KR20220129538A - 렘보렉산트의 약물 물질 및 이를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

렘보렉산트의 약물 물질 및 이를 포함하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220129538A
KR20220129538A KR1020227022255A KR20227022255A KR20220129538A KR 20220129538 A KR20220129538 A KR 20220129538A KR 1020227022255 A KR1020227022255 A KR 1020227022255A KR 20227022255 A KR20227022255 A KR 20227022255A KR 20220129538 A KR20220129538 A KR 20220129538A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lemborexant
dissolution
pharmaceutical composition
dissolution test
paddle
Prior art date
Application number
KR1020227022255A
Other languages
English (en)
Inventor
다이치 아베
유스케 아야타
노부야 스즈키
유리에 아키모토
후토시 시카타
야스히로 자이마
노부오 요시다
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Publication of KR20220129538A publication Critical patent/KR20220129538A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질을 렘보렉산트 활성 약학 성분으로 사용하여 유리한 용해 프로파일을 나타내는 렘보렉산트를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

렘보렉산트의 약물 물질 및 이를 포함하는 의약 조성물
본 발명은 렘보렉산트 활성 약학 성분 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
오렉신 수용체는 뇌에 우세하게 존재하는 G 단백질 결합된 수용체이다. 오렉신 수용체의 내인성 리간드인 오렉신-A 및 오렉신-B는 시상하부에 국재화된 뉴런에 의해 발현된다. 오렉신-A는 33개의 아미노산의 펩티드이고, 오렉신-B는 28개의 아미노산으로 구성되어 있다(비특허문헌 1). 오렉신 수용체에는 OX1과 OX2의 두 가지 아형이 있으며, OX1은 오렉신-A에 우선적으로 결합하는 반면 OX2는 오렉신-A와 오렉신-B 둘 모두에 결합한다. 오렉신은 래트의 섭식을 자극하고 오렉신 신호는 섭식 행동을 조정하기 위한 주요 피드백 메커니즘으로 작용할 수 있는 것으로 제안되어 있다(비특허문헌 1). 오렉신은 또한 각성-수면 상태를 제어하는 것으로 관찰되었다(비특허문헌 2). 오렉신은 또한 오피오이드 및 니코틴 중독(비특허문헌 3 및 4) 및 에탄올 첨가(비특허문헌 5)에 수반되는 뇌 변화에서 작용할 수 있다. 또한, 오렉신이 일부 스트레스 반응에서 작용하는 것으로 제안되어 있다(비특허문헌 6).
(1R,2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드와 같은 화합물("렘보렉산트"라고도 함)은 강력한 오렉신 수용체 길항제이며, 이들 화합물은 불면증과 같은 수면 장애의 치료 및 기타 치료 용도에 유용한 것으로 알려져 있다(특허 문헌 1 및 2). 1 mg 내지 25 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과가 보고되어 있다(특허문헌 3).
Figure pct00001
[특허 문헌 1] WO 2012/039371 [특허 문헌 2] WO 2013/123240 [특허 문헌 3] WO 2016/063995
[비특허 문헌 1] Sakurai T. et al., Cell, 1998, Vol. 92, pp. 573 to 585 [비특허 문헌 2] Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, Vol. 98, pp. 437 to 451 [비특허 문헌 3] S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, Vol. 49, pp 598 to 601 [비특허 문헌 4] C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, Vol. 58, pp. 185 to 194 [비특허 문헌 5] J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, Vol. 215, pp. 191 to 203 [비특허 문헌 6] T. Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, Vol. 270, pp. 318 to 323
약학 조성물은 유리한 물리화학적 특성을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 유리한 용해 프로파일을 나타내는 렘보렉산트를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 수행하였고, 그 결과, 렘보렉산트를 포함하는 약학 조성물이 활성 약학 성분으로서 특정 90% 누적 직경(D90)을 갖는 렘보렉산트 과립 물질을 사용함으로써 유리한 용해 프로파일을 나타내는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [15]에 관한 것이다.
[1] 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분.
[2] 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조된 렘보렉산트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
[3] [2]에 있어서, 렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 약학 조성물.
