischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 60 und 120° C durchzuführen. Mit Vorteil kann man als Akzeptor für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure einen Überschuß des Piperazins der allgemeinen Formel III oder gewünschtenfalls irgendein anderes tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, verwenden.
Ein besonders geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, das Amid der allgemeinen Formel VIII mit Lithiumalanat zu reduzieren, wobei man in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 35 und 600C arbeitet.
Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man wiederum in an sich bekannter Weise ein Chlorderivat der allgemeinen Formel IX
Bildung von Additionssalzen, die umkristallisiert und mit alkalischen Mitteln zersetzt werden, gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter
erläutern. Die mit (K) bezeichneten Schmelzpunkte wurden mit dem Kofler-Block bestimmt, während die mit (Kap) bezeichneten Schmelzpunkte mit Hilfe von Kapillarröhrchen ermittelt wurden.
ίο
Beispiel 1
l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin
CH,-CH2-Cl
1. Verfahren
Het—N
(ix)
CH2-CH2-Cl
in der Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel X
CH2NH2
(X)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
Eine besonders geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, die Kodensation in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 130 und 150° C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete ChIo; wasserstoffsäure durchzuführen. Als für diese Kondensation geeignete Lösungsmittel kann man Alkohole mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Isoamylalkohol, Glykoläther, wie Diglyme, und tertiäre Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, verwenden. Als Akzeptor für die gebildete Chlurwassei stoffsäure ist es von Vorteil, einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel X einzusetzen, wobei man jedoch gewünschtenfalls auch irgendein anderes tertiäres Amin, wie Pyridin oder Dimethylanilin, verwenden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die mit Säuren in die Säuieadditionssalze übergeführt werden können. Die Erfindung schließt daher auch diese Säureadditionssalze, unu insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein.
Als Säuren kann man zur Bildung dieser Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure, verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit Hilfe von physikalischen Verfahren, z. B. durch Destillation. Kristallisation oder chromatographisch oder mit Hilfe vn chemischen Verfahren, z. B. durch Man erhitzt ein Gemisch aus 16,9 g (0,! Mo!) 5-Chlormethyl-cumaran [F (K) 41 bis 42° C] und 32 g (0,2 Mol) l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin in 150 ml wasserfreiem Toluol während 9 Stunden zum Sieden.
Das sich abscheidende l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazinhyd.rochlorid wird abfiltriert, wonach man das Filtrat mehrfach mit einer 1 n-Methansulfonsäure extrahiert.
Die sauren Waschflüssigkeiten werden mit Äther gewaschen und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die in dieser Weise erhaltene Base wird mit Chloroform extrahiert, wonach man die Chloroformlösung mehrfach mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält 25 g eines Rückstandes, den man aus 70 ml Äthanol umkristallisiert. Schließlich erhält man 19 g 1-(Cumaran - 5 - yl - methyl) - 4 - (pyrimidin - 2 - yl) - piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 1020C (K) schmelzen.
2. Verfahren
Man erhitzt eine Lösung von 11,5 g 2-Chlorpyrimidin und 22 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-piperazin in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 28 g trockenem Kaliumcarbonai während 9 Stunden zum Sieden. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das gebildete Salz ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den in
so dieser Weise erhaltenen halbkristallinen Rückstand in 75 ml siedendem Äthanol. Nach dem Abkühlen filtriert man und saugt das Produkt ab. Man erhält schließlich 18 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 102° C (K) schmelzen.
3. Verfahren
Man hydriert eine Lösung von 7,5 g 5-Formylcumaran (Siedepunkt/13 mm Hg: 143 bis 145°C,
bo "" = 1,S?"7) und 7,5 g l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von < S Atmosphären in Gegenwart von 4 g Palladium-auf-Aktivkohle (die 5% Palladium enthält). Die Temperatur wird während der gesamten Hydrie-
b-, rung, die im Verlaufe von eineinhalb Stunden durchgeführt wird, bei 80rC gehalten. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und extrahiert das Filtrat mehrfach mit einer 1 n-Methan-
sulfonsiiiire. Man wuscht die saure Lösung mit Äther und mncht dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die in dieser Weise erhaltene Hase mehrfach mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Dann verdampft man den Äther und kristallisiert den Rückstand (8 g) aus 20 ml Äthanol um. Man erhalt schließlieh 5 g l-(Cumaran-5-yl-methyil-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 102 C (K) schmelzen.
