CN101128429A - Nk1拮抗物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物及其可药用的酸加成盐，其中R1/R1’是氢或甲基；X是－C(O)N(CH3)－或－N(CH3)C(O)－，其用于治疗多种炎症病症、偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、炎症性肠病、催吐性反射的间介作用、帕金森病、焦虑、抑郁症、精神病、晕动病、诱导性呕吐、疼痛、头痛、偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断衰减、心血管改变、水肿如热损伤所致的水肿、慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管超敏性反应和其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎症性疾病、创伤性脑损伤、晕动病、呕吐和心理免疫疾病或身心疾病。

Description

NK1拮抗物
本发明涉及通式如下的化合物：
Figure A20068000573500051
其中
R1/R1′是氢或甲基；
X是-C(O)N(CH3)-或-N(CH3)C(O)-；
并涉及其可药用的酸加成盐。
本发明包括如下的新的式I化合物：
2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺。
式I化合物由WO05/002577包括，其中此类化合物用于治疗精神分裂症。此外，结构类似的NK-1拮抗物在EP 1035 115A1中描述用于治疗抑郁症、焦虑和呕吐。在过去，鉴于此类化合物的低溶解度，其在标准盖伦制剂组合物中标准药物剂量下作为活性成分使用，例如为治疗某些CNS疾病而静脉内施用是不可能的。
现在已经发现本发明的式I化合物及它们的盐以有价值的改良治疗特性为特征。本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗物并且它们具有超过本技术领域内所述相关化合物的优势。已经令人惊讶地发现与本技术领域内已公开的相似化合物相比，本发明的式I的NK-1拮抗物具有非常优良的溶解度。优良的溶解度是有效药物必需的重要条件。一种物质在另一种物质中的溶解度是在给定温度和压力下可以溶解的最大量。物质在溶液中的比例取决于它们在溶液中的界限值。溶解度是一种物质均匀地与另一种物质(例如固体在液体中)混合的能力。固体在液体中的溶解程度在0至100％间变化，这取决于物质的化学结构；到固体为可溶解的程度时，固体丧失起晶体形式并且其以分子和离子分散于溶剂内形成真溶液。
P物质是属于速激肽家族肽的天然存在的十一肽，速激肽因其促进血管外平滑肌组织收缩作用而得此名称。P物质的受体是G蛋白偶联受体超家族的成员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛遍布于哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊髓神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)并且参与调节多种多样的生物学过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢作用和外周作用与多种炎症病症包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠病以及催吐性反射的间介作用和中枢神经系统(CNS)疾病如帕金森病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645)的调节相关。
在“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中显示了速激肽受体拮抗物在疼痛、头痛、尤其是偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断衰减(attenuationof morphine withdrawal)、心血管改变、水肿如热损伤所致水肿、慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管超敏性反应和其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎症性疾病中有效的证据。
此外，正开发神经激肽1受体拮抗物用于治疗与速激肽、尤其是P物质的过量或不平衡有关的多种生理性疾病。在其中涉及P物质的疾病的实例包括中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗物还用于治疗晕动病和用于治疗诱导性呕吐。
此外，在The New England Journal of Medicine，第340卷，第3期190-195，1999中已经描述通过选择性神经激肽-1-受体拮抗物减少顺铂诱导的呕吐。
此外，US 5,972,938描述了通过施用速激肽受体如NK-1受体拮抗物治疗心理免疫疾病或身心疾病的方法。
本发明目的是式I化合物及其可药用盐、以上所提及化合物的制剂、含有它们的药物和它们的制造，以及以上所提及化合物在控制和预防多种炎症病症、偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、炎症性肠病、催吐性反射的间介作用、帕金森病、焦虑、抑郁症、疼痛、头痛、偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断衰减、心血管改变、水肿如热损伤所致的水肿、慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管超敏性反应和其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎症性疾病、创伤性脑损伤、晕动病、诱导性呕吐和心理免疫疾病或身心疾病中的用途。
根据本发明最优选的适应症包括中枢神经系统疾病的用途，例如通过施用NK-1受体拮抗物治疗或预防某些抑郁性疾病或呕吐。已经将主要的抑郁性发作定义为是至少两星期的时间阶段，在此期间的大多数天内并且几乎每天，存在抑郁心境或对全部或几乎全部活动丧失兴趣或愉快。
术语“可药用的酸加成盐”包括这样的盐，其具有无机酸和有机酸，如氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本技术领域内已知的方法制备，例如通过以下所述的方法，该方法包括：
a)使下式的化合物
Figure A20068000573500081
与下式的1-甲基-哌嗪
Figure A20068000573500082
反应以产生下式化合物
Figure A20068000573500083
或者
b)使下式的化合物
Figure A20068000573500084
与下式的1-甲基-哌嗪
Figure A20068000573500085
反应以产生下式化合物
Figure A20068000573500086
并且，根据需要，将得到的化合物转换成可药用的酸加成盐。
依照本方法变体a)，将6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺与1-甲基哌嗪的混合物在约120℃加热2小时。在冷却至室温后，混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。含水层以常规方式制得以产生式I-1化合物2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
方法变体b)描述式II-2化合物与1-甲基哌嗪起反应以产生式I-2的化合物。将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-N-甲基-异丁酰胺、1-甲基哌嗪和4-(N，N-二甲氨基)吡啶的混合物在约140℃加热过夜。在冷却至室温后，混合物用叔丁基甲醚稀释并用水洗涤。含水层用叔丁基甲醚提取。合并的有机层经干燥并浓缩以产生式I-2的化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺。
根据本省众所周知的并且本领域任何技术人员所熟悉的方法于室温实现盐的形成。具有无机酸的盐和具有有机酸的盐均纳入考虑范围。氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是此类盐的实例。
如下方案1-8更详细地描述用于制备式I化合物的方法。原材料是已知的化合物或可以根据本领域已知的方法予以制备。
在方案中使用如下缩写：
dppf    [1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMAP    4-(N，N-二甲氨基)吡啶
DPPA    叠氮磷酸二苯酯
THF     四氢呋喃
PivCl   新戊酰氯
THF     四氢呋喃
TMEDA   N，N，N，N′-四甲基乙二胺
DIPEA   N-乙基二异丙胺
KHMDS   六甲基二硅基胺基钾
方案1
式V的中间体1(5′-溴-2′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶)可如下制备：
将N，N-二甲基甲酰胺中的三氟-甲磺酸2-甲基-吡啶-3-基酯、双戊酰二硼、乙酸钾和二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物的混合物在氩气下于约80℃加热过夜。在冷却至室温后，添加5-溴-2-氯-4-碘代-吡啶、另一份二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钠的脱氧水溶液。将反应混合物在约80℃加热4.5小时。在冷却至室温后，以常规方式浓缩、干燥并纯化。
式VI的中间体2(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸)可如下制备：
在氩气下于约-100℃向四氢呋喃中的5′-溴-2′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶的溶液逐滴添加己烷中的正叔丁基锂的溶液。在原材料完全消耗后，用二氧化碳气体缓慢吹泡通过反应混合物。在大约15分钟后，将混合物缓慢加温至0℃并在此温度搅拌约1小时。用水稀释后，通过添加氢氧化钠水溶液碱化至pH 9。用叔丁基甲醚洗涤后，通过添加氢氯酸水溶液使含水层酸化至pH 3，以常规方式浓缩、干燥并纯化。
方案2
Figure A20068000573500111
根据方案2，可以如下制备2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺：
在氩气下于约0℃向二氯甲烷中的6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(VI)的混悬液中添加草酰氯和一滴DMF。将反应混合物缓慢加温至室温。在约1小时后，混合物在真空中浓缩并重溶解于二氯甲烷内。在0℃将该溶液逐滴添加至二氯甲烷中的(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺与N，N-二异丙基乙胺混合物中。在约30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠水溶液洗涤以产生式II-1的6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
式I-1的2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺如下制备：
将6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺与1-甲基哌嗪的混合物在约120℃加热2小时。在在冷却至室温后，混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。含水层以常规方式制得以产生式I-1的化合物2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
方案3
Figure A20068000573500121
式I-2即2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺可以如下制备：
将叔丁醇中的6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(VI)、三乙胺和叠氮磷酸二苯酯的溶液在氩气下于约90℃搅拌1.5小时。在冷却至室温后，使溶剂蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经浓缩并纯化以产生式VIII的化合物(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯。
在氮气下于室温向DMF中的(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯的溶液中添加氢化钠。搅拌30分钟后，添加甲基碘。搅拌反应混合物1小时。用水终止后，用二氯甲烷提取。合并的有机层以常规方式浓缩并纯化。于室温向所得的二氯甲烷中的(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的溶液中添加0.40ml三氟乙酸。反应混合物在该温度下搅拌约1.5小时。在添加氢氧化钠水溶液后，混合物用二氯甲烷提取。合并的有机层经干燥并浓缩以产生式IX的化合物(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-胺。于约-78℃向THF中的(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-胺的溶液中添加己烷中的正丁基锂溶液。15分钟后，添加2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混合物在30分钟时间加温至室温。在添加氢氧化钠水溶液后，混合物用二氯甲烷提取、干燥并浓缩以产生式II-2的化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-N-甲基-异丁酰胺。将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-N-甲基-异丁酰胺、1-甲基哌嗪和4-(N，N-二甲氨基)吡啶的混合物于约140℃加热过夜。在冷却至室温后，混合物用叔丁基甲醚稀释并用水洗涤。含水层用叔丁基甲醚提取。干燥并浓缩合并的有机层以产生式I-2的化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺。
备选地，式I的化合可以如EP 1035115A1中所述制备，如方案4至8所示：
方案4
Figure A20068000573500141
方案5
Figure A20068000573500151
方案6
Figure A20068000573500152
方案7
Figure A20068000573500161
方案8
Figure A20068000573500162
如先前所提及，式I的化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药学特性。已经发现本发明的化合物是具有良好溶解度的神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗物。
该化合物根据本文如下给出的试验进行研究。
NK-1受体活性：
在用人NK-1受体感染(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK-1受体上评估试验化合物对NK-1受体的亲和力。结合分析法在含有BSA(0.04％)、亮抑蛋白酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中开展。结合分析法由250μl的膜混悬液(1.25×105个细胞/分析管)、0.125μl置换剂缓冲液和125μl[3H]P物质组成。置换曲线用化合物的至少七个浓度确定。分析管于室温温育60分钟，此后管的内容物经预先用PEI(0.3％)浸泡60分钟的GF/C滤器在真空下迅速过滤，用HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤(2×2ml)。仍滞留在滤器上的放射性通过闪烁计数法测量。所有测定在至少两个独立实验中一式三份重复实施。
溶解度：
平衡溶解度的方法描述
平衡溶解度值在pH 4.2(0.15M柠檬酸盐缓冲液)下测定。将已知量的药物(通常1-2mg)添加至250μl缓冲液中(玻璃管)并且得到的混悬液在超声处理5分钟后搅拌2小时(21℃)。检查溶液的pH并根据需要校正(在校正pH情况下，将溶液再次振荡并平衡)，并在24小时后，混悬液经0.65-μm滤器过滤。过滤的溶液随后通过HPLC分析以确定药物浓度。在其中药物已经彻底溶解于缓冲液中的情况下，平衡溶解度的值高于通过HPLC所确定的值并报告如下。DMSO中的贮存溶液(约1mg/ml)用于制备在使用HPPLC分析的相关缓冲液中的标准曲线。
结果：
Figure A20068000573500181
Figure A20068000573500182
上表中已经显示，与现有技术公开的结构相关化合物相比，本发明的化合物具有对NK-1受体的高亲和力和非常好的水溶解度。
式I化合物及它们的可药用酸加成盐可以作为药物使用，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片剂、硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂和混悬剂。然而，施用还可以经直肠实施，例如以栓剂的形式，或经肠胃外方式实施，例如以注射或输注溶液剂的形式。
式I化合物及它们的可药用酸加成盐可以与药学惰性的无机赋形剂或有机赋形剂一起加工用于产生片剂、包衣片剂、糖衣片剂、硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以作为此类赋形剂使用，例如用于片剂、糖衣片剂及硬质明胶胶囊剂。
适合于软质明胶胶囊剂的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体多元醇和液体多元醇等。
适于制造溶液剂和糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合于注射溶液剂的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合于栓剂的赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体多元醇或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含另外的有治疗价值的物质。
剂量可以在大幅度界限内变动并且当然将符合每一特定病例中的个体需要。通常，在口服施用的情况下，每人约1mg至1000mg通式化I的化合物的每日剂量是适宜的，但在需要时，还可以超过上述上限。
如下实施例说明而不限制本发明。全部温度为摄氏度。
中间体1
5′-溴-2′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶
Figure A20068000573500191
将75ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.73g(11.3mmol)三氟-甲磺酸2-甲基-吡啶-3-基酯、3.16g(12.4mmol)双戊酰二硼、3.33g(33.9mmol)乙酸钾和0.46g(0.56mmol)二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物的混合物在氩气下于80℃加热过夜。在冷却至室温后，添加5.40g(17.0mmol)5-溴-2-氯-4-碘代-吡啶、另一份0.46g(0.56mmol)二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和30ml脱氧的2M碳酸钠水溶液。反应混合物于80℃加热4.5小时。在冷却至室温后，混合物用水稀释并用三份叔丁基甲醚提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。快速柱层析产生作为淡黄色固体的1.00g(31％)标题化合物。
MS m/e(％)：285(M+H+，100)
中间体2
6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸
Figure A20068000573500201
在氩气下于-100℃向40ml四氢呋喃中的1.24g(4.36mmol)5′-溴-2′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶的溶液中逐滴添加3.0ml(4.8mmol)的己烷中的1.6M正丁基锂溶液。在原材料完全消耗后，用二氧化碳气体缓慢吹泡通过反应混合物。在失约15分钟后，将混合物缓慢加温至0℃并在此温度下搅拌1小时。用水稀释后，通过添加1M氢氧化钠水溶液碱化至pH9。在用三份叔丁基甲醚洗涤后，通过添加1M氢氯酸水溶液使含水层酸化至pH3并用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生作为淡红色固体的0.52g(48％)粗制标题化合物。
MS m/e(％)：247(M-H+，100)。
实施例1
2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰 胺
在氩气下于约0℃向4ml二氯甲烷中的0.10g(0.40mmol)6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸的混悬液逐滴添加0.05ml(0.6mmol)草酰氯和一滴DMF。将反应混合物缓慢加温至室温。在1小时后，混合物在真空中浓缩并重溶解于2ml二氯甲烷内。于0℃将该溶液逐滴添加至2ml二氯甲烷中的0.16g(0.60mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺与0.14ml(0.80mmol)N，N-二异丙基乙胺混合物中。在30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1M氢氧化钠水溶液洗涤。含水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生0.29g粗制产物。快速柱层析产生0.21g(定量)标题化合物。
MS m/e(％)：488(M+H+，100)
b)2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲 基-苄基)-甲基-酰胺
Figure A20068000573500212
将0.21g(0.44mmol)6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺与1.0ml(9.0mmol)1-甲基哌嗪的混合物于120℃加热2小时。在冷却至室温后，混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。含水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生0.25g粗制产物。快速柱层析产生0.17g(70％)标题化合物。
MS m/e(％)：552(M+H+，100)
实施例2
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺
a)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068000573500221
在氩气下于90℃将在12ml叔丁醇中的0.20g(0.80mmol)6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸、0.23ml(1.6mmol)三乙胺和0.18ml(0.80mmol)叠氮磷酸二苯酯的溶液搅拌1.5小时。在冷却至室温后，使溶剂蒸发。残留物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱层析产生0.13g(48％)标题化合物。
MS m/e(％)：320(M+H+，100)
b)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068000573500222
在氮气下于室温向5ml DMF中的0.16g(0.50mmol)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-氨基甲酸叔丁酯溶液中添加25mg(0.50mmol)氢化钠(在矿物油中的50％混悬液)。在搅拌30分钟后，添加0.034ml(0.52mmol)甲基碘。搅拌反应混合物1小时。用水终止后，用三份二氯甲烷提取。合并的有机层用水洗涤。合并的含水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余的DMF通过Kugelrohr蒸馏去除。快速柱层析产生0.14g(84％)标题化合物。
MS m/e(％)：334(M+H+，100)
c)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-胺
于室温向1.2ml二氯甲烷中的0.14g(0.42mmol)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的溶液添加0.40ml(5.2mmol)三氟乙酸。反应混合物于此温度下搅拌1.5小时。在添加2M氢氧化钠水溶液后，混合物用三份二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱层析产生66mg(68％)标题化合物。
MS m/e(％)：234(M+H+，100)
d)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-N- 甲基-异丁酰胺
于-78℃向8ml THF中的0.19g(0.81mmol)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-甲基-胺的溶液中添加0.52ml(0.83mmol)的己烷中的1.6M正丁基锂溶液。15分钟后，添加0.28g(0.88mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混合物在30分钟内加温至室温。在添加0.2M氢氧化钠水溶液后，混合物用三份二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱层析产生0.30g(73％)标题化合物。
MS m/e(％)：516(M+H+，100)
e)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺
将0.16g(0.30mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶基-3′-基)-N-甲基-异丁酰胺、0.67ml(6.0mmol)1-甲基哌嗪和2mg(0.02mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶的混合物于140℃加热过夜。在冷却至室温后，混合物用叔丁基甲醚稀释并用水洗涤。含水层用两份叔丁基甲醚提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。快速柱层析产生0.16g(93％)标题化合物。
MS m/e(％)：580(M+H+，100)
实施例A
以常规方式制造如下组成成分的片剂：
                                      mg/片剂
活性物质                        5
乳糖                            45
玉米淀粉                        15
微晶纤维素                      34
硬脂酸镁                        1
片剂重量                        100
实施例B
制造了如下组成成分的胶囊剂：
                                mg/胶囊
活性物质                        10
乳糖                            155
玉米淀粉                        30
滑石粉                          5
胶囊剂填充重量                  200
首先在混合器中然后在粉碎机内混合活性物质、乳糖和玉米淀粉。再将混合物置于混合器中并向其中添加滑石粉，彻底混合。混合物由机器填充至硬明胶胶囊内。
实施例C
制造了如下组成成分的栓剂：
                        mg/栓剂
活性物质            15
栓剂物质            1285
总重                1300
栓剂物质在玻璃或钢容器内熔化，充分混合并冷却至45℃。此时，向其中添加精细研磨的活性物质并搅拌直至活性物质完全分散开。将混合物倾倒至大小合适的栓剂模具内，冷却，随后从模具中取出栓剂并单个包装于蜡纸或金属箔内。

Claims (10)

1.通式如下的化合物
Figure A2006800057350002C1
其中
R1/R1′是氢或甲基；
X是-C(O)N(CH3)-或-N(CH3)C(O)-；
及其可药用的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其是2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
3.权利要求1的化合物，其是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3，4′]联吡啶基-3′-基]-异丁酰胺。
4.药物，其含有一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的化合物和可药用赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其用于治疗多种炎症病症、偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、炎症性肠病、催吐性反射的间介作用、帕金森病、焦虑、抑郁症、精神病、晕动病、诱导性呕吐、疼痛、头痛、偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断衰减、心血管改变、水肿如热损伤所致的水肿、慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管超敏性反应和其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎症性疾病、创伤性脑损伤、晕动病、呕吐和心理免疫疾病或身心疾病。
6.用于制备如权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)使下式的化合物
Figure A2006800057350003C1
与下式的1-甲基-哌嗪
Figure A2006800057350003C2
反应以产生下式化合物
Figure A2006800057350003C3
或者，
b)使下式的化合物
Figure A2006800057350003C4
与下式的1-甲基-哌嗪
Figure A2006800057350004C1
反应以产生下式化合物
Figure A2006800057350004C2
并且，
根据需要，将得到的化合物转换成可药用的酸加成盐。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其通过如权利要求6中所述的方法或通过等效的方法制备。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物的用途，其用于治疗与NK-1受体拮抗物相关的疾病。
9.根据权利要求1-3中任一项所述化合物用于制造含有一种或多种式I化合物的药物的用途，其中所述药物用于治疗多种炎症病症、偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、炎症性肠病、催吐性反射的间介作用、帕金森病、焦虑、抑郁症、精神病、晕动病、诱导性呕吐、疼痛、头痛、偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断衰减、心血管改变、水肿如热损伤所致的水肿、慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管超敏性反应和其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎症性疾病、创伤性脑损伤、晕动病、呕吐和心理免疫疾病或身心疾病。
10.上文所述的发明。
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