[4] [2]에 있어서, 렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(물, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 약학 조성물.
[5] [2]에 있어서, 렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 100 rpm)를 사용하여 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 약학 조성물.
[6] [2]에 있어서, 렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 80% 이상인, 약학 조성물.
[7] [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 정제인, 약학 조성물.
[8] [2] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 2.5 mg 내지 10 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
[9] [8]에 있어서, 10 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
[10] [8]에 있어서, 5 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
[11] [8]에 있어서, 2.5 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
[12] 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 렘보렉산트의 용해율이 용해 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 80% 이상이고 렘보렉산트의 용해율이 또 다른 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 렘보렉산트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
[13] [12]에 있어서, 렘보렉산트 활성 약학 성분이 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인, 약학 조성물.
[14] [12]에 있어서, 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조되는, 약학 조성물.
[15] 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학적 성분과 약학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는, 렘보렉산트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
본 발명은 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질을 렘보렉산트 활성 약제학적 성분으로 사용하여 유리한 용해 프로파일을 나타내는 렘보렉산트를 포함하는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 표 6 및 표 7에 나타낸 0.1 mol/L 염산 중 2.5 mg 및 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 표 8 및 표 9에 나타낸 용해 매질 중 2.5 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 표 10 및 표 12에 나타낸 용해 매질 중 2.5 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 표 11에 나타낸 물 중 2.5 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 표 13 및 표 14에 나타낸 용해 매질 중 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 6a 및 도 6b는 표 15 및 표 17에 나타낸 용해 매질 중 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 7은 표 16에 나타낸 물 중 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
도 8a, 도 8b 및 도 8c는 표 21, 표 22 및 표 23에 나타낸 용해 매질 중 2.5 mg, 10 mg 및 5 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 기호, 용어 등의 의미를 설명하고, 본 명세서에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 렘보렉산트는 유리 염기이다.
렘보렉산트는 공지된 방법, 예를 들어 WO 2012/039371 및 WO 2013/123240에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
렘보렉산트 활성 약학 성분의 입자 크기가 일부 용해 매질에서 용해 프로파일에 영향을 미치기 때문에, 입자 누적 분포(부피 분포)에서 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질이 바람직하다 .
본 발명의 일 실시형태에서, 렘보렉산트 활성 약학 성분은 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질이다.
원하는 방법에 따라 제조된 렘보렉산트 활성 약학 성분은 64 ㎛ 초과의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질일 수 있기 때문에, 렘보렉산트 활성 약학 성분은 공지된 방법에 따라 분쇄될 수 있다.
분쇄 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 플레이트 비터(100UPZ, 160UPZ), 핀 밀(100UPZ, 160UPZ) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 원하는 방법에 따라 제조된 렘보렉산트 활성 약학 성분을 표 1에 나타낸 바와 같이 분쇄하는 경우, 렘보렉산트 활성 약학 성분은 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질일 수 있다.
Figure pct00002
렘보렉산트 활성 약학 성분인 과립 물질의 입자 크기는 레이저 회절/산란 방법으로 측정할 수 있다.
입자 크기는 하기 조건에서 측정할 수 있다.
분산 용매로서 0.1% 폴리소르베이트 20 수용액 50 mL 중 약 30 mg의 렘보렉산트 활성 약학 성분을 분산시켜 샘플 현탁액을 제조한다. 샘플 현탁액을 회절계에 넣고 적당량의 분산 용매를 첨가한다. 샘플 현탁액의 입자 크기 분포를 측정하고 샘플의 입자 크기 값을 누적 직경 분포로 기록한다.
회절계의 입자 크기 분포 측정 조건은 하기와 같을 수 있다.
유량: 50%
측정 횟수: 3회
측정 시간: 30초
모양: 비구형
투명도: 투명
입자 굴절률: 1.81
용매 굴절률: 1.33
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 렘보렉산트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 과립 물질이고, 렘보렉산트 활성 약학 성분은 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는다. 약학 조성물은 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분과 약학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 공지된 방법, 예를 들어, 일본 약전 제16판의 일반 제조 규칙에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 첨가제는 부형제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 감미료, 향료, 안정제, 가소제 등을 포함하나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 고형 제제이고, 일 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 고형 제제이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 정제이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 2.5 mg 내지 10 mg의 렘보렉산트를 포함한다. 약학 조성물 중 렘보렉산트의 함량은 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg일 수 있다.