4. Verfahren
/u einer Lösung von 8.2 g l-( Pyrimidin-2-yl)-piper-,l/in irul 5 g wasserfreiem Triiithylamm in 2(K) ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise cmc Lösung win 9.1 g C'umaran-5-yl-carbonsäurechlnnd in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 2 Stunden auf 60 C und s.uiüt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. wascht den kristallinen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn schließlich aus 70ml Äthanol um. Man '.-rlialt 12 g 1-(Cumaran-5-vl-carbonvli-4-(pvrmiidin-2-yli-piperazin. F. 149 bis 150 C IKi.
Man erhitzt dann eine Lösung von 12 g 1-lCumaran-5-vl-<.arKinvli-4-(pyrimidin-2-yl)-pipcrazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von l.-i ι: I.ithiumalanat während IS Stunden zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeil kühlt man das Gemisch ah und . .-setzt es nach einander mit 2 ml Wasser. 2 ml 2n-N..rr 'P.iauge und 6 ml Wasser. Man filtriert den -ebiiii'ji.T. '·nluminösen Aluminiumoxid-Niederschlag und ■■ -.-rdampft das Lösungsmittel unter vermindertem DrtKk Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml 1 n-S ii/-,iiire behandelt. Man filtriert die unlöslichen M,i'i.M.iiie;i ,ib. macht das Filtrat mit überschüssigem Kaiiurr,L,:rh.>nat alkalisch und extrahiert mit Äther. N jlIi '.iL-rn \ erdampfen des Äthers nimmt man den k.iMaiiiren Ruckstand mit siedendem Äthanol auf. N.iJi der I !!!kristallisation erhält man schließlich I1K- - I-C"umaran-5-yI-methall-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weißen Krislallen, die bei 1'.C < ι Κ ι schmelzen.
Beispiel 2
l-lCumaran-5-yl-methyll-4-(thiazol-2-yl)-piperazin
CH2 N N '
I. Verfahren
Man erhitzt ein Gemisch aus 16.9 g (0.1 Mol) 5-Chlormethyl-eumarin. 33.8 g (0.2 Mol) 1-fThiazol-2-vD-piperazin. 500 ml wasserfreiem Toluol und KX) ml Dimethylformamid während 6 Stunden auf KXl C Das gebildete l-(Thiazol-2-yl)-piperazin-hydrochlorid wird abfiltriert, wonach man das Filtrat mehrfach mit I n-Methansulfonsäure extrahiert.
Die sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die in dieser Weise erhaltene Base wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die C'hloroformlösung mehrfach mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält einen Rückstand, den man aus Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise erhält mar. schließlich Il g l-(C'umaran-5-yl-methyl)-4-(thiaz.ol-2-"l)-pipera/in in Form von Kristallen, die bei 95 C(K) schmelzen.
2. Verfahren
Man erhitzt eine Losung son 12 g 2-( hlor-ihiazol und 22 g l-(C'umaran-5-yl-meth\l)-piperazin in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 28 g trockenem Kaliumcarbonat während 9 Stunden zum Sieden. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das in dieser Weise gebildete Salz ab und ve· iampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wonach man den in dieser Weise erhaltenen halbkristallinen Rückstand in 75 ml siedendem Äthanol löst. Nach dem Abkühlen filtriert man und saugt das Produkt ab. Man erhält schließlich 18.5 g 1 -(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yll-piperazin in Form von Kristallen, die bei 95 C(Kl schmelzen.
5. Verfahren
Man erhitzt ein Gemisch aus 22 g 2-[Bisi.;-chlor-.:th>liamino]-pyrimiQin. 44.7 g 5-Aminomethyl-cuma- χ-jXi und i(X) ml Diglyme während 12 Stunden auf 150 C. Nach Ablauf dieser Zeit vertreibt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den viskosen Rückstand mit 300 ml Wasser und 300 ml Benzol auf. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Benzol. Die organische Phase wird dann mehrfach mit 1 n-Methansulfonsäure extrahiert, wonach man die saure Phase mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch macht. Die freigesetzte ölige Base wird dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherschicht und Verdampfen des Äthers löst man den sirupartigen Rückstand in 500 ml siedendem Äthanol. In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation 12 g HCumaran-5-yl-methy!)-4-{pyrimidin-2-yi)-piperazin in Form von weißen Kristallen, die bei 102'C (K) schmelzen.
3. Verfahren
Man hydriert eine Lösung von 7.4 g 5-Formylcumaran (Siedepunkt 12 mm Hg: 143 bis 145 C. πι = l,597j und 7,6 g l-(Thiazol-2-yl)-piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart von 4 g Palladiumauf-Aktivkohle, die 5% Palladium enthält. Während der gesamten Dauer der Hydrierung, das heißt während einer Stunde und 30 Minuten, hält man die Temperatur bei 80= C. Nach Beendigung der Hydrie rung filtriert man den Katalysator ab und extrahiert das Filtrat mehrfach mit 1 n-Methansulfonsäure. Man wäscht dann die saure Lösung mit Äther und macht schließlich mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die in dieser Weise erhaltene Base mehrfach mit Äther. Dann vereinigt man die Ätherextrakte und trocknet sie über Kaliumcarbonat. Der Äther wird schließlich verdampft und der Rückstand aus 20 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält
809 634/302
schließlich 5 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-pipcrazin in Form von Kristallen, die bei 95 C (K) schmelzen.
ι I
CH7
N I let
4. Verfahren
Zu "iner Lösung von 9 g l-(Thiazol-2-yl)-pipcrazin und Λ t> wasserfreiem Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 9,1 g Cumaran-S-yl-carbonsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 2 Stunden auf 60 C und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne, wascht den kristallinen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn schließlich aus 70 ml Äthanol um. Man erhält 12 g l-(Cumaran-5-yl-carbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin, F. 150 bis 151 C (K).
Man erhitzt eine Lösung von 10 g l-(C'umaran-5-ylcarbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1.4 g Lithiumalanat während 18 Stunden zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab und gibt nacheinander 2 ml Wasser, 2 ml 2 n-Natronlauge und 6 ml Wasser zu. Man filtriert den gebildeten voluminösen Aluminiumoxid-Niederschlag ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml I η-Salzsäure behandelt. Man nitriert die unlöslichen Materialien ab, macht das Filtrat mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Verdampfen des Äthers nimmt man den kristallinen Rückstand mit siedendem Äthanol auf. Man erhält schließlich nach der Umkristallisation 7,3 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form bei 95r C (K) schmelzenden Kristallen.
HcKpii-i K lld
''N
CH,
CU.,
N—,
Schmelzpunkt C IK) C (Kap)
102 '(Κ) (Kap)
95 C 117 C (Kap)
115 79 C
78 101
100
hi CH.,
6X 69 C (Kap)
5. Verfahren .m
Man erhitzt ein Gemisch aus 11,2 g 2-[Bis(/i-chloräthyl)amino]-thiazol, 22,4 g 5-Aminomethyl-cumaran und 300 ml Diglyme 12 Stunden auf 150 C. Nach Ablauf dieser Zeit entfernt man das Lösungsmittel 4i unter vermindertem Druck und nimmt den viskosen Rückstand mit 300 ml Wasser und 300 ml Benzol auf. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Benzol. Die organische Phase wird anschließend mehrfach mit 1 n-Methansulfonsäure vi extrahiert, wonach man die saure Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch macht. Die freigesetzte ölige Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherschicht und dem Verdampfen des Äthers löst man den sirupartigen Rückstand in 500 ml siedendem Äthanol. In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation 7,1 g l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin mit Form von Kristallen, die bei 95° C (K) schmelzen.
Beispiele 3 bis 6
Die Derivate der allgemeinen Formel I, deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind, erhält man nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahrensweisen.
Die zur Herstellung der Derivate der Beispiele 3 bis 6 verwendeten Ausgangsmaterialien sind die folgenden:
A) Halogenderivate der allgemeinen Formel I. die bei der ersten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
5-Chlormethyl-5-cumaran, für Beispiel 3 und 2-Methyl-5-chlormethyl-cumaran Tür die Beispiele 4 bis 6.
B) Piperazine der allgemeinen Formel III, die bei der ersten, dritten und vierten Ausfuhrungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden l-(Pyrid-2-yl)-piperazin, Tür die Beispiele 3 und 6 l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin für Beispiel 4 und l-(Thiazol-2-yl)-piperazin für Beispiel 5.
C) Derivate der allgemeinen Formel IV, die bei der zweiten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
2-Chlor-pyridin Tür die Beispiele 3 und 6,
2-Chlor-pyrimidin für Beispiel 4 und
2-ChIor-thiazol für Beispiel 5.
D) N-monosubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel V, die bei der zweiten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens eingesetzt werden: l-(Cumaran-5-yl)-piperazin für Beispiel 3 und 1 -(2-MethyI-cumaran-5-yl-methyl)-piperazin füi die Beispiele 4 bis 6.
E) Aldehyde der allgemeinen Formel VI, die bei dei dritten Ausführangsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
5-Formyl-cumaran für Beispiel 3 und
2-Methyl-5-formyl-cumaran für die Beispiele A bis 6.
F) Acylchloride der allgemeinen Formel VII. die bei der vierten Aiisführungsform des Herstellungsverfahrens eingesetzt werden:
Cumaran-S-yl-carbonsäurechlorid für Beispiel 3 und
2-Methyl-eumaran-5-yl-carbonsaurechlorid für die Beispiele 4 bis 6.
Ci) Chlordcrivatc der allgemeinen Formel IX, die bei der fünften Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
2-[Bis(/i-chloräthyl)amino]-pyridin für die Beispiele 3 und 6.
2-[Bis(/i-ehloriithyl)amino]-pyrimidin für Beispiel 4 und
2-[Bis(//-ehloräthyl)amino]-lhiazol für Beispiel 5.
Fl) Amine der allgemeinen Formel X, die bei der fünften Ausführungsform des Herstellungsverfahrens angewandt werden:
j-Aniiiioiiieinyi-cuiiiaiiii für Beispiel 3 und
2-Methyl-5-aminomethyl-cumaran für die Beispiele 4 bis 6.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch •'erträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere anti-Parkinson-Figenschaftcn,
~> periphere vasodilatatorische Eigenschaften, antihypertensive Figenschaften und schwangcrschaftsverhütendc Eigenschaften, so daß sie als Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung der Parkinson-Krankheit der periphcrcn Gcfa'ßstörungen, der Hypertension und zur
κι Verhütung von Schwangerschaft verwendet werden können.
Zur Verdeutlichung des therapeutischen Fortschritts der crfindungsgcmäßcn Verbindungen wurden pharmakologische Vcrglcichsuntcrsuchungen durchgeführt.
r> bei denen die Verbindungen der Beispiele I, 2, 3 und 5 und im direkten Vergleich dazu die aus den Beispielen 6. 13 und 19 der BE-PS 7 97 905 bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt wurden.
-■<i Die bei dieser phannakoiogischen untersuchung verwendeten Verbindungen entsprechen folgenden Formeln:
l-rfiiuliini!
HI TS 7 '»7 ·>()?
Beispiel I: Beispiel 6:
-CH,-- N
O-
Ο' Ν
/-CH1-N
Beispiel 2:
N-V-CH2-N N-I1
Beispiel 5:
H3C [ ο
Beispiel 3:
N-
^-CH2-N^ ΝΝ—' "
Beispiel 19:
H1C
ο-
,y- cn, -ν ν-
Beispiel 13: Die Toxizität der untersuchten Verbindungen wurde an der Maus bestimmt.
