BG64691B1

BG64691B1 - Зипрасидонови препарати

Info

Publication number: BG64691B1
Application number: BG103489A
Authority: BG
Inventors: Frank BUSCH; Angela Hausberger; Bijan Rasadi; Daniel ARENSON
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2005-12-30
Also published as: BR9902268A; PE20000632A1; IS2182B; EP0965343A2; CA2274338C; EA199900467A2; CZ212799A3; HU9901960D0; CN1307994C; MA26647A1; RS49611B; EP0965343B1; EA199900467A3; US6150366A; OA11064A; SI0965343T1; ES2197581T3; AP1216A; YU27199A; HRP990193A2

Abstract

Изобретението се отнася до състави, съдържащи частици на кристална свободна база на зипрасидон или на кристален зипрасидонхидрохлорид, които имат среден размер приблизително 85 m, и фармацевтично приемлив носител. Съставите са биоеквивалентни и могат да се използват за лечение на психози като шизофрения.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до състав, представляващ фармацевтичен препарат на зипрасидон, съ държащ частици на кристален зипрасидон с максимален размер, използван за лечение на психоза.

Предшестващо състояние на техниката

Зипрасидон е известно съединение със следващата структура

Той е описан в патенти US 4,831,031 и US 5,312,925, които са включени тук за справка много подробно, както и неговото използване като невролептик и между другото, като антипсихотично средство. Зипрасидонът, обикновено, се прилага като хидрохлоридна сол. Хидрохлоридната сол има преимуществото, че е лекарство с висока проникваща способност, фактор, който влияе благоприятно върху биологичната наличност. Но, хидрохлоридната сол притежава сравнително слаба разтворимост във вода, фактор, който влияе отрицателно върху биологичната наличност.

Съединения със слаба разтворимост могат да се окажат проблематични във фармацията от гледна точка на евентуално приготвяне на препарати (формулиране). Обичайните начини включват (1) използване на специални пълнители при формулирането, които повишават разтворимостта, като например повърхностно активни вещества и/или (2) приготвяне на лекарството с малък размер на частици, е което се повишава повърхностната площ на лекарството и се улеснява по-бързото разтваряне. Вторият метод е по-труден и скъп и е съпроводен със затруднения в качествения контрол.

Техническа същност на изобретението

Сега е намерено, че състави, съдържащи кристална свободна база на зипрасидона или кристален хидрохлорид на зипрасидона (споменавани тук, понякога, за удобство общо като „зипрасидон”) със среден размер на частиците, равен на или помалко от около 85 цт, имат добра разтворимост при физиологично pH. Изненадващо е, че препарати, съдържащи частици на зипрасидонова свободна база или зипрасидонов хидрохлорид, с размер 85 цт или по-малко, са по същество биоеквивалентни, което означава, че каквито и фактори да влияят върху биологичната равностойност (биоеквивалентност) на зипрасидон, то те до голяма степен са независими от размер на частиците под около 85 цт. Следователно, изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ частици на кристална зипрасидонова свободна база или на кристален зипрасидонов хидрохлорид със среден размер равен на или под около 85 цт, определен чрез светлинно разсейване по Malvern, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Предпочита се частиците на зипрасидона в състава да имат D^, който не надхвърля 170 цт. Следва да се отбележи, че означението D_x означава, че Х% от частиците имат диаметър под специфичен диаметър D. Следователно, когато D_w е 170 цт, това означава, че 90% от частиците в зипрасидоновия състав, за предпочитане, имат диаметър под 170 цт.

Предпочитаният среден размер на частиците на зипрасидона е равен на или е под 50 цт. Съгласно изобретението се предпочита да се използват частици със среден размер в границите от 2 до 50 цт, по-добре от 5 до 50 цт, още по-добре от 5 до 40 цт и в най-добрия случай от 5 до 30 цт. Размерът на частиците, определен в описанието и претенциите, се отнася до такъв, определен чрез разсейване на светлина по Malvern.

Изобретението се отнася и до използване на състава за получаване на лекарство за лечение на психоза, включващо прилагане на ефективно количество от състава към пациент, нуждаещ се от такова лечение. Съставът съдържа частици на кристална свободна база на зипрасидон или на кристален хидрохлорид на зипрасидон със среден размер, равен на или под около 85 цт, определен чрез светлинно разсейване по Malvern, заедно с фармацевтично приемлив носител. Хидрохлоридът на зипрасидона може да се използва във всяка активна кристална форма, но се предпочита монохидрат на зипрасидонов хидрохлорид.

Предимство на препаратите, съгласно изобретението, е и както бе споменато по-горе, тяхната способност да се разтварят добре при физиологич2 но pH. Изобретението е изненадващо по отношение на факта, че скоростта на разтваряне in vitro не корелира с размера на частиците. Тоест, би следвало да се очаква, че скоростта на разтваряне за сравнително слабо разтворимо лекарство ще нараства при намаляване на размера на частиците и/или повишаване на повърхностната площ. Изненадващо е установено, че скоростта на разтваряне на зипрасидон с размер на частиците, равен на или под 85 pm, във водна среда не варира по същество в зависимост от размера на частиците и следователно, само привидно е зависима в голяма степен от него. Оттук, свободната база на зипрасидон или хидрохлорида на зипрасидон могат да се формулират в състав с разумен размер на частиците, който се приготвя лесно, като се използват обичайната технология и съоръжения, като не е необходимо да се използват изключителни мерки или специална технология, за да се постигнат и поддържат сравнително малки частици с цел улесняване на разтварянето.