본 명세서에서, 용해 시험에 관하여, 시험은 하기 조건 하에 일본 약전, 미국 약전, 및 유럽 약전의 패들 방법(예를 들어, 일본 약전 제16판의 6.10 용해 시험 방법에 규정된 패들 방법)에 따라 수행될 수 있다.
장치: 패들 장치
용해 매질의 부피: 900 mL
용해 매질의 온도: 37±0.5℃
용해 매질: 0.1 mol/L 염산, 일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제1 유체(pH 1.2), 희석된 McIlvaine 완충 용액(pH 5.0), 일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제1 유체(pH 6.8) 또는 물
패들 회전 속도: 50 rpm 또는 100 rpm
용해 시험을 위한 제1 유체는 2.0 g의 염화나트륨을 7.0 mL의 염산 및 물에 용해시켜 1000 mL로 만들어 제조한 용액이다.
용해 시험을 위한 제2 유체는 6.8의 pH에서 1 부피의 포스페이트 완충 용액에 1 부피의 물을 첨가하여 제조한 용액이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 렘보렉산트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하고, 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조되고, 이러한 약학 조성물에 대해, 렘보렉산트의 용해율은 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 렘보렉산트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하고, 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조되고, 이러한 약학 조성물에 대해, 렘보렉산트의 용해율은 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(물, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 렘보렉산트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하고, 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조되고, 이러한 약학 조성물에 대해, 렘보렉산트의 용해율은 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 100 rpm)를 사용하여 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 렘보렉산트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하고, 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조되고, 이러한 약학 조성물에 대해, 렘보렉산트의 용해율은 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 80% 이상이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 렘보렉산트 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하고, 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 렘보렉산트의 용해율은 용해 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37±0.5℃) 중 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 80% 이상이고, 렘보렉산트의 용해율은 또 다른 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약학 조성물은 투여 형태에 따라 환자에게 적절하게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 렘보렉산트의 용량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태/염의 유형, 특정 질환 유형 등에 따라 다르지만, 일반적으로 성인의 경우 1일 경구 용량은 2.5 mg 내지 10 mg이거나, 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg 중에서 선택된다.
실시예
이하, 실시예를 사용하여 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 하기 실시예에서 사용된 약어는 당해 기술 분야에서 숙련자에게 잘 알려진 통상적인 약어이며, 몇몇 약어는 하기에 기재된 바와 같다.
양성자 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼의 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 δ 단위(ppm)로 기록되고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다. 패턴에서 s, d, br 및 m은 각각 싱글렛, 더블렛, 브로드 및 멀티렛을 의미한다.
1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 Varian400, 500 MHz 분광기 또는 JNM-AL400 유형 핵자기 공명 장치(400 MHz)(JEOL Ltd.에서 시판)를 사용하여 측정하였다.
하기 실시예에서 "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃를 나타낸다. 특별히 달리 기재하지 않는 한, %는 중량 백분율을 나타낸다.