Die neuroleptischen Eigenschaften wurden über die an der Ratte beobachteten Veränderungen der Stereotypie oder der Erregung untersucht, wozu die Methode von Q u i η t ο η und H a 11 i w e 11 [Nature, 200, 4902 (1963) 178] angewandt wurde. Hierzu wird jeder Ratte entsprechend ihrem Reizzustand eine Bewertungsziffer von 0 bis +6 zugesprochen, worauf die Einzelbewertungen der Ratte der untersuchten Gruppe (von 8 Tieren) während jeder Untersuchungsdaire;· addiert werden (Maximalbewertung = 48). Die Tiere werden 3 Stunden lang alle 30 Minuten beobachtet. Es ergibt sich somit eine Gesamtbewer-
13
tung, deren Maximum 288 betragt. Die ErgebniT.e einer 8 Ratten umfassenden Untersuchungsgruppe werden jeweils durch die Gesamtbewertung der Stereotypien, die während 3 Stunden verzeichnet werden, gewertet. Bei der Untersuchung werden die Substanzen 14
auf intraperitonealcm Wege in einer Dosis von 40 mg kg verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
l Intcrsiichlc Verbiniliini;
'loxi/iliil I)I.S|1. M;ius
iü k;j i ρ. ι
Stercot\pie. Ratio licwcrluiii! wiilirctul .1 Siinulcn hei tincc Ik'lKnullun^si-liisis vo -4Π rirj 'Κμ i ρ
Erfindung, Beispiel 1
BE-PS 7 97 905, Beispiel 6 Erfindung. Beispiel 2
r-..r. ι - r»_: :.i c
1.1 IIIIUUII^. UCIApit;! .1
BE-PS 7 97 905. Beispiel 19 Erfindung. Beispiel 3
BE-PS 7 97 905, Beispiel 13
> 200 187
> 200 98 < DL50 < 527 266
> 200 2ί)7
> 200 186 < DL5n < 715 161 < DL5n < 400 42
Aus der obigen Tubelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgcmäßcn Verbindungen bei etwa gleicher Toxizität eine wesentlich stärkere Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben als die Vergleichsvcrbindungcn sehr ähnlichen strukturellen Aufbaus.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l-(Cumaran-5-yl-methyI)-piperazine der allgemeinen Formel I
    R-
    -CH2-N N—Het (I)
    ίο in der
    R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    Het einen Pyridyl-, einen Pyrimidyl- oder einen 1,3-ThiazolyIrest |D
    bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2. l-(Cumaran-5-yl-methyl)-4-(pyrimidin-2-yI)-piperazin.
    3. l-(Curnarän-5-y!-inethyl)-4-(thiazo!-2-y!)-piperazin.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
    CH2Z
    (H)
    in der
    R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzt und
    Z ein Chlor- oder Bromatom
    bedeutet, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
    HN
    N—Het
    (IH)
    einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
    I ffV-CHO (VI)
    R-
    in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
    HN
    N— Het
    (III)
    in der Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, bei einem Wasserstoffdruck von < 5 Atmosphären in Gegenwart von Palladiumauf-Aktivkohle als Katalysator einer alkylierenden Reduktion unterzieht.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Acylchlorid der allgemeinen Fonne! VU
    COCl
    (VII)
    in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III
    HN
    N—Het
    (HI)
    in der Het die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel VI11
    CO-N N—Het (VIII)
    in der Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
    Het —Z (IV)
    in der
    Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzt und
    Z ein Chlor- oder Bromatom
    bedeutet, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
    CH2-N N-H (V)
    in der R die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
    6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Gemisch aus
    in der R und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chlorderivat der allgemeinen Formel IX
    CH2-CH2-CI
    Hei—N
    (IX)
    CH3-CH2-CI
    in der Het die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel X
    CH2NH
    in der R die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
    9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß An-
    sprach 1 und geeigneten, pharmazeutischen Bindemitteln und/oder Trägermaterialien besteht.
    Die Erfindung betrifft l-{Cumaran-5-yl-methyl)-piperazine der allgemeinen Formel I
    R-
    CH2-N N—Het (I)
DE2415082A 1973-04-02 1974-03-28 1 -{Cumaran-5-yl-methyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2415082C3 (de)

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