При изследване на разтварянето на препарати, съгласно изобретението, in vitro, те проявяват следващите свойства при разтваряне. Тоест, препаратът има такива свойства при разтваряне, че когато количество от препарата, еквивалентно на 100 mgA („mgA” е съкращение, означаващо активен зипрасидон под формата на свободна база с молекулно тегло 412.9) или по-малко активен зипрасидон (100 mgA като свободна база, еквивалентна на 113.2 mg хидрохлорид на зипрасидон монохидрат) е поставено в уред, съгласно USP-2 (фармакопея на САЩ), съдържащ 900 ml от буферен 0.05 М NaH₂PO₄, с pH до 7.5, включващ 2% (тегл./тегл.) натриев додецилсулфат, като уредът е снабден с лопатково разбъркване при 75 об/min, най-малко 70% от свободната база на зипрасидона или хидрохлорида му, намиращи се в уреда, се разтварят за 45 min. Обикновено, опитният резултат се получава като среден за предварително определен брой дозировки (като например, капсули, таблетки, суспензии или други дозирани форми), обикновено шест. Разтварящата среда обикновено се поддържа с температура 37°С по време на опита. Следва да се отбележи, че опитната дозирана форма е капсула, като може да се наложи добавяне на 1% (тегл./тегл.) панкреатин или друг източник на трипсин към разтварящата среда, съдържаща фосфатният буфер, така че самата капсула (обвивката) да не пречи на опита. Количеството на разтворения зипрасидон може да се определели чрез ВЕТХ (високоефективна течна хроматография), както е описано по-долу.

Терминът „частици” се отнася до отделни частици, когато частиците съществуват самостоятелно или са агломерирани. И така, състав, съдържащ частици на зипрасидонов хидрохлорид може да съдържа агломерати, чийто размер е много извън граничния размер 85 pm, определен тук. Но, ако средният размер на частиците на основното лекарствено вещество (т.е. свободната база на зипрасидон или неговия хидрохлорид), включващо агпомератът, е под около 85 pm за отделните частици тогава се счита, че самият агломерат отговаря на ограниченията за размера на частиците, определени по-горе и съставът се включва в обхвата на изобретението.

Когато става въпрос за частици на свободна база на зипрасидон или на негов хидрохлорид със „среден размер на частицата” (тук се използва равнозначно с термина „среден диаметър на обема”, означен с „VMD”), равен или по-малък отдаден диаметър или попадащ в определена граница от стойности за средния размер, това означава, че средният размер частици на зипрасидона в пробата има определен обем, изчислен като се приема сферична форма на частиците, който е по-малък или равен на обема, изчислен за сферична частица с диаметър, равен на дадения диаметър. Гранулометричният състав може да се определи чрез разсейване на светлината по Malvern, както е известно на специалиста в тази област и както е описано и дискутирано по-нататък в описанието.

Терминът „биоеквивалент”, както е използван тук, означава, че ако дозирана форма, съдържаща частици кристален зипрасидон и фармацевтично приемлив носител, като частиците имат определен среден размер, се изследва в кръстосан опит (обикновено, включващ контингент от най-малко 10 или повече души - обекта), средната площ под кривата (AUC) и/или за всяка кръстосана група е най-малко 80% от (съответната) средна AUC и/или С_№ наблюдавани, когато към същия контингент от хора е приложена доза с еквивалентен състав, различаващ се по това, че размерът на частиците на зипрасидона е 20 pm, за предпочитане с около 40 pm. Размерът на частиците 20 pm е, в действителност, стандартен, по отношение на който други различни препарати могат да се сравняват. AUCs са криви на серумна концентрация на зипрасидон по ординатата (оста Y) по отношение на времето по абсцисата (оста X). По принцип, стойностите за AUC представляват редица стойности, получени от всичките обекти в група болни и следователно са средни стойности, получени чрез осредняване на стойностите за цялата опитна група. наблюдаваният максимум в диаграмата серумна концентрация на зипрасидон (оста Y) по отношение на времето (оста X) е подобен на средна стойност.

Използването на AUCs, С^, и кръстосани опити е, иначе, добре известно. Изобретението може, в действителност, да се разгледа алтернативно като състав, съдържащ кристални зипрасидонови частици със среден размер, равен на или по-малък от около 85μ m, определен чрез разсейване на светлината по Malvern и фармацевтично приемлив носител, като съставът има средна AUC и/или средна Сщах,^{които са} поне 80% от съответните средни стойности за AUC и/или С^, притежавани от еквивалентен състав (т.е, по отношение на използваните пълнители и количеството на зипрасидоновия хидрохлорид), но който има среден размер на частиците на зипрасидона 20 gm. Използването на термина, AUC” за целите на изобретението предполага кръстосано изследване с контингент от най-малко 10 здрави обекта за всички изследвани състави, включително и за състава със „стандартен” размер на частиците от 20 gm.