본 발명의 렘보렉산트는 하기 방법으로 제조하였다. 화학식 A의 화합물은 예를 들어 WO 2012/039371 또는 WO 2013/123240에 기재된 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1R,2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(렘보렉산트)의 제조
Figure pct00003
(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)시클로프로판 카르복실산(62.4 kg, 197 mol, 1.00 당량), 5-플루오로피리딘-2-아민(24.3 kg, 217 mol, 1.10 당량), 에틸 아세테이트(499 L), N,N-디이소프로필에틸아민(53.5 kg, 414 mol, 2.10 당량), 및 1-프로판포스폰산 무수물(50% 에틸 아세테이트 용액)(188 kg, 296 mol, 1.50 당량)의 혼합물을 70℃의 외부 온도에서 가열하고 HPLC 분석으로 반응 종료를 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 312 L의 정제수를 첨가하고 교반한 다음 방치하였다. 수성 층을 배출한 후, 탄산나트륨 수용액(탄산나트륨 68.9 kg 및 정제수 312 L)을 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음 방치하였다. 수성 층을 배출한 후, 정제수(187 L)를 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음 방치하였다. 수성 층을 배출하고, 정제수(187 L)를 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음 방치하였다. 수성 층을 배출하고 유기 층을 여과하였다. 청징 여과 라인을 에틸 아세테이트로 린스하고, 용매를 감압 하에 부분적으로 증류 제거하였다. 농축 잔류물(실질적으로 75.3 kg의 렘보렉산트 함유)에 에틸 아세테이트를 총 부피가 256 L가 되도록 첨가하여 혼합물을 제조하고, 혼합물을 60℃의 외부 온도에서 교반하면서 가열하고 용해시켰다. 여기에 n-헵탄(12.8 kg)을 첨가하고 혼합물을 45℃ 이하로 냉각시켰다. 여기에 에틸 아세테이트(31 L)를 첨가하고 35℃ 이하로 냉각시킨 다음, 여기에 n-헵탄(670 kg)을 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 10℃ 이하로 냉각하고, 혼합물 중 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물로 세척하였다. 수득한 고체를 감압 하에 60℃ 이하의 외부 온도에서 건조하여 87%의 수율로 렘보렉산트(70 kg)를 수득하였다.
상기 기재한 반응을 확인하기 위한 HPLC 조건:
시약 및 이동상:
정제수
아세토니트릴(Kanto Chemical Co., Inc. 카탈로그 No. 01031-2B, 고성능 액체 크로마토그래프용 또는 상응하는 제품)
트리플루오로아세트산(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 카탈로그 No. 208-02741 시약 특급 또는 상응하는 제품)
이동상 A: 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(1000/1, v/v)
이동상 B: 아세토니트릴과 트리플루오로아세트산의 혼합물(1000/1, v/v)
용액: 물, 아세토니트릴, 및 트리플루오로아세트산의 혼합물(500/500/1, v/v/v)
HPLC 장치 니들 린스제: 물과 아세토니트릴의 혼합물(100/900, v/v)
용액: 물과 아세토니트릴의 혼합물(1/1, v/v)
(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)시클로프로판 카르복실산)의 표준 샘플
HPLC 조건
검출기: Shimadzu SPD-20A 자외선 흡수계(측정 파장: 283 nm) 또는 상응하는 제품
컬럼: 내경이 4.6 mm이고 길이가 15 cm이고 액체 크로마토그래피용 3.5 μm 옥타데실실릴화 실리카 겔이 충전된 스테인리스 스틸 파이프
실시예: SunFire C18(Waters)(USP 패킹 L1과 동일)
컬럼 온도: 약 40℃의 일정한 온도
이동상:
A: 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(1000/1, v/v)
B: 아세토니트릴과 트리플루오로아세트산의 혼합물(1000/1, v/v)
유량: 약 1.0 mL/min의 일정한 유량
구배 조건:
시간(분) 이동상 B의 백분율(%)
0 5>선형 구배
7 30
20 30>선형 구배
34 100
39 100
39.01 5
50 중단
주입 부피: 5 μL
샘플 랙 온도: 약 10℃의 일정한 온도
니들 린스제: 물과 아세토니트릴의 혼합물(10/90, v/v)
면적 측정 목표 범위: 최대 34분
NMR 데이터
(1R,2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드:
Figure pct00004
실시예 1: 다양한 입자 크기를 갖는 렘보렉산트 활성 약학 성분의 제조
160UPZ(플레이트 비터, 핀 밀)의 회전 속도를 변경하여 렘보렉산트 활성 약학 성분의 미분쇄 생성물을 사용하여 상이한 입자 크기를 갖는 다수의 렘보렉산트 활성 약학 성분을 제조하였다.
