ES2329827T3 - Antagonistas de nk1. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general:**(Ver fórmula)** en donde R1/R10 son hidrógeno o metilo; X es -C(O)N(CH3)- o -N(CH3)C(O)-; y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Description
Antagonistas de NK-1.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde:
R^{1}/R^{1'} son hidrógeno o metilo;
X es -C(O)N(CH_{3})- o
-N(CH_{3})C(O)-;
y sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes nuevos compuestos de la fórmula I
se abarcan por la presente invención:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3-4']bipiridinil-3'-carboxílico
y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-isobuti-ramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I están
genéricamente abarcados en la WO 05/002577, en donde estos
compuestos son útiles para el tratamiento de esquizofrenia. Además,
los antagonistas de NK-1 estructuralmente similares
se describen en EP 1035 115 A1 para el tratamiento de depresión,
ansiedad y emesis. En el pasado, el uso de estos compuestos como
ingredientes activos en dosis farmacéuticas estándares en
composiciones galénicas estándares no fue posible debido a su baja
solubilidad, por ejemplo, como aplicación i.v. para el tratamiento
de algunos trastornos del SNC.
Ahora se ha encontrado que los presentes
compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por
propiedades terapéuticas mejoradas, valiosas. Los compuestos de la
presente invención son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P) y tienen ventajas sobre los
compuestos relacionados, descritos en la técnica anterior. Se ha
encontrado sorprendentemente, que los presentes antagonistas de
NK-1 de la fórmula I tienen una muy buena
solubilidad cuando se comparan con compuestos similares descritos en
la técnica anterior. Una buena solubilidad es un requerimiento
importante para los fármacos farmacéuticos potenciales. La
solubilidad de una sustancia en otra es la cantidad máxima que
puede disolverse a una temperatura y presión dadas. La proporción
de sustancias en una solución depende de sus límites de solución. La
solubilidad es la capacidad de una sustancia para mezclarse
uniformemente con otra, por ejemplo, sólido en líquido. Los sólidos
varían de 0 a 100% en su grado de solubilidad en líquidos,
dependiendo de la estructura química de las sustancias, al grado
que son solubles, pierden su forma cristalina y se dispersan
molecular o iónicamente en el solvente para formar una solución
real.
La sustancia P es un undecapéptido que se
encuentra en estado natura que pertenece a la familia de péptidos
de taquiquinina, siendo la última así llamada debido a su rápida
acción contráctil sobre el tejido del músculo liso extravascular.
El receptor para la sustancia P es un miembro de la superfamilia de
los receptores acoplados de la proteína G.
El receptor del neuropéptido para la sustancia P
(NK-1) se distribuye ampliamente a través del
sistema nervioso de los mamíferos(especialmente los ganglios
cerebrales y espinales), el sistema circulatorio y los tejidos
periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y están involucrados
en la regulación de una serie de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la
sustancia P de taquiquinina en mamíferos se han asociado con
numerosas condiciones inflamatorios que incluyen migraña, artritis
reumatoide, asma y enfermedad de intestino inflamatorio, así como
la mediación del reflejo emético y la modulación de los trastornos
del sistema nervioso central (SNC), tales como enfermedad de
parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214),
ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y
depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas
del receptor de taquiquinina en el dolor, dolor de cabeza,
especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple,
atenuación dela abstinencia a la morfina, cambios cardiovasculares,
edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades
inflamatorios crónicas, tales como artritis reumatoide,
asma/hiper-reactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias del intestino, que incluyen colitis
ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares, se ha mostrado en "Tachykinin Receptor and
Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,
23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de
neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un
número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
desequilibrio de taquiquinina, en particular la sustancia P.
Ejemplos de las condiciones en las que la sustancia P ha estado
implicado incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales
como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO
95/23798).
Los antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 son útiles además para el tratamiento
de enfermedades del movimiento y para el tratamiento de vómito
inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine,
Vol. 340, Nº 3 190-195, 1999 se ha descrito la
reducción de la emesis inducida por cisplatina mediante un
antagonista del receptor de neuroquinina-1
selectivo.
Además, US 5.972.938 describe un método para el
tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o
psico-somático mediante la administración de un
receptor de taquiquinina, tal como un antagonista del receptor de
NK-1.
Los objetivos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, la preparación de los compuestos mencionados
anteriormente, medicamentos que los contienen y su manufactura, así
como el uso delos compuestos mencionados anteriormente en el control
o prevención de numerosas condiciones inflamatorias, migraña,
artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino inflamatorio,
mediación del reflejo emético, enfermedad de Parkinson, ansiedad,
depresión, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple, atenuación de la abstinencia a morfina, cambios
cardiovasculares, edema, tal como edema causado por daño térmico,
enfermedades inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide,
asma/hiper-reactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen colitis
ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares, lesión cerebral traumática, enfermedades del
movimiento, vómito inducido y trastornos psicoinmunológicos y
psicosomáticos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son las que incluyen los trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento o prevención
de algunos trastornos depresivos o emesis mediante la
administración de antagonistas del receptor de NK-1.
Un episodio depresivo principal se ha definido como un período de
por lo menos dos semanas durante el cual, durante la mayoría del día
o casi todo el día, estado de ánimo depresivo o la pérdida de
interés o places en todas o casi todas las actividades.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico y ácido
p-toluensulfónico y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con los
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo con los procesos
descritos a continuación, en donde el proceso comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con
1-metil-piperazina de la
fórmula
para dar un compuesto de la
fórmula
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con
1-metil-piperazina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la
fórmula
si se desea, convertir el compuesto
obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la variante de proceso a) una
mezcla de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
6'-cloro-2-metil-[3-4']bipiridinil-3'-carboxílico
y 1-metil-piperazina se calienta a
aproximadamente 120ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se diluye con diclorometano y se lava con agua.
La fase acuosa se elabora de forma convencional para dar el
compuesto
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
de la fórmula I-1.
La variante del proceso b) describe la reacción
de un compuesto de la fórmula II-2 con
1-metilpiperazina a un compuesto de la fórmula
I-2. Una mezcla de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida,
1-metilpiperazina y
4-(N,N-dimetilamino)piridina se calienta a
aproximadamente 140ºC durante la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluye con
ter-butil metil éter y se lava con agua. La fase
acuosa se extrae con ter-butil metil éter. Las fases
orgánicas combinadas se secan y se concentran para dar el compuesto
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-isobutiramida
de la fórmula I-1.
La formación de la sal se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con los métodos que son conocidos per se
y que son familiares para las personas experimentadas en la técnica.
No sólo entran en consideración las sales con ácidos inorgánicos,
sino también las sales con los ácidos orgánicos. Son ejemplos de
estas sales los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos,
citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares.
Los siguientes esquemas de reacción
1-8 describen el proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula I en mayor detalle. Los materiales de
partida son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo con
los métodos conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
En los esquemas de reacción se han usado las
siguientes abreviaciones:
- dppf
- [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMAP
- 4-(N,N-dimetilamino)piridina
- DPPA
- difenilfosforilazida
- THF
- tetrahidrofurano
- PivCl
- cloruro de pivaloilo
- THF
- tetrahidrufurano
- TMEDA
- N,N,N',N'-tetrametiletilediamina
- DIPEA
- N-etildiisopropil-amina
- KHMDS
- hexametildisilazida de potasio
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
El intermedio 1 de la fórmula V
(5'-bromo-2'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinilo)
puede prepararse como sigue:
Una mezcla de
2-metil-piridin-3-il
éster del ácido trifluoro-metansulfónico,
bis(pinacolato)diboro, acetato de potasio y el aducto
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)
ferroceno]paladio (II) diclorometano en
N,N-dimetilformamida se calienta a aproximadamente
80ºC durante la noche bajo argón. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se adiciona
5-bromo-2-cloro-4-yodo-piridina,
otra porción del aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) diclorometano y una solución acuosa desoxigenada de carbonato
de sodio. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 80ºC
durante 4,5 h, después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla
se concentra, se seca y se purifica de manera convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio 2 de la fórmula VI (ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico)
puede prepararse de la siguiente manera:
A una solución de
5'-bromo-2'-cloro-2-metil-[3,4']
bipiridinilo en tetrahidrofurano se adiciona gota a gota a
aproximadamente -100ºC bajo argón una solución de
n-butil-litio en hexano. Después de
completar el consumo del material de partida, se insufla lentamente
dióxido de carbono gaseoso a través de la mezcla de reacción.
Después de aproximadamente 15 minutos, la mezcla se deja calentar
lentamente a 0ºC y se agita a esta temperatura durante
aproximadamente 1 h. La dilución con agua le sigue la basificación
hasta pH 9 mediante la adición de una solución de hidróxido de
sodio acuoso. Después de lavar con ter-butil metil
éter, la fase acuosa se acidifica a pH 3 mediante la adición de
solución de ácido clorhídrico acuoso, se concentra, se seca y se
purifica de manera convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema de reacción
2-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil
amida del ácido
2,2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
puede prepararse como sigue:
A una suspensión del ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']
bipiridinil-3'-carboxílico (VI) en
diclorometano se adicionan a aproximadamente 0ºC bajo argón de
oxalilo y una gota de DMF. La mezcla de reacción se deja calentar
lentamente hasta temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1
h, la mezcla se concentra in vacuo y se
re-disuelve en diclorometano. Esta solución se
adiciona gota a gota a 0ºC a una mezcla de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
y N,N-diisopropiletilamina en
dicloro-metano. Después de aproximadamente 30
minutos, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se
lava con una solución de hidróxido de sodio acuoso para dar
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil
amida del ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
de la fórmula II-1.
\vskip1.000000\baselineskip
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
de la fórmula I-1 se prepara como sigue:
Una mezcla de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida
del ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
y 1-metilpiperazina se calienta hasta
aproxima-damente 120ºC durante 2 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con
diclorometano y se lava con agua. La fase acuosa se elabora de la
manera convencional para dar el compuesto
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
de la fórmula I-1.
\newpage
Esquema de reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]iso-butiramida
de la fórmula I-2 puede prepararse como sigue:
Una solución del ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiri-dinil-3'-carboxílico
(VI), trietilamina y difenilfosfo-rilazida en
ter-butanol se agita a aproximadamente 90ºC bajo
argón durante 1,5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente
el solvente se evapora. El residuo se diluye con acetato de etilo y
se lava con solución de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La
fase orgánica se concentra y se purifica para dar el compuesto
ter-butil éster del ácido
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)carbámico
de la fórmula VIII.
A una solución de ter-butil
éster del ácido
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)carbámico
en DMF se adiciona hidruro de sodio bajo nitrógeno a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 30 minutos se adiciona yoduro
de metilo. La mezcla de reacción se agita durante 1 h. Al
enfriamiento con agua le sigue extracción de diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican de manera
convencional. A una solución de ter-butil éster del
ácido
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-carbámico
en diclorometano se adiciona 0,40 mL de ácido trifluoroacético a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a esta
temperatura durante aproximadamente 1,5 h. Después de la adición de
una solución de hidróxido de sodio acuoso la mezcla se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y se
concentran para dar el compuesto
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
de la fórmula IX. A una solución de
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
en THF se adiciona una solución de
n-butil-litio en hexanos a
aproximadamente -78ºC. Después de 15 minutos se adiciona cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo.
La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después de la adición de una solución de
hidróxido de sodio acuoso, la mezcla se extrae con diclorometano,
se seca y se concentra para dar el compuesto
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-isobutiramida
de la fórmula II-2.
Una mezcla de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida,
1-metilpiperazina y
4-(N,N-dimetilamino) piridina se calienta a
aproximadamente 140ºC durante la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se diluye con
ter-butil metil éter y se lava con agua. La fase
acuosa se extrae con ter-butil metil éter. Las fases
orgánicas combinadas se secan y se concentran para dar el compuesto
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-isobutiramida
I-2.
\newpage
De manera alternativa, los compuestos de la
fórmula I pueden prepararse como se describe en EP 1035 115 A1 como
se muestra en los esquemas de reacción 4 a 8:
Esquema de reacción
4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema de reacción
5
\newpage
Esquema de reacción
6
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema de reacción
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se mencionó anteriormente, los compuestos
de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente útiles
poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor
de la neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) con una
buena solubilidad.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con
las pruebas dadas a continuación.
La afinidad de los compuestos de prueba para el
receptor de NK-1 se evaluó en los receptores de
NK-1 de humano en células CHO infectadas con el
receptor de NK-1 de humano (usando el sistema de
expresión del virus Semliki) y radiomarcado con
[^{3}H]sustancia P (concentración final 0,6 nM). Las
pruebas de unión se realizaron en amortiguadores HEPES (50 mM, pH
7,4) que contiene BSA (0,04%) leupeptina (8 \mug(mL),
MnCl_{2} (3 mM) y fosforamidón (2 \muM). Las pruebas de unión
consistieron de 250 \mul de suspensión de membrana (1,25 x
10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de amortiguador de
agente de desplazamiento y 125 \mul de [^{3}H]sustancia
P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con por lo menos
siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se
incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, después de este
tiempo los contenidos del tubo se filtraron rápidamente al vacío a
través de filtros GF/C pre-enjuagados durante 60
minutos con PEI (0,3%) con lavados de 2 x 2 mL de amortiguador HEPES
(50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida sobre los filtros se
midió por conteo por centelleo. Todas las pruebas se realizaron por
triplicado en por lo menos 2 experimentos separados.
Los valores de la solubilidad en equilibrio se
determinaron a pH 4,2 (amortiguador de citrato 0,15 M). Una
cantidad conocida del fármaco, en general 1-2 mg, se
adicionó a 250 \mul de amortiguador (tubos de vidrio) y la
suspensión resultante se agitó durante 2 h (21ºC), después de 5
minutos de sonificación. El pH de la solución se verificó y se
corrigió de ser necesario (en el caso de corrección del pH, la
solución se agitó una vez más y se equilibró) y después de 24 h la
suspensión se filtró a través de un filtro de 0,65 \mum. La
solución filtrada después se probó por HPLC para determinar la
concentración del fármaco. En los casos donde el fármaco se había
disuelto completamente en el amortiguador, el valor para la
solubilidad en equilibrio se asumió que era mayor que el valor
determinado por HPLC y se reportó como tal. Se utilizaron soluciones
patrón (\sim1 mg/mL) en DMSO en la preparación de una curva de
calibración en el amortiguador relacionado usando analíticas de
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha mostrado en la tabla anterior que los
compuestos de la presente invención poseen una alta afinidad hacia
el receptor de NK-1 y una muy buena solubilidad en
agua comparado con los compuestos relacionados con la estructura
descritos en la técnica anterior.
Los compuestos dela fórmula I, así como sus
sales de adición ácida usadas farmacéuticamente pueden usarse como
medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparados farmacéuticos.
Los preparados farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por
ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración también puede
efectuarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección o
infusión.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición ácida usadas farmacéuticamente pueden procesarse con
excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para
la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz
o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales,
etc., como dichos excipientes, por ejemplo, para los comprimidos,
grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados para la manufactura
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertida, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados para soluciones en
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados para los supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos o líquidos, etc.
\newpage
Además, los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, agentes humectantes,
emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores
o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la
administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 1 a
1.000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I debería
ser apropiada, aunque el límite superior anterior también puede
excederse cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,73 g (11,3 mmol) de
2-metil-piridin-3-il
éster del ácido trifluoro-metansulfónico (12,4
mmol), bis(pinacolato)diboro, 3,33 g (33,9 mmol) de
acetato de potasio y 0,46 g (0,56 mmol) del aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) diclorometano en 75 mL de N,N-dimetilformamida
se calentó a 80ºC durante la noche bajo argón. Después de enfriar a
temperatura ambiente se adicionaron 5,40 g (17,0 mmol) de
5-bromo-2-cloro-4-yodo-piridina,
otra porción de 0,46 g (0,56 mmol) del aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) di-clorometano y 30 mL de una solución acuosa
2 M desoxigenada de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 4,5 h. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres
porciones de ter-butil metil éter. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. La cromatografía de columna
instantánea proporciono 1,00 (31%) del compuesto del título como un
sólido amarillo claro. MS m/e (%): 285 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,24 g (4,36 mmol) de
5'-bromo-2'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinilo
en 40 mL de tetrahidro-furano se adicionaron gota a
gota a -100ºC bajo argón 3,0 mL (4,8 mmol) de una solución 1,6 M de
n-butil-litio en hexanos. Después
de completar el consumo del material de partida se insufló
lentamente dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción.
Después de aproximadamente 15 minutos, la mezcla se dejó calentar
lentamente hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h.
Después de dilución con agua le siguió basificación hasta pH 9
mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 1 M.
Después de lavar con tres porciones de ter-butil
metil éter la fase acuosa se acidificó hasta pH 3 mediante la
adición de una solución de ácido clorhídrico acuoso 1M y se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dar 0,52 g
(48%) del compuesto del título crudo como un sólido rojo claro.
MS m/e (%): 247 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,10 g (0,40 mmol) del ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
en 4 mL de diclorometano se adicionaron gota a gota a 0ºC bajo
argón 0,05 mL (0,6 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF.
La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura
ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró in vacuo y
se redisolvió en 2 mL de diclorometano. Esta solución se adicionó
gota a gota a 0ºC a una mezcla de 0,16 g (0,60 mmol) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
y 0,14 mL (0,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
en 2 mL de diclorometano. Después de 30 minutos, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución
de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dar 0,29 g
del producto crudo. La cromatografía instantánea proporcionó 0,21 g
(cuantitativo) del compuesto del título.
MS m/e (%): 488 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 0,21 g (0,44 mmol) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2.metil-6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico
y 1,0 mL (9,0 mmol) de 1-metilpiperazina se calentó
a 120ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo
para dar 0,25 g del producto crudo. La cromatografía instantánea
dio 0,17 g (70%) de compuesto del título.
MS m/e (%): 552 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,20 g (0,80 mmol) del ácido
6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-carboxílico,
0,23 mL (1,6 mmol) de trietilamina y 0,18 mL (0,80 mmol) de
difenilfosforil azida en 12 mL de ter-butanol se
agitó a 90ºC bajo argón durante 1,5 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente el solvente se evaporó. El residuo se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato
desoído acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio y se concentró. La cromatografía instantánea proporcionó
0,13 g (48%) del compuesto del título.
MS m/e (%): 320 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,16 g (0,50 mmol) de
ter-butil éster del ácido
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-carbá-mico
en 5 mL de DMF, se adicionaron 25 mg (0,50 mmol) de hidruro de
sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos se
adicionaron 0,034 mL (0,52 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h. Al enfriamiento con agua le siguió
extracción con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua. Las fases acuosas combinadas se
extrajeron con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La DMF residual se
separó por destilación Kugelrohr. La cromatografía instantánea
proporcionó 0,14 g (84%) del compuesto del título MS m/e (%): 334
(M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de0,14 g (0,42 mmol) de
ter-butil éster del ácido
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-carbámico
en 1,2 mL de diclorometano se adicionaron 0,40 mL (5,2 mmol) de
ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Después de la
adición de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M, la mezcla
se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La
cromatografía instantánea proporcionó 66mg (68%) del compuesto del
título.
MS m/e (%): 234 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de0,19 g (0,81 mmol) de
(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
en 8 mL de THF se adicionaron 0,52 mL (0,83 mmol) de una solución
1,6 M de n-butil-litio en hexanos a
-78ºC. Después de 15 minutos, se adicionaron 0,28 g (0,88 mmol) de
cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo.
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después de la adición de una solución de
hidróxido de sodio acuoso 0,2 M la mezcla se extrajo con tres
porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía
instantánea dio 0,30 g (73%) del compuesto del título.
MS m/e (%): 516 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 0,16 g (0,30 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida,
0,67 mL (6,0 mmol), 1-metilpiperazina y 2 mg (0,02
mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina se
calentó a 140ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura
ambiente la mezcla se diluyó con ter-butil metil
éter y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con dos
porciones de ter-butil metil éter. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea
proporcionó 0,16 g (93%) del compuesto del título.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se manufacturan comprimidos de la siguiente
composición de la manera acostumbrada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se manufacturan cápsulas de la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa, lactosa y el almidón de
maíz se mezclan primero en un mezclador y después en una máquina de
trituración. La mezcla se devuelve al mezclador, el talco se
adiciona a la misma y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa con
máquina en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se manufacturan los supositorios de la siguiente
composición:
La masa del supositorio se funde en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría hasta
45ºC. Después de esto, la sustancia finamente pulverizada se
adiciona a la misma y se agita hasta que se dispersa completamente.
La mezcla se vierte en moldes para supositorios de tamaño apropiado,
se deja enfriar, los supositorios después se retiran de los moldes
y se envasan individualmente en papel encerado u hoja metálica.
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}/R^{1'} son hidrógeno o metilo;
X es -C(O)N(CH_{3})- o
-N(CH_{3})C(O)-;
y sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que es
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3-4']bipiridinil-3'-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-metil-6'-(4-metil-piperazin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-isobuti-ramida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-3 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 4, para el tratamiento de numerosas condiciones
inflamatorias, migraña, artritis reumatoide, asma, enfermedad de
intestino inflamatorio, mediación del reflejo emético, enfermedad
de Parkinson, ansiedad, depresión, psicosis, enfermedades del
movimiento, vómito inducido, dolor, dolor de cabeza, migraña,
enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la
abstinencia a morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como
edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias
crónicas, tales como artritis reumatoide,
asma/hiper-reactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen colitis
ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares, lesión cerebral traumática, enfermedades del
movimiento, emesis y trastornos psicoinmunológicos y
psicosomáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyo proceso
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con
1-metil-piperazina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
1-metil-piperazina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
si se desea, convertir el compuesto
obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del
receptor de NK-1.
8. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la
manufactura de medicamentos que contienen uno o más compuestos de
la fórmula I para el tratamiento de numerosas condiciones
inflamatorias, migraña, artritis reumatoide, asma, enfermedad de
intestino inflamatorio, mediación del reflejo emético, enfermedad
de Parkinson, ansiedad, depresión, psicosis, enfermedades del
movimiento, vómito inducido, dolor, dolor de cabeza, migraña,
enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la
abstinencia a morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como
edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias
crónicas, tales como artritis reumatoide,
asma/hiper-reactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen colitis
ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares, lesión cerebral traumática, enfermedades
del movimiento, emesis y trastornos psicoinmunológicos y
psicosomáticos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05101324 | 2005-02-22 | ||
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