Подробно описание на изобретението

Както бе казано по-горе, съгласно изобретението може да се използва свободна база на зипрасидон или хидрохлорид на зипрасидон във всяка форма, която ще кристализира, включително безводна или, в случая на хидрохлорид, монохидрат на хидрохлорида. Използваният тук хидрохлорид на зипрасидона включително и в примерите, е монохидрат на хидрохлорида, но за удобство се споменава просто като хидрохлорид на зипрасидона. Самата кристална свободна база на зипрасидона може да се получи от хидрохлорида чрез добавяне на основа или титруване с основа (като например, алкалнометален хидроксид, такъв като натриев хидроксид) към суспензия на присъединителна с киселина сол във вода, обикновено при разбъркване. Основата се добавя с такава скорост, че pH, за предпочитане се повишава приблизително най-малко до 5. Предпочитани стойности на pH, при които се провежда неутрализацията са от около 5 до около 7. Неутрализационната реакция може да продължи до няколко часа или повече, в зависимост от количеството на хидрохлорида, който се неутрализира, от използвания обем, от концентрацията на основата и т.н. Свободната база, тъй като е много по-слабо разтворима при pH, близко до неутралното, отколкото присъединителната с киселина сол, изкристализира от разтвора, като неутрализацията продължава до завършване. Краят на неутрализацията настъпва, когато pH престане да се променя след добавянето на ос нова към киселината, което показва, че киселината е изчерпана. Ако измереният размер на частиците е над 85 gm, то те могат да се смелят, за да се получи материал с междинен или по-малък размер на частиците, както е известно.

Алтернативно, свободната база на зипрасидона може да се получи директно като се използва синтеза, описан в патент US 5,338,846, който е цитиран тук.

За специалиста в областта на получаване на прахове е понятно, че има много известни методи, които могат да се приложат, за да се получат частици на кристален зипрасидонов хидрохлорид със среден размер равен на или по-малък от 85 gm. Така например, хидрохлоридната сол може да се получи чрез обработване на свободната база (основа) с водна солна киселина, както е описано принципно в патент US 4,831.031. По-специално, има две предпочитани възможности за протичане на кристализационния процес, които се прилагат за получаването на кристали на монохидрат на зипрасидон хидрохлорид за целите на изследванията за биоеквивалентност, дадени тук. Методът, по който се получават частици с най-малък размер, обикновено с VMD от около 5 до 30 gm, включва суспендиране на свободна база на зипрасидона в смес от тетрахидрофуран и вода, като основният компонент на сместа от разтворители е водата, добавяне на водна солна киселина до получаване на хидрохлорида и нагряване при температурата на кипене, обикновено в продължение на няколко часа, в зависимост от мащаба, в който се осъществява методът (лабораторен или производствен). Съотношението (об/об) вода/тетрахидрофуран е обикновено 13-17 (вода) към 0-5 (тетрахидрофуран). Този метод е описан в патент US 5,312,925, който е цитиран тук. Поради ниската разтворимост на зипрасидона, този метод води до превръщане на свободната база в хидрохлоридната сол, без въобще да се получи разтвор. Суспензията изисква продължително нагряване до кипене, за да се получи хидрохлоридната сол. Продължителното кипене, заедно със слабата разтворимост водят до помалък размер на частиците, когато е избран този метод да се приложи.

Втори предпочитан метод за получаване на по-едри кристални частици включва кристализиране на монохидрат на зипрасидонов хидрохлорид от разтвор. Приготвя се разтвор на свободна база на зипрасидона в тетрахидрофуран и вода при (или близко до) температурата на кипене, като в сместа преобладаващ е тетрахидрофуранът, обемното съотношение тетрахидрофуран/вода, обикновено, е

22-35 (тетрахидрофуран) към 1.5-8 (вода), за предпочитане 24-30 (тетрахидрофуран) към 2-6 (вода). Сместа се загрява, за предпочитане до температура малко под тази на кипене, така че да се избегне механично намаляване на кристалите и се добавя воден разтвор на НС1, за да се получи монохидрат на хидрохлоридната сол. След като започне добавянето на разтвора на НС1, се образуват кристали и започват да се утаяват в разтвора. Тъй като температурата на кипене е обикновено около 65°С, се работи при/поддьржа се температура 60-64°С. Въпреки че, по принцип, е желателно да се избегне кипене заради получаването на по-едри кристали, то може да се приложи бавно разбъркване, за да се изравни температурата в реакционния съд. Отново, продължителността на времето за нагряване ще зависи от мащаба, в който се осъществява методът (например, лабораторен или производствен), но във всички случаи то е от няколко минути до няколко часа. След като завърши нагряването, реакционната смес се охлажда, за предпочитане бавно в продължение на, обикновено, поне 2 h, за предпочитане поне 4 h при производствен мащаб, до достигане на стайна температура. Този метод се прилага за получаване на няколко партиди с по-голям размер на частиците. По принцип, при обогатяване на разтворителя с тетрахидрофуран се повишава размерът на кристалните частици. Обикновено, по-едри частици с VMD 50-150 цт, могат да се получат по този метод. Следва да се отбележи, че ако се получи партида с по-голям размер на частиците, имащи VMD над 85 μηι, тя може да се смели, за да се получи материал с междинен или по-малък размер на частиците и това прави още един метод за получаване на кристали на монохидрат на зипрасидонов хидрохлорид, подходящ за използване съгласно изобретението.