1 kg의 미분쇄 렘보렉산트 활성 약학 성분을 미리 용기에 칭량하고 스톱워치로 시간을 측정하면서 분쇄기(160UPZ 플레이트 비터, 1 mm 메쉬 스크린 개방)에 넣었다. 주입은 삽으로 수동으로 수행하였다. 회전 속도는 4,000, 5,600, 8,000, 9,500 rpm이었고, 분쇄는 10 kg/h의 공급 속도의 조건으로 수행하였다(로트 S1, S2, S3, S4 및 S6). 그러나, 로트 S6은 5,600 rpm의 회전 속도 및 60 kg/h의 공급 속도의 조건에서 1회 분쇄하여 제조한 다음(로트 S5), 160UPZ 핀 밀로 5,600 rpm으로 분쇄한 다음, 10,000 rpm으로 연속적으로 분쇄한다. 표 2는 분쇄 조건과 분쇄 후 수득한 90% 누적 직경(D90)을 함께 나타낸다.
90% 누적 직경(D90)은 입자 크기 분석기(Microtrack MT3300EXII)로 측정하였다. 약 30 mg의 렘보렉산트 활성 약학 성분을 50 mL의 분산 용매 0.1% 폴리소르베이트 20 수용액에 분산하여 샘플 현탁액을 제조하였다. 샘플 현탁액을 입자 크기 분석기에 넣고 적당량의 분산 용매를 첨가하였다. 샘플 현탁액의 입자 크기 분포를 측정하고, 샘플의 입자 크기 값을 누적 직경 분포로 기록하였다.
입자 크기 분석기의 측정 조건은 다음과 같다.
유량: 50%
측정 쵯수: 3회
측정 시간: 30초
모양: 비구형
투명도: 투명
입자 굴절률: 1.81
용매 굴절률: 1.33
Figure pct00005
실시예 2: 2.5 mg 및 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 제조
실시예 1에서 수득한 각 로트(S1, S2, S3, S4 및 S6)를 사용하여 2.5 mg 및 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제를 제조하였다.
표 3은 제조된 정제의 성분 및 조성을 나타낸다.
Figure pct00006
2.5 mg 및 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제를 혼합, 과립화, 건조, 밀링, 블렌딩 및 타정 공정에 의해 제조하였다. 렘보렉산트 활성 약학 성분, 락토스 하이드레이트 및 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스를 습식 고전단 과립기에 충전하고 5분 동안 혼합하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스를 정제수에 용해시켜 수득한 용액을 수득한 혼합물을 함유하는 습식 고전단 과립기에 첨가하고 혼합물을 3분 동안 과립화하였다. 수득한 습윤 과립을 유동층 건조기(입구 공기 온도 70℃)를 사용하여 출구 공기 온도가 38℃보다 높을 때까지 건조시켰다. 수득한 건조 과립을 스크린 직경 1.0 mm의 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 과립의 수율에 따라 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스와 마그네슘 스테아레이트를 칭량하였다. 건조된 과립, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 텀블 유형 혼합기에 충전하고 16분 동안 혼합하였다. 수득한 혼합물을 타정기로 1,150 kgf의 압축력으로 타정하여 정제를 수득하였다.
실시예 3: 용해 시험
(1) 장치 및 재료
용해 시험에 사용된 장치 및 재료는 표 4에 열거되어 있다.
Figure pct00007
(2) 용해 시험 조건
표 5는 수행된 용해 시험에 대한 조건을 나타낸다.
각각의 시험은 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 6개 또는 12개의 정제로 수행하였다.
Figure pct00008
(3) 분석 절차
일본 약전 제16판에 열거된 패들 장치에 따라 용해 시험을 수행하였다. 정제는 50 rpm 또는 100 rpm의 패들 회전 속도에서 용해 매질로서 900 mL의 0.1 mol/L 염산, 용해 시험을 위한 제1 유체(pH 1.2), 희석된 McIlvaine 완충 용액, 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8) 또는 물을 사용하여 시험하였다. 지정된 시간에 필터를 통해 용해 매질의 일부를 취하였다. 표준 용액은 샘플 용액의 정상 농도에 상응하는 렘보렉산트 농도가 되도록 제조하였다. 방출된 렘보렉산트의 양은 HPLC 또는 자외선-가시광선 흡광도 측정법으로 결정하였다. HPLC의 조건 및 자외선-가시광선 흡광도 측정법의 조건을 다음에 나타내었다.
<HPLC의 조건>
검출기: 자외선 흡수계(측정 파장: 283 nm)
컬럼: 내경 4.6 mm 및 길이 7.5 cm(YMC-TriartC18(YMC))
충전제: 액체 크로마토그래피용 3 μm 옥타데실실릴화 실리카 겔
컬럼 온도: 40℃
이동상: 물/아세토니트릴/70% 과염소산(550:450:1, v/v/v)
유량: 1.2 mL/min
주입 부피: 50 μL
샘플 랙 온도: 25℃
분석 시간: 5분
<자외선-가시광선 흡광도 측정법의 조건(0.1 mol/L 염산에 대해서만 이 방법으로 측정)>
측정 파장: 233 nm 및 400 nm
대조군: 용해 매질
(4) 결과
시험은 6 또는 12개의 정제에 대하여 수행하였고, 그 평균값을 나타내었다. 표 6 및 표 7 및 도 1은 0.1 mol/L 염산을 용해 매질로 사용하였을 때 렘보렉산트 2.5 mg 및 10 mg 정제의 용해 시험의 결과를 보여준다. 모든 정제는 렘보렉산트 활성 약학 성분의 입자 크기 및 함량에 관계없이 15분 이내에 0.1 mol/L 염산에서 완전히 방출되었다.
Figure pct00009
Figure pct00010
표 8 내지 12 및 도 2 내지 도 4는 상이한 용해 매질에서 렘보렉산트 2.5 mg 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다. 또한, 표 13 내지 17 및 도 5 내지 도 7은 상이한 용해 매질에서 렘보렉산트 10 mg 정제의 용해 시험 결과를 나타낸다. 여기에서, 다음 표의 "N/T"는 시험되지 않음을 나타낸다. 렘보렉산트 활성 약학 성분이 64 ㎛ 이하의 입자 크기(D90)를 갖는 정제는 2.5 mg 및 10 mg 렘보렉산트 정제에 대해 모든 용해 매질에서 유리한 용해 프로파일을 나타냈다. 한편, 렘보렉산트 활성 약학 성분이 79 μm 및 98 μm의 입자 크기(D90)를 갖는 정제에서 2.5 mg 및 10 mg 렘보렉산트 정제에 대하여 희석된 McIlvaine 완충 용액, 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8) 및 물에서 용해율(%)이 감소함을 확인하였다.
따라서, 렘보렉산트 활성 약학 성분의 입자 크기(D90)를 64 ㎛ 이하로 설정함으로써 유리한 용해 프로파일을 나타내는 균질한 약학 조성물을 제공할 수 있음을 시사하였다.
또한, 실시예 3의 용해 시험은 미국 약전(USP42)의 <711> 용해 섹션에 기재된 바와 같은 일본 약전, 미국 약전 및 유럽 약전에 따른 시험 방법이다. 이와 같은 시험 방법을 기반으로, 2.5 mg 및 10 mg 정제가 유리한 용해 프로파일을 나타내는 것을 확인하였다. 2.5 mg 및 10 mg 정제는 1개의 정제 중 활성 약학 성분의 양의 차이를 락토스 하이드레이트로 대체한 제형이었기 때문에, 구간법(bracketing method)에 따라 2.5 mg 내지 10 mg 정제, 예를 들어 5 mg 정제에 대해 유사한 유리한 용해 프로파일이 나타날 것으로 예상되었다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 4: 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제의 제조
표 18은 제조된 정제의 성분 및 조성을 나타낸다.