Когато нарастването на кристалите клони към 85 μιη или повече, редица фактори са от значение за получаване на по-едри кристали. Преди всичко, висока чистота на изходната свободна база на зипрасидона спомага за получаване на по-едри кристали. Освен това, както беше отбелязано, провеждането на кристализацията при температура, непосредствено под температурата на кипене, намалява напрежението в кристалите. Допълнително, използването на бавно разбъркване, също, намалява раздробяването на кристалите. Използването на разреден разтвор на солна киселина вместо концентрирана солна киселина, също, повишава размера на получените кристали. Два фактора, за които се установи, че спомагат за образуване на едри кристали, са: (1) забавяне на добавянето на киселината и (2) наличие на период на разбъркване след добавяне на първите 10% от киселината, така че сравнително малко кристални зародиши да се образуват преди добавянето на останалата солна киселина. Подробно експериментално получаване е представено в примерите.

Предполага се, че методът за получаване на едри кристали на зипрасидонов хидрохлорид, както е представен по-горе, е нов и съответно, представлява още един обект на изобретението. Или, изобретението се отнася до метод за получаване на едри кристали монохидрат на зипрасидон хидрохлорид, включващ следващите етапи:

1) разтваряне на свободна база на зипрасидон в разтворител, съдържащ тетрахидрофуран и вода, в обемно съотношение от около 22-35 обемни единици тетрахидрофуран на около 1.5-8 обемни единици вода;

2) нагряване на разтвора, получен в етап (1);

3) добавяне на солна киселина към разтвора, получен в етап (2); и

4) охлаждане на разтвора, получен в етап (3).

След като разтворът се охлади, кристалите се събират по обичайния начин, например чрез филтруване и се сушат.

Състави, съдържащи зипрасидонова свободна база или хидрохлорид със среден размер на частиците под 85 μηι, могат да се формулират в обичайните, обикновено сухи, фармацевтични дозирани форми, такива като таблетки, прахове за орална суспензия, единични дозирани пакетчета и капсули за орално приложение, като такива дозирани форми се приготвят по известна технология. Зипрасидонова свободна база може да се включи и в предварително приготвена орална суспензия, както е описано в (Pfizer Docket 10509JTJ), заявен предварително в САЩ на същата дата и цитиран тук.

Съставите могат да съдържат, заедно със зипрасидоновата свободна база или хидрохлорида, обичайните фармацевтично приемливи ексципиенти, като например: пълнители и разредители, като нишестета и захари; свързващи вещества, като карбоксиметилцелулоза и други целулозни производни, алгинати, желатин и поливинилпиролидон; дезинтегратори, като агар-агар, калциев карбонат и натриев бикарбонат, предварително клайстеризирано нишесте, натриева кроскармелоза, натриев нишестян гликолат и омрежен поли(винилпиролидон); мазилни вещества, като талк, натриев лаурилсулфат, стеаринова киселина, калциев и магнезиев стеарат и твърди полиетилгликоли. Някои ексципиенти могат да изпълняват повече от една функция; така например, дезинтеграторът може да служи и като пълнител.

В предпочитано изпълнение на метода за получаване, зипрасидоновата свободна база или монохидрата на зипрасидоновия хидрохлорид, лактозният монохидрат и предварително клайстеризираното нишесте първоначално се пресяват или малко се смилат, като се използват обикновени сита от неръждаема стомана или механични мелници, за да бъдат всички компоненти в раздробено състояние. След това, сместа се хомогенизира добре в продължение на 30 min, като се използва например барабанен смесител, такъв като V-смесител или смесителен бункер. След смесването, се добавя магнезиев стеарат (0,75% т./т.) и хомогенизирането продължава още 5 min. Хомогенизираната смес се прехвърля в захранващото устройство на валцова преса, след което се пресова и се смила, за да се получи гранулат. Гранулагьт, след това, допълнително се размесва, както е описано по-горе в продължение на 10 min. След размесването, се добавя допълнително количество мазилно вещество (магнезиев стеарат, 0.5% т/т) и смесването продължава още 5 min. След това, сместа може да се изследва по желание, преди, например, капсулиране, при което обикновено се използва, например, Н&К или Bosch машина за капсулиране.

Таблетки могат да се получат по общоприета технология и като се използва обичайното оборудване.

Количеството на свободна база на зипрасидона или на зипрасидоновия хидрохлорид, съдържащо се в таблетка, капсула или друга дозирана форма, съдържаща състав съгласно изобретението, е обикновено между 5 и 500 mg и се прилага орално два пъти дневно, като количества извън тези стойности, както и друга честота на приема, също са приложими при лечение. Както беше споменато, такива дозирани форми се използват, между другото, и за лечение на психотични смущения, като например от шизофреничен тип, както е описано в патент US 4,831,031.