Figure pct00021
2.5 mg, 5 mg 및 10 mg의 렘보렉산트를 함유하는 정제를 혼합, 과립화, 건조, 밀링, 블렌딩 및 타정 공정에 의해 제조하였다. 렘보렉산트 활성 약학 성분(32 μm (D90)), 락토스 하이드레이트 및 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스를 습식 고전단 과립기에 충전하고 5분 동안 혼합하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스를 정제수에 용해시켜 수득한 용액을 수득한 혼합물을 함유하는 습식 고전단 과립기에 첨가하고 혼합물을 3분 동안 과립화하였다. 수득한 습윤 과립을 유동층 건조기(입구 공기 온도 70℃)를 사용하여 출구 공기 온도가 40℃보다 높을 때까지 건조시켰다. 수득한 건조 과립을 스크린 직경 0.8 mm의 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 과립의 수율에 따라 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스와 마그네슘 스테아레이트를 칭량하였다. 건조된 과립, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 텀블 유형 혼합기에 충전하고 14분 동안 혼합하였다. 수득한 혼합물을 타정기로 700 kgf, 1,150 kgf 및 1,600 kgf의 압축력으로 타정하여 정제를 수득하였다.
실시예 5: 용해 시험
(1) 장치 및 재료
용해 시험에 사용된 장치 및 재료는 표 19에 나열되어 있다.
Figure pct00022
(2) 용해 시험 조건
표 20은 수행된 용해 시험에 대한 조건을 나타낸다.
각각의 시험은 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조된 6개의 정제로 수행하였다.
Figure pct00023
(3) 분석 절차
일본 약전 제16판에 열거된 패들 장치에 따라 용해 시험을 수행하였다. 정제는 50 rpm의 패들 회전 속도에서 용해 매질로서 900 mL의 0.1 mol/L 염산을 사용하여 시험하였다. 지정된 시간에 필터를 통해 용해 매질의 일부를 취하였다. 표준 용액은 샘플 용액의 정상 농도에 상응하는 렘보렉산트 농도가 되도록 제조하였다. 방출된 렘보렉산트의 양은 자외선-가시광선 흡광도 측정법으로 결정하였다. 자외선-가시광선 흡광도 측정법의 조건을 다음에 나타내었다.
<자외선-가시광선 흡광도 측정법의 조건>
측정 파장: 233 nm 및 400 nm
대조군: 용해 매질
(4) 결과
시험은 6개의 정제에 대하여 수행하였고, 그 평균값을 나타내었다. 표 21 내지 23 및 도 8은 0.1 mol/L 염산을 용해 매질로 사용하였을 때 상이한 압축력에서 제조된 렘보렉산트 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg 정제의 용해 시험의 결과를 보여준다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
0.1 mol/L 염산을 사용한 2.5 mg 정제, 5 mg 정제, 10 mg 정제의 용해 시험에서 700 kgf 내지 1,600 kgf의 압축력 범위에서 용해에 영향이 없음을 확인하였다.

Claims (15)

  1. 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분.
  2. 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조된, 렘보렉산트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(물, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 100 rpm)를 사용하여 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    렘보렉산트의 용해율이 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 용해 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 80% 이상인, 약학 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 정제인, 약학 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 2.5 mg 내지 10 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 10 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 5 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 2.5 mg의 렘보렉산트를 포함하는, 약학 조성물.
  12. 패들 방법에 따라 패들 장치(회전 속도: 50 rpm)를 사용하여 렘보렉산트의 용해율이 용해 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 80% 이상이고 렘보렉산트의 용해율이 또 다른 용해 매질(일본 약전 제16판의 용해 시험을 위한 제2 유체(pH 6.8), 900 mL, 37±0.5℃) 중에서, 용해 시험의 개시 시간으로부터 15분 이내에 50% 이상인, 렘보렉산트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 렘보렉산트 활성 약학 성분이 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인, 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학 성분을 사용하여 제조되는, 약학 조성물.