Както вече беше отбелязано, средният размер на частиците може да се определи чрез Малверново разсейване на светлината, лазерен метод на светлинно разсейване. В примерите по-долу, размерът на частиците на лекарственото вещество - монохидрат на зипрасидонов хидрохлорид, се измерва като се използва специален анализатор за размер на частици. Malvern Mastersizer Model MS1 (Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough MA 01772), към който е прикрепен малкообемно рециркулиращо устройство. Използват се 300RF mm леща и дължина на лъча 2.4 mm. Прилага се установена скорост на рециркулация 11 h, за да се осигури оста ването на пробата в суспендирано състояние. Проби за анализ се приготвят чрез добавяне на претеглено количество зипрасидон хидрохлорид (500+10mg) в 16милилитров стъклен флакон. В този флакон се добавят 10 ml суспендираща среда, по-точно, предварително приготвена смес от хексани (реагент, с чистота, отговаряща на изискванията на ACS (Американско химическо дружество)), съдържаща 1% Span 85. Хидрохлоридът на зипрасидона се суспендира чрез енергично разклащане в продължение на приблизително 5 s. Може да се приложи и 60 s акустична обработка, за да се раздробят ефективно агломерати и да се подпомогне суспендирането на частиците, ако е необходимо. Преди анализиране на пробата се постига фонов импулс чрез запълване на мерителната кювета със 100 ml суспендираща среда. За анализ на проба се използва налична пипета на Пастьор за първо изтегляне и изпускане на порции от суспензията няколко пъти, за да се получи представително вземане на проба от съдържащата се проба във флакона. След това, пипетата се напълва и няколко капки от съдържанието на флакона се добавят в суспендиращата среда в мерителната кювета до получаване на приблизително 20% помътняване. Анализът се осъществява при непрекъснато разклащане на флакона, за да се избегне утаяването на суспензията по време на изследването. Получават се обемни разпределения, а за охарактеризиране, стойностите за D_l0, D^, D_w и за средния диаметър на обема (VMD=D[4,3]) са конкретно изброени (Забележка: споменатите тук стойности за среден размер на частиците се отнася до измерените стойности за VMD). След като завърши измерването, кюветата с пробата се изпразва и се почиства, напълва се отново със суспендираща среда и анализът се повтаря общо до три измервания.

Дозирана форма може да се изследва, за да се прецени профила й на разтваряне чрез анализиране на разтварянето на формата в уред (апарат) USP-2. Както вече беше описано, апаратът е предназначен да съдържа 900 ml 0.05 М NaHjPO₄ буфер с pH 7.5, съдържащ 2% (т/т) натриев додецилсулфат. Може да се добави 1 % панкреатин, ако изследваната дозирана форма е капсула, както вече беше отбелязано. pH може да се регулира до подходяща стойност, като се използва, например, 5N NaOH или концентрирана фосфорна киселина. Апаратът USP-2 е снабден с лопатково разбъркване със 75 об/min. Дозираната форма (например, таблетка или капсула) се добавя директно във водната разтваряща среда. Ако дозираната форма е капсула, то тя се поставя в пластмасова щипка (от типа на намиращите се на пазара, като Vankel, Part No. T-1045-8), която да придържа капсулата на дъното на съда в началото на разтварянето. Разтварящата среда се поддържа, обикновено, с температура 37°С по време на изследването. Дозираната форма е в обхвата на изобретението, ако поне 70% от зипрасидон хидрохлорида, за предпочитане 75%, се разтварят във фосфатния разтвор за 45 min.

Количеството на разтворения зипрасидон може да се определи обикновено чрез ВЕТХ. Като едно примерно използване на ВЕТХ за определяне на разтворимостта на зипрасидон, е когато количеството разтворен зипрасидон се определя чрез използване на подходяща хроматографска колона, такава като Zorbax^RRx C_g Reliance (Mac-Mod Analytical Inc., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317), 4.0 x 80 mm колена c изократна подвижна фаза, състояща се от 45% ацетонитрил и 55% 0.05 М калиев дихидрогенфосфатен буфер, pH 6.5, при скорост на потока 1.0 ml/min при 40°С. Доказването може да бъде чрез УВ абсорбция при дължина на вълната 215 nm. Количествена преценка може да се направи лесно чрез сравнение на височината (или площта) на пика, получен при ВЕТХ с височината (или площта) на пика, взети от стандартна графика на концентрация по отношение на височина (или площта) на пика за стандарти на известна концентрация. Както е прието, зипрасидоновите стандартни концентрации са избрани да попадат в линейния обхват на концентрации/абсорбция за използвания УВ детектор.

По-нататък изобретението се илюстрира и описва чрез следващите неограничаващи примери:

Пример 1.

За да се илюстрира изобретението, се провежда кръстосано фармакокинетично отворено, рандомизирано изследване с хора, обхващащо три периода и две третирания при постоянни условия без период на очистване, при което две партиди зипрасидонови капсули (идентични състави, посочени в таблица 1 като пример 3), всяка включваща зипрасидон с 20 mg активност, но съдържащи зипрасидон хидрохлорид с различен размер на частиците, се прилагат към общо 14 здрави пациента, като 11 от тях са мъже, а 3 са жени. Пациентите се дозират (приемат) орално два пъти дневно (1x20 mg капсула, на 12 h) след хранене, непосредствено след консумиране на една и съща храна на закуска и на вечеря. Дозите се приемат с 50 ml вода. На третия ден от всеки период (обхващащ 3,6 и 9 дни), всеки пациент изяжда закуска, включваща две яйца, изпържени в масло, 2 продълговати парчета бекон, 6унции(1 унция=28.35 g), нарязани на дребно пържени картофи, 2 парчета препе чен хляб с 2 бучки масло и 8 унции пълномаслено мляко. Веднага след закуската се приема 1x20 mg капсула и се вземат кръвни проби в следващите моменти: 0 (точно преди: дозиране (приемане на капсулата)), след 0.5, 1,2,3,4,6,8,10и 12 h. Допълнително се правят серумни проби преди сутрешното дозиране на 1-вия, 2-рия, 4-тия, 5-тия, 7-мия и 8-мия ден. Серумната концентрация на зипрасидон се определя като се използва високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) съгласно даденото в Janiszewski et al., Chromatography B: Biomedical applications, 09 юни, 1995,668(1), стр. 133-139иможедасе опише по следния начин:

Серумни проби се получават чрез слабо обменно действие като се използват екстракционни колони с твърда фаза (SPE). След кондициониране на SPE колоните с метанол и водна оцетна киселина, към всяка SPE колона се добавят 0.5 ml аликвотни части серум, следвани от 0.05 ml вътрешен стандарт, обикновено 20 ng/50 μΐ в 50% метанол/50% вода. Пробите се аспирират през колоната чрез прилагане на вакуум и се промиват с малки количества реагенти, като водна оцетна киселина, метанол и 0.25% триетиламин (TEA) в ацетонитрил. След това, пробите се елуират в силанизирани стъклени епруветки, като обемът на разтворителя в една колона е, например, 1.0% TEA в ацетонитрил. След изпаряване на разтворителя (40°С до 60°С под азот), изсушените остатъци се възстановяват в 40 pl подвижна фаза (2:1 дейонизирана вода/ацетонитрил с 0.05% трифлуороцетна киселина и 0.08% триетиламин), за която pH се регулира до 0.5 като се използва концентрирана солна киселина. След центрофугиране, пробите се анализират с помощта на Supelco Supelcosil™ LC-18-DB колона c малък вътрешен диаметър, която се поддържа с температура 35°С и скоростта на потока е 0.27 ml/min, а УВ абсорбцията е при 215 nm.

Средните размери на използваните частици в двете партиди капсули е, съответно, 20 и 46 pm. Измерените максимални серумни концентрации на зипрасидон (CJ се изчисляват директно от експерименталните резултати. (моментът (времето) на първо отчитане на С^)) се отбелязва. Площта под кривата на серумна концентрация на зипрасидон-време се определя от 0 до 12 часа след дозиране (AUC_O-_I2), като се прилага трапецовидна апроксимация. Сравнителна биологична наличност се определя от съотношението между стойности на AUCo.,2 (AUC - средна площ под кривата) за частици с размер 46 pm и такива с размер 20 pm.

Визуален контрол на резултатите, които показват постоянно системно въздействие, се достига на третия ден. Не се забелязват видими разлики във фармакокинетичните параметри при жените и мъжете. За отбелязване е, че се отчита само ограничено влияние на пола, като само 3 от 14-те пациента, участващи в изследването са жени. Стойностите за са в границите от 0 до 12 часа, но средните стойности са в границите от 5 до 8 h по време на всички третирания. Не се наблюдава статистически значима разлика за между двете третирания (р = 0.63) и коригираните средни стойности за са 6.8 и 6.3 h, съответно. Въздействието ( AUC) е подобно за двата размера на частиците и средната относителна биологична наличност за капсулите с размер 46 цт (в сравнение с капсулите с размер 20 цт) е 100.2%. Аналогично, съотношението, което се получава при сравняване на коригирани средни стойности за на частиците с размер 46 цт с тези с размер 20 цт е 96.6%. 90% доверителни интервали са AUC_W2 (89.1 %. 112.7%)иС_пвх (86.0%, 108.5%). Следователно, 20-микрограмовите капсули, получени като се използва поголям размер на частиците (46 цт) осигуряват еквивалентно системно въздействие на това, дължащо се на капсули, получени като се използва по-малък размер на частиците (20 цт).

Пример 2.

Примерът е сравнителен и илюстрира допълнително влиянието на размера на частиците на зипрасидон хидрохлорида върху системното въздействие на дозирания в една капсула зипрасидон.

Приготвят се три партиди капсули със зипрасидон хидрохлорид, съдържащи 20 mg активно вещество (пример 3, даден в таблица 1), като за всяка партида се използва зипрасидон хидрохлорид с различен размер на частиците, по-точно със среден размер на частиците (VMD) 20 цт, 84 т или 105 цт. Капсулите, съдържащи зипрасидон хидрохлорид с размер на частиците 20 цт, са от същата партида капсули, както е дадено в пример 3.

Влиянието на размера на частиците върху биологичната наличност на зипрасидона от тези дози рани форми се определя като се използва отворено, рандомизирано, проведено в три периода и с три третирания с единична доза, кръстосано фармакокинетично изследване върху хора, като групата е от 11 здрави пациента. Пациентите приемат (дозират се) орално (1x20 mg капсула) на първия, осмия и петнадесетия ден, непосредствено след изяждане на закуска, състояща се от две яйца, изпържени в масло, 2 продълговати парчета бекон, 2 унции нарязани изпържени картофи, 2 парчета препечен хляб с 2 бучки масло и 8 унции пълномаслено мляко. Всяка доза се прилага с 50 ml вода. След това се вземат кръвни проби в следните периоди от време: 0 (непосредствено преди дозирането). 1,2,3,4,6,8,12,18, 24 и 36 часа след приемане на лекарството. За всеки пациент, след всяка доза, се определят площта под кривата на серумна концентрация на лекарствотовреме (AUC_Wnf) и установената максимална серумна концентрация на зипрасидона (С^).

Съотношенията на средна AUC₀ и С^ от дозиране на капсулите, съдържащи зипрасидон хидрохлорид с по-голям размер на частиците (84 и 105 цт) и тези средни стойности, получени от дозиране на капсулите, съдържащи зипрасидон хидрохлорид с по-малък размер на частиците (20 цт) се използват като мярка за влиянието на размера на частиците върху биологичната наличност на зипрасидона при орално приложение. Средните съотношения AUC^ (84 pmyAUC^ (20 цт) и С,,^ (84 цт)/С_1пм(20 цт) са 81 % и 90%, съответно. Средните съотношения AUC^ (105 цтУАиС^ (20 цт) и С_ (105 цт)-С_(20цт) са 75% и 77%, съответно.

Примери 3-9.

Следващите състави са представителни за тези, включващи се в обхвата на изобретението. Всички състави са получени по предпочитания метод за получаване, описан по-горе, като се използват частици на зипрасидон хидрохлорид със среден размер между 20 и 85 цт. Всички състави се използват като пълнеж на капсула.

Таблица 1

пример No	3(a) (тд/капсула)	4(a) (тд/капсула)	5(b) (тд/капсула)	6(a) (тд/капсула)	7(a) (тд/капсула)	8(a) (тд/капсула)	9(a) (тд/капсула)
зипрасидон хидрохлорид	22.65^,с\|	45.30’	21.76'	22.65’	67.95'	90.60’	113.25’
монохидрат. Pfizer лактоза монохидрат. Ph. Eur.	66.10'	87.83’	245.24'	66-ΐο^(βι	131.74'	175.65'	219.56’
клайстеризирано царе* вично нишесте, ВР	10.00	15.00	30 00	10.00	22.50	30.00	37.50
магнезиев стеарат. Ph.	075	1.12	3.00	0.75	2.81	3.75	4.69
Eur. магнезиев стеарат. Ph. Eur.	0.50	0.75	-	0.50
твърд желатин, затваря-	размер#4	размер#4	размер#2	размер#4	размер#3	#2	#1
ща се капсулна обвивка Pharm^<n	синя/бяла	синя/синя	черна/синя	синя/синя	бяла/бяла	синя/бяла	синя/синя
ОБЩО(тд/капсула)	100.00	150.00	300.00	100.00	225.00	300.00	375.00

(a) получен по метода на сухо гранулиране (b) получен по метода на директно напълване (c) на база теоретичен показател на ефективност 88.3% (d) на база показател на ефективност 91.9% (e) теглото на лактозния монохидрат е съобразено с малки изменения в ефективността на монохидрата на зипрасидон хидрохлорида, за да се поддържа постоянно тегло на капсулата (f) цветът на двете части на капсулата може да варира при необходимост, но това не влияе върху характеристиките й.

Пример 10.

Този пример илюстрира метода за получаване на едри кристали на монохидрат на зипрасидон хидрохлорид. За този метод е избрана двойна прекристализация на свободна база на зипрасидона. Партидата е с чистота 99.7%.

Чист и сух емайлиран реактор се зарежда със 1801 тетрахидрофуран, 181 дейонизирана вода и 6.0 kg свободна база на зипрасидон. Суспензията се нагрява до температурата на кипене, като се получава бистър разтвор. Приготвя се разтвор на НС1 от 161 дейонизирана вода и 1.81 концентрирана НС1 в отделен съд за зареждане. Бъркалката в съда се наглася на ниска скорост. Реакторът се охлажда до температура, непосредствено под тази на кипене (60-62°С, тетрахидрофуранът кипи при ~64°С) и се добавят първите 2 kg от разтвора на НС1. Това довежда кристализацията до точката на помътняване. Температурата на кристализационната смес се поддържа 62°С в продължение на 30 min, след което се оставя да се развият зародишни кристали. След периода на разбъркване, се добавя остатъкът от разтвора на НС1 в прод ължение на допълнителни 45 min. Когато приключи добавянето, суспензията бавно се охлажда от 62°С до 13°С, за да завърши кристализацията. Продуктът, монохидрат на зипрасидон хидрохлорид, се събира върху закрита емайлирана филтьрпреса, като филтърният кейк се промива с 61 прясно охладен тетрахидрофуран.

Продуктът се суши вакуумно при 25 до 35°С, за да се получи желаният монохидрат (водно съдържание по Karl Fisher, KF=3.9 до 4.5%). Получават се

6.6 kg продукт, добив 97%. Продуктът показва единичен пик чрез ВЕТХ (LOQ<0.05%), което съответства на времето на задържане на стандарта.

Размерът на получените кристали е 105 pm, като се отбеляза, че тези по-едри кристали могат да се смелят до такива с по-малък размер, които имат среден размер на частиците под 85 pm.

Пример 11.

Приготвя се суспензионен състав чрез нагряване на 733.31 g вода до 70°С, след което се добавят 1.36 g метилпарабен и 0.17 g пропилпарабен при разбъркване със скорост 200 об/min с бъркалка. След пълно разтваряне на парабените температурата се понижава до около 30°С. След това се добавят следващите компоненти в указания ред: 2.78 g ксантанова гума, 333.90 g ксилитол, 1.13 g безводна лимонена киселина, 1.21 gTpHHaipHeBUHrparflHXHHpar,0.55g полисорбат 80,11.13 g натриев хлорид, 11.33 g зипрасидон хидрохлорид монохидрат с номинален размер на частиците 38 pm, 11.13 g колоиден силиконов диоксид и 5.0 g черешов аромат. pH се довежда до 4.0 като се използва воден натриев хидроксид и солна киселина, както е необходимо.

Пример 12.

Този пример описва метод за получаване на суспензия на свободна база на зипрасидон.

В 2-литрова чаша се отмерват 812.9 g вода, която се разбърква с бъркалка със скорост около 200 об/min. Водата се загрява до 70°С. След като се достигне температура 70°С, се добавят 1.36 g метилпарабен и 0.17 g пропилпарабен. Когато парабените се разтворят напълно, температурата се понижава до 40°С. Към разтвора бавно се добавят 3.27 g вискозитетен агент, смола Carbopol^R 974Р (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), като се внимава да се избегне образуването на големи буци и се повишава скоростта на разбъркване колкото е необходимо. Разбъркването продължава, докато вискозитетният агент напълно се диспергира и/или разтвори. Към разтвора се добавят 218 g захароза. След разтваряне на захарозата, температурата се понижава до 30°С. Към разтвора се добавят 2.94 g тринатриев цитрат. Към този разтвор се добавят 0.544 g полисорбат 80 и след това бавно се добавят 11.325 g свободна база на зипрасидон. Използва се 10%-ен разтвор на натриев хидроксид, за да се доведе pH на състава до 5.7. След уравновесяване на pH, се добавят 1.09 g колоиден силиконов диоксид (CAB-O-SIL^R, Cabot Corporation).

Claims

Патентни претенции

1) разтваряне на свободна база на зипрасидон в разтворител, съдържащ тетрахидрофуран и вода в обемно съотношение от около 22-35 обемни

15 единици тетрахидрофуран за около 1.5-8 обемни единици вода;

1. Състав, съдържащ частици на кристална свободна база на зипрасидон или на кристален зипрасидон хидрохлорид и фармацевтично приемлив разредител или носител, характеризиращ се с това, че средният размер на частиците е равен на или е по-малък от около 85 pm.

2) нагряване на разтвора, получен в етап (1);

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа монохидрат на зипрасидон хидрохлорид.

20 4) охлаждане на разтвора, получен в етап (3).

3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че средният размер на частиците е равен на или е по-малък от 50 цт.

4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че средният размер на частиците е от 5 до 50 pm.

5 предходните претенции за получаване на лекарство за лечение на психоза, включващо прилагане на ефективно количество от състава към пациент, нуждаещ се от такова лечение.

5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че средният размер на частиците е от 5 до 40 pm.

6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че средният размер на частиците е от 5 до 30 pm.

7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че има AUC и/или С^, които са наймалко 80% от средните AUC и/или С^, установени за еквивалентен състав, различаващ се само по това, че средният размер на частиците на зипрасидон хидрохлорид е 20 pm.

8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че размерът на частиците е определен чрез Малверново разсейване на светлината.

9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че когато дадено количество от дозираната форма, еквивалентно на 100 mgA или по-малко зипрасидон, се постави в апарат USP-2, съдържащ 900 ml NaH₂PO₄ буфер, pH 7.5, съдържащ 2% (т/ об) натриев додецилсулфат и снабден с лопаткова бъркалка със скорост 75 об/min, най-малко 70% от зипрасидона в него се разтварят за 45 min.

10 монохидрат на зипрасидон хидрохлорид, характеризиращ се с това, че включва етапи на:

10. Използване на състав съгласно всяка от

11. Метод за получаване на едри кристали на

12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че обемното съотношение на тетрахвдрофурана и водата в разтворителя е 24-30 към 2-6.

13. Метод съгласно претенция 11, характери25 зиращ се с това, че в етап (3) температурата на разтвора се поддържа под температурата на кипене.

14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че температурата е 60-64°С.