  15. 64 ㎛ 이하의 90% 누적 직경(D90)을 갖는 과립 물질인 렘보렉산트 활성 약학적 성분과 약학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는, 렘보렉산트 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
KR1020227022255A 2020-01-16 2021-01-14 렘보렉산트의 약물 물질 및 이를 포함하는 의약 조성물 KR20220129538A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2020-005214 2020-01-16
JP2020005214 2020-01-16
PCT/JP2021/001027 WO2021145373A1 (ja) 2020-01-16 2021-01-14 レンボレキサントの原薬及びそれを含有する医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220129538A true KR20220129538A (ko) 2022-09-23

Family

ID=76863954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227022255A KR20220129538A (ko) 2020-01-16 2021-01-14 렘보렉산트의 약물 물질 및 이를 포함하는 의약 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230103250A1 (ko)
EP (1) EP4059504A4 (ko)
JP (1) JPWO2021145373A1 (ko)
KR (1) KR20220129538A (ko)
CN (1) CN114901285A (ko)
CA (1) CA3164198A1 (ko)
IL (1) IL294033A (ko)
MX (1) MX2022008260A (ko)
TW (1) TW202140014A (ko)
WO (1) WO2021145373A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012039371A1 (ja) 2010-09-22 2012-03-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シクロプロパン化合物
WO2013123240A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Eisai R&D Management Co., Ltd Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists
WO2016063995A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
JP6653116B2 (ja) * 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
RU2763493C2 (ru) * 2016-05-12 2021-12-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способы лечения расстройств циркадного ритма сна
WO2019024845A1 (zh) * 2017-08-01 2019-02-07 苏州科睿思制药有限公司 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012039371A1 (ja) 2010-09-22 2012-03-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シクロプロパン化合物
WO2013123240A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Eisai R&D Management Co., Ltd Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists
WO2016063995A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, Vol. 58, pp. 185-194
Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, Vol. 98, pp. 437-451
J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, Vol. 215, pp. 191-203
S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, Vol. 49, pp 598-601
Sakurai T. et al., Cell, 1998, Vol. 92, pp. 573-585
T. Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, Vol. 270, pp. 318-323

Also Published As

Publication number Publication date
CA3164198A1 (en) 2021-07-22
EP4059504A4 (en) 2023-12-27
TW202140014A (zh) 2021-11-01
IL294033A (en) 2022-08-01
CN114901285A (zh) 2022-08-12
WO2021145373A1 (ja) 2021-07-22
MX2022008260A (es) 2022-08-04
EP4059504A1 (en) 2022-09-21
JPWO2021145373A1 (ko) 2021-07-22
US20230103250A1 (en) 2023-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7091494B2 (ja) （Ｓ）－４－（８－アミノ－３－（１－（ブト－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンザミドの固体形態及び製剤
CN102448444B (zh) 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
KR100981905B1 (ko) 단일 결정형을 함유하는 고형제제
US10537524B2 (en) Apixaban solid composition and preparation method thereof
EP3380456B1 (en) Complex of angiotensin receptor antagonist and neutral endopeptidase inhibitor
BG64691B1 (bg) Зипрасидонови препарати
KR20140069297A (ko) N-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물
CN105017060B (zh) 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法
US11951100B2 (en) Formulations of RBP4 inhibitors and methods of use
JP2021500357A (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
US20220002306A1 (en) Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof
Abdulqader et al. Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of taste-masked ondansetron hydrochloride by solid dispersion
KR20220129538A (ko) 렘보렉산트의 약물 물질 및 이를 포함하는 의약 조성물
CN113209036B (zh) 一种阿齐沙坦片及其制备方法和应用
CN111000812B (zh) 一种拉考沙胺片的制备方法
JP2023521192A (ja) 固形医薬製剤、並びにその製造方法及び使用
MX2010014524A (es) Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico.
Abdelmonem et al. Development and evaluation of taste masked oro-disintegrating tablets of itopride hcl using different co-processed excipients: pharmacokinetics study on rabbits
RU2809722C1 (ru) Твердый фармацевтический препарат, способ его получения и применение
CN111417624B (zh) Eb-1020的晶型及其制备方法和用途
KR20040016988A (ko) Ｌｔｂ4 길항제를 함유하는 약제학적 제형
Dhere et al. Design And Characterization Of Barberine Liquisolid Compacts For Escalating Bioavailability And Antidiabetic Potential: In Vitro, In Vivo And In Silico Approach
CN114601826A (zh) 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法
TWI484969B (zh) 具有抗老化防皺的活性化合物
Sonje et al. Development and evaluation of gastroretentive floating microspheres of valsartan

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination