PL195209B1 - Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu - Google Patents

Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu

Info

Publication number
PL195209B1
PL195209B1 PL333737A PL33373799A PL195209B1 PL 195209 B1 PL195209 B1 PL 195209B1 PL 333737 A PL333737 A PL 333737A PL 33373799 A PL33373799 A PL 33373799A PL 195209 B1 PL195209 B1 PL 195209B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ziprasidone
particle size
hydrochloride
particles
average particle
Prior art date
Application number
PL333737A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333737A1 (en
Inventor
Frank Robert Busch
Angela Carol Gatlin Hausberger
Bijan Rasadi
Daniel Ray Arenson
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22216447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195209(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL333737A1 publication Critical patent/PL333737A1/xx
Publication of PL195209B1 publication Critical patent/PL195209B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Feeding Of Articles By Means Other Than Belts Or Rollers (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy zyprazydon jako substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera krystaliczny zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie czastek o sredniej wielkosci co najwy- zej 85 µm. 9. Zastosowanie krystalicznego zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie czastek o sredniej wielkosci co najwyzej 85 µm do wytwarzania leku do leczenia psychoz. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Ujawniono go w opisach patentowych US 4831031 i US 5312925.
Jest on stosowany jako środek neuroleptyczny, a zatem jest przydatny między innymi jako środek przeciwpsychotyczny. Zazwyczaj podaje się go w postaci soli addycyjnej z kwasem, chlorowodorku. Zaletę chlorowodorku stanowi to, że jest on lekiem o wysokiej przenikalności, co korzystnie wpływa na biodostępność. Chlorowodorek wykazuje jednak stosunkowo słabą rozpuszczalność w wodzie, co niekorzystnie wpływa na biodostępność.
Związki o niskiej rozpuszczalności mogą stwarzać problemy w farmacji, związane z formułowaniem. Typowe sposoby formułowania mogą obejmować (1) zastosowanie określonych zaróbek zwiększających rozpuszczalność, np. środków powierzchniowo czynnych, i/lub (2) formułowanie leku w postaci cząstek o małej wielkości, co zwiększa ich powierzchnię i ułatwia szybsze rozpuszczanie. Jednakże ten drugi sposób może stwarzać problemy związane z trudnościami i wysokimi kosztami formułowania, oraz z kontrolą jakości.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego zyprazydon jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera krystaliczny zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie cząstek o średniej wielkości co najwyżej 85 mm.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera monohydrat chlorowodorku zyprazydonu.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera cząstki o średniej wielkości co najwyżej 50 mm, bardziej korzystnie zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 50 mm, szczególnie cząstki o średniej wielkości 5 - 40 mm, a najkorzystniej cząstki o średniej wielkości 5 - 30 mm.
Korzystny jest środek, który wykazuje wartości AUC i/lub Cmax wynoszące co najmniej 80% średnich wartości AUC i/lub Cmax obserwowanych w przypadku równoważnego środka, różniącego się jedynie tym, że średnia wielkość cząstek chlorowodorku zyprazydonu wynosi 20 mm.
Korzystny jest taki środek, że w przypadku gdy postać dawkowaną w ilości odpowiadającej 100 mgA lub mniej zyprazydonu umieści się w aparacie USP-2, zawierającym 900 ml wodnego roztworu NaH2PO4 jako buforu o pH 7,5, zawierającego 2% wag./obj. dodecylosiarczanu sodu, wyposażonym w łopatki mieszające z szybkością 75 obrotów/minutę, to co najmniej 70% zawartego w niej zyprazydonu rozpuści się w ciągu 45 minut.
Wynalazek dotyczy również zastosowania cząstek krystalicznego zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie cząstek o średniej wielkości co najwyżej 85 mm do wytwarzania leku do leczenia psychoz.
Korzystnie lek zawiera monohydrat chlorowodorku zyprazydonu.
Korzystnie lek zawiera cząstki o średniej wielkości co najwyżej 50 mm, bardziej korzystnie zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 50 mm, szczególnie cząstki o średniej wielkości 5 - 40 mm, a najkorzystniej cząstki o średniej wielkości 5 - 30 mm.
Korzystnie lek wykazuje wartości AUC i/lub Cmax wynoszące co najmniej 80% średnich wartości AUC i/lub Cmax obserwowanych w przypadku równoważnego środka, różniącego się jedynie tym, że średnia wielkość cząstek chlorowodorku zyprazydonu wynosi 20 mm.
W korzystnym przypadku, gdy lek w ilości odpowiadającej 100 mgA lub mniej zyprazydonu umieści się w aparacie USP-2, zawierającym 900 ml wodnego roztworu NaH2PO4 jako buforu o pH 7,5, zawierającego 2% wag./obj. dodecylosiarczanu sodu, wyposażonym w łopatki mieszające z szybkością 75 obrotów/minutę, to co najmniej 70% zawartego w niej zyprazydonu rozpuści się w ciągu 45 minut.
PL 195 209 B1
Obecnie stwierdzono, że środki farmaceutyczne zawierające krystaliczny zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku (w opisie czasami łącznie określane jako „zyprazydon) o średniej wielkości cząstek co najwyżej około 85 mm wykazują dobrą rozpuszczalność przy fizjologicznych wartościach pH. Nieoczekiwanie preparaty zawierające zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie cząstek o wielkości co najwyżej około 85 mm są zasadniczo równoważne pod względem biologicznym, co oznacza, że jakiekolwiek czynniki, które wpływają na biorównoważność zyprazydonu, są w znacznym stopniu niezależne od wielkości cząstek, gdy wynosi ona poniżej około 85 mm. Korzystnie cząstki zyprazydonu wykazują wartość Dg0 nieprzekraczającą 170 mm. Określenie Dx oznacza, że x% cząstek ma średnicę poniżej podanej średnicy D. Zatem D90 = 170 mm oznacza, że 90% cząstek zyprazydonu korzystnie ma średnicę poniżej 170 mm.
Wielkości cząstek podane w niniejszym opisie odnoszą się do wielkości cząstek oznaczonej metodą rozpraszania światła Malverna.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia psychoz, polegającego na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej ilości środka farmaceutycznego zawierającego cząstki krystalicznego zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, o średniej wielkości co najwyżej około 85 mm, mierzonej metodą rozpraszania światła Malverna, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Można stosować chlorowodorek zyprazydonu w dowolnej postaci krystalicznej, choć korzystny jest monohydrat chlorowodorku zyprazydonu.
Środki według wynalazku są korzystne, zwłaszcza ze względu na to, że wykazują dobrą rozpuszczalność przy fizjologicznych wartościach pH. Taka właściwość jest zaskakująca, bowiem nie występuje korelacja pomiędzy szybkością rozpuszczania in vitro i wielkością cząstek. Można by oczekiwać, że szybkość rozpuszczania leku stosunkowo powoli rozpuszczającego się będzie wzrastać wraz ze spadkiem wielkości cząstek i/lub wzrostem powierzchni. Jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że szybkość rozpuszczania się zyprazydonu w środowiskach wodnych, przynajmniej w postaci cząstek o wielkości co najwyżej 85 mm, nie zmienia się zasadniczo wraz z wielkością cząstek, a więc okazało się, że jest ona w znacznym stopniu od tej wielkości niezależna. Zatem zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku można formułować z wytworzeniem środka zawierającego cząstki o rozsądnej wielkości, którymi można łatwo manipulować z zastosowaniem zwykłych technologii i urządzeń do formułowania, aby otrzymać i utrzymać stosunkowo drobne cząstki dla ułatwienia rozpuszczania.
Środki według wynalazku przy badaniu rozpuszczania in vitro korzystnie spełniają następujące kryteria odnośnie rozpuszczania. Środek wykazuje taką zdolność rozpuszczania, że gdy środek w ilości odpowiadającej 100 mgA („mgA to skrót oznaczający aktywny zyprazydon w postaci wolnej zasady, o masie cząsteczkowej 412,9) lub mniej aktywnego zyprazydonu (100 mgA wolnej zasady odpowiada 113,2 mg monohydratu chlorowodorku zyprazydonu) umieści się w aparacie USP-2 zawierającym 900 ml 0,05M buforu NaHgP04, o odczynie doprowadzonym do pH 7,5, zawierającym 2% wagowych dodecylosiarczanu sodu, wyposażonym w łopatki mieszające z szybkością 75 obrotów/minutę, to co najmniej 70% zawartego w nim zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku rozpuści się w ciągu 45 minut. Zwykle wyniki testu przedstawia się jako wielkość średnią dla ustalonej liczby dawek (np. kapsułek, tabletek, zawiesin lub innych postaci dawkowanych itp.), zazwyczaj sześciu. Ośrodek rozpuszczający zwykle utrzymuje się podczas testu w temperaturze 37°C. Gdy badaną postać dawkowaną stanowi kapsułka, konieczne może być dodanie 1% wag. trypsyny z trzustki lub innego źródła do ośrodka rozpuszczającego w postaci buforu fosforanowego, aby otoczka kapsułki nie zakłóciła testu. Ilość rozpuszczonego zyprazydonu można oznaczyć znaną metodą HPLC, w sposób opisany poniżej.
Określenie „cząstki odnosi się do pojedynczych cząstek, bez względu na to, czy te cząstki występują pojedynczo, czy też w postaci aglomeratów. Tak więc środek zawierający chlorowodorek zyprazydonu w postaci cząstek może zawierać aglomeraty o wielkości znacznie przekraczającej podaną granicę około 85 mm. Jednakże gdy średnia wielkość pierwotnych cząstek leku (np. zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku) wchodzących w skład aglomeratu wynosi poniżej około 85 mm, to uważa się, że aglomerat spełnia zdefiniowane ograniczenia odnośnie wielkości cząstek, a taki środek jest objęty zakresem wynalazku.
Określenie „średnia wielkość cząstek (stosowane w opisie wymiennie z „VMD czyli „objętościowo średnią średnicą) dotyczy cząstek zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku o wielkości równej co najwyżej danej średnicy lub o wielkości w podanym zakresie wielkości cząstek i oznacza, że średnia z wszystkich cząstek zyprazydonu w próbce ma oszacowaną objętość, przy
PL 195 209 B1 założeniu kształtu kulistego, równą co najwyżej objętości obliczonej dla kulistej cząstki o średnicy równej danej średnicy. Rozkład wielkości cząstek można zmierzyć metodą rozpraszania światła Malverna, w sposób znany fachowcom i dokładniej przedstawiony i omówiony poniżej.
Określenie „biorównoważność stosowane w opisie oznacza, że gdy postać dawkowaną zawierającą cząstki krystalicznego zyprazydonu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, które to cząstki mają podaną średnią wielkość, bada się w teście krzyżowym (zazwyczaj obejmującym grupę co najmniej 10 lub większej liczby osób), średnia powierzchnia pod krzywą (AUC) i/lub Cmax dla każdej grupy krzyżowej wynosi co najmniej 80% (odpowiednich) średnich wartości AUC i/lub Cmax zaobserwowanych, gdy tej samej grupie osobników podaje się równoważny preparat, różniący się jedynie tym, że wielkość cząstek zyprazydonu wynosi 20 mm, korzystnie przy D90 około 40 mm. Zatem cząstki o wielkości 20 mm to wzorzec, z którym można porównywać różne inne preparaty. AUC stanowią wykresy stężenia zyprazydonu w surowicy podanego na osi rzędnych (osi Y) w funkcji czasu na osi odciętych (osi X). Zazwyczaj wartości AUC przedstawiają średnią z wartości uzyskanych dla wszystkich osobników w populacji pacjentów, a więc stanowią wartości uśrednione dla całej badanej populacji. Cmax, zaobserwowane maksimum na wykresie stężenia zyprazydonu w surowicy (oś Y) od czasu (oś X) stanowi również wartość średnią.
Zastosowanie AUC, Cmax i badań krzyżowych jest oczywiście dobrze znane. Środek według wynalazku można więc zdefiniować jako środek, który zawiera cząstki krystalicznego zyprazydonu o średniej wielkości co najwyżej około 85 mm, mierzonej metodą rozpraszania światła Malverna, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to środek wykazuje średnią AUC i/lub średnie Cmax wynoszące co najmniej 80% odpowiednich średnich wartości AUC i/lub Cmax wykazywanych przez środek jemu równoważny (np. pod względem stosowanych zaróbek i ilości chlorowodorku zyprazydonu), ale zawierający zyprazydon w postaci cząstek o średniej wielkości 20 mm. Zastosowanie określenia „AUC w odniesieniu do wynalazku wskazuje badanie krzyżowe na grupie co najmniej 10 zdrowych osobników w odniesieniu do wszystkich badanych środków, w tym do „wzorcowego środka z cząstkami o wielkości 20 mm.
Zgodnie z wynalazkiem można stosować zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku w dowolnej postaci krystalicznej, w tym produkt bezwodny lub, w przypadku chlorowodorku zyprazydonu, monohydrat chlorowodorku zyprazydonu. Stosowany, również w przykładach, chlorowodorek zyprazydonu stanowił monohydrat chlorowodorku zyprazydonu, który zwykle w opisie określa się po prostu jako chlorowodorek zyprazydonu. Krystaliczny zyprazydon w postaci wolnej zasady można z kolei otrzymać z chlorowodorku przez dodanie zasady lub miareczkowanie zasadą (np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek sodu) zawiesiny soli addycyjnej z kwasem w wodzie, zazwyczaj w warunkach mieszania. Zasadę dodaje się z taką szybkością, że wartość pH korzystnie wzrasta do co najmniej pH około 5. Korzystny odczyn, przy którym prowadzi się zobojętnianie, odpowiada pH około 5-7. Reakcję zobojętniania można prowadzić przez kilka godzin lub dłużej, w zależności od ilości zobojętnianego chlorowodorku, użytej objętości, stężenia zasady itd. Wolna zasada, która jest o wiele mniej rozpuszczalna przy odczynie zbliżonym do obojętnego niż sól addycyjna z kwasem, krystalizuje z roztworu, w miarę jak postępuje zobojętnianie. Koniec zobojętniania następuje, gdy wartość pH nie znajduje się już w zakresie kwaśnym po dodaniu zasady, co wskazuje, że kwas przereagował. Gdy wielkość cząstek nie wynosi poniżej 85 mm, można je zemleć w celu otrzymania substancji o pośredniej lub mniejszej wielkości cząstek, w znany sposób.
Alternatywnie zyprazydon w postaci wolnej zasady można także otrzymać bezpośrednio drogą syntezy opisanej w opisie patentowym US 5338846.
W dziedzinie wytwarzania proszków znane są liczne sposoby, które można stosować do wytwarzania cząstek krystalicznego chlorowodorku zyprazydonu o średniej wielkości co najwyżej około 85 mm. Przykładowo chlorowodorek można wytworzyć przez podziałanie na wolną zasadę kwasem solnym, w sposób ogólnie opisany w opisie patentowym US 4831031. W szczególności istnieją dwa korzystne warianty krystalizacji, które stosowano do wytwarzania kryształów monohydratu chlorowodorku zyprazydonu dla przedstawionych w przykładach badań biorównoważności. Sposób, zgodnie z którym otrzymuje się najmniejsze cząstki, zwykle o VMD około 5 - 30 mm, polega na dyspergowaniu zyprazydonu w postaci wolnej zasady z wytworzeniem zawiesiny w mieszaninie tetrahydrofuranu (THF) i wody, przy czym główny składnik mieszaniny rozpuszczalników stanowi woda, dodaniu kwasu solnego w celu wytworzenia chlorowodorku oraz ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, zwykle przez kilka godzin, w zależności od skali procesu (laboratoryjnej lub produkcyjnej). Stosunek objętościowy wody do THF wynosi zazwyczaj 13 - 17 części wody na 0 - 5 części THF.
PL 195 209 B1
Sposób ten opisano w opisie patentowym US 5312925. Ze względu na małą rozpuszczalność zyprazydonu, w sposobie tym przeprowadza się wolną zasadę w chlorowodorek bez otrzymywania roztworu. Zawiesinę trzeba długo ogrzewać w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, aby otrzymać chlorowodorek. Takie długotrwałe ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w połączeniu z niską rozpuszczalnością powoduje powstanie mniejszych cząstek w przypadku zastosowania tego wariantu sposobu.
Sposób wytwarzania większych krystalicznych cząstek polega na krystalizacji monohydratu chlorowodorku zyprazydonu z roztworu. Wytwarza się roztwór zyprazydonu w postaci wolnej zasady w THF i wodzie w temperaturze wrzenia (lub prawie w temperaturze wrzenia) w warunkach powrotu skroplin, przy czym mieszanina zawiera przede wszystkim THF, tak że stosunek objętościowy THF do wody zazwyczaj wynosi 22 - 35 części THF do 1,5 - 8 części wody, korzystnie 24 - 30 części THF do 2 - 6 części wody. Następnie mieszaninę ogrzewa się, korzystnie w temperaturze tuż poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, tak aby uniknąć rozbicia kryształów na drodze mechanicznej i dodaje się kwas solny w celu wytworzenia monohydratu chlorowodorku. Po rozpoczęciu dodawania kwasu solnego tworzą się kryształy, które zaczynają wypadać z roztworu. Ponieważ temperatura wrzenia wynosi zwykle około 65°C, w warunkach powrotu skroplin, najczęściej stosuje się/utrzymuje temperaturę 60 - 64°C. Zazwyczaj należy unikać wrzenia przy wytwarzaniu dużych kryształów, a w celu wyrównywania temperatury w reaktorze można stosować powolne mieszanie, np. za pomocą wolno obracającego się mieszadła. Także w tym przypadku czas ogrzewania będzie zależny od skali procesu (laboratoryjnej lub produkcyjnej), przy czym zwykle wynosi on od kilku minut do kilku godzin. Po zakończeniu ogrzewania mieszaninę reakcyjną chłodzi się, korzystnie powoli, w okresie czasu wynoszącym zwykle co najmniej 2 godziny, korzystnie co najmniej 4 godziny w skali produkcyjnej, aż do osiągnięcia temperatury pokojowej. Sposób ten zastosowano do wytwarzania szeregu partii większych kryształów. Zazwyczaj wzbogacenie rozpuszczalnika w THF będzie powodować zwiększenie wielkości cząstek kryształów. Sposobem tym można zwykle wytwarzać duże cząstki o VMD 50 - 150 mm. Gdy uzyska się duże cząstki o VMD ponad 85 mm, można je zemleć w celu otrzymania substancji o pośredniej lub mniejszej wielkości cząstek, co umożliwia otrzymanie innym sposobem kryształów monohydratu chlorowodorku zyprazydonu w postaci cząstek odpowiednich do stosowania zgodnie z wynalazkiem.
Przy hodowaniu kryształów rosnących do wielkości rzędu 85 mm lub większej, szereg czynników odgrywa istotną rolę w wytwarzaniu kryształów o większych rozmiarach. Po pierwsze wysoka czystość wyjściowego zyprazydonu w postaci wolnej zasady ułatwia wzrastanie większych kryształów. Ponadto, ułatwia to prowadzenie krystalizacji w temperaturze tuż poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a prawdopodobne jest, że obniżenie temperatury do wartości tuż poniżej temperatury wrzenia zmniejsza naprężenia wywierane na kryształy. Na dodatek zastosowanie mieszania z małą szybkością zmniejsza pękanie kryształów. Wielkość kryształów zwiększa się przy użyciu rozcieńczonego kwasu solnego zamiast stężonego HCl. Dwa czynniki, które, jak to stwierdzono, ułatwiają powstawanie dużych kryształów, to (1) powolne dodawanie kwasu oraz (2) stosowanie mieszania po dodaniu początkowych 10% ilości stosowanego kwasu, tak że powstanie tylko stosunkowo niewielka ilość kryształów zaszczepiających przed dodaniem reszty HCl. Szczegóły procedury eksperymentalnej podano w przykładach.
Opisany powyżej sposób wytwarzania dużych kryształów chlorowodorku zyprazydonu jest nowy. Zgodnie z tym sposobem duże kryształy monohydratu chlorowodorku zyprazydonu wytwarza się sposobem polegającym na tym, że 1) rozpuszcza się zyprazydon w postaci wolnej zasady w rozpuszczalniku zawierającym THF i wodę, w stosunku objętościowym około 22 - 35 jednostek objętości THF do około 1,5 - 8 jednostek objętości wody, 2) ogrzewa się roztwór otrzymany w etapie 1), 3) dodaje się HCl do roztworu otrzymanego w etapie 2), oraz 4) chłodzi się roztwór otrzymany w etapie 3).
Po ochłodzeniu roztworu kryształy można zebrać w znany sposób, np. przez filtrację, a następnie wysuszyć.
Środki farmaceutyczne zawierające zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, o średniej wielkości cząstek poniżej 85 mm można formułować w znane, zazwyczaj suche, farmaceutyczne postacie dawkowane, takie jak tabletki, proszki do zawiesin doustnych, pakiety z dawką jednostkową oraz kapsułki do podawania doustnego, przy czym takie postacie dawkowane można wytwarzać znanymi sposobami. Zyprazydon w postaci wolnej zasady można także wprowadzać do wstępnie przygotowanej zawiesiny doustnej, jak opisano w EP 1181 018.
PL 195 209 B1
Środki według wynalazku mogą zawierać oprócz zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku znane farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak np. wypełniacze i rozcieńczalniki, takie jak skrobie i cukry; środki wiążące, takie jak karboksymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i poliwinylopirolidon; środki rozsadzające, takie jak agar, węglan wapnia i wodorowęglan sodu, wstępnie żelatynizowana skrobia, sól sodowa kroskarmelozy, sól sodowa glikolanu skrobi i usieciowany poliwinylopirolidon; środki smarujące, takie jak talk, laurylosiarczan sodu, kwas stearynowy, stearynian wapnia i magnezu oraz stałe glikole polietylenowe. Pewne zaróbki mogą spełniać więcej niż jedną funkcję, np. środek rozsadzający może także służyć jako wypełniacz.
Zgodnie z korzystnym sposobem wytwarzania środka farmaceutycznego, zyprazydon w postaci wolnej zasady lub monohydratu chlorowodorku, monohydrat laktozy i wstępnie żelatynizowaną skrobię najpierw przesiewa się lub łagodnie miele z użyciem zwykłych sit ze stali nierdzewnej lub młynów mechanicznych, tak aby mieć pewność, że wszystkie składniki będą wolne od grudek. Tę mieszaninę następnie miesza się przez 30 minut, aby zapewnić jej dobrą jednorodność, np. z użyciem mieszarki bębnowej, takiej jak mieszarka typu V lub mieszarka skrzyniowa. Po wymieszaniu dodaje się stearynian magnezu (0,75% wag.) i mieszanie kontynuuje się jeszcze przez 5 minut. Ujednorodnioną mieszaninę następnie wsypuje się do zasobnika walcowego urządzenia do zagęszczania, po czym prowadzi się zagęszczanie i mielenie z wytworzeniem granulatu. Granulat następnie miesza się w sposób opisany powyżej przez 10 minut. Po wymieszaniu dodaje się kolejną porcję środka smarującego (stearynianu magnezu, 0,5% wag.) i mieszanie kontynuuje się jeszcze przez 5 minut. Następnie, w razie potrzeby, z mieszaniny można pobrać próbki, np. przed kapsułkowaniem w znany sposób, za pomocą np. urządzenia do kapsułkowania H&K lub Bosch.
Tabletki można wytwarzać w znany sposób z użyciem znanych urządzeń.
Ilość zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku zawartego w tabletce, kapsułce lub innej postaci dawkowanej zawierającej środek według wynalazku będzie zwykle wynosić 5 - 100 mg, do podawania doustnie zazwyczaj 2 razy dziennie, choć ilości poza tym zakresem lub inna częstość podawania są także możliwe do stosowania w leczeniu. Jak już wspomiano, takie postacie dawkowane są przydatne między innymi w leczeniu zaburzeń psychotycznych, np. typu schizofrenii, co ujawniono w opisie patentowym US 4831031.
Jak to już podano powyżej, wielkość cząstek można oznaczyć metodą rozpraszania światła Malverna, techniką rozpraszania światła laserowego. W poniższych przykładach wielkość cząstek substancji czynnej, monohydratu chlorowodorku zyprazydonu mierzono w analizatorze wielkości cząstek Malvern Mastersizer Model MS1 (Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough MA 01772) z dołączoną jednostką Small Volume Recirculating. Zastosowano soczewki 300 RF mm i wiązkę o długości 2,4 mm. Szybkość recyrkulacji nastawiono tak, że wskazówka znajdowała się w pozycji odpowiadającej godzinie 11, aby zapewnić utrzymanie próbki w stanie zawiesiny. Próbki do analizy przygotowywano przez odważenie chlorowodorku zyprazydonu (500 ± 10 mg) do 16 ml szklanej fiolki. Do fiolki tej dodawano 10 ml ośrodka suspendującego, w szczególności przygotowanej wcześniej mieszaniny heksanów (czystość odczynnikowa ACS) zawierającej 1% środka Span 85. Zawiesinę chlorowodorku zyprazydonu wytworzono przez energiczne wytrząsanie w ciągu 5 s. W razie potrzeby można stosować obróbkę ultradźwiękami przez 60 s, aby skutecznie rozbić aglomeraty i ułatwić powstanie zawiesiny cząstek. Przed analizą próbki mierzono miano tła przez napełnienie celki pomiarowej 100 ml ośrodka suspendującego. Do pobierania próbek stosowano pipetę Pasteura jednorazowego użytku pobierając i wypuszczając kilka razy część zawiesiny, aby zapewnić pobranie reprezentatywnej próbki z zawartości fiolki. Następnie pipetę napełniano i kilka kropli zawartości fiolki dodawano do ośrodka suspendującego w celce pomiarowej aż do otrzymania wartości zmętnienia około 20%. Próbki pobierano przy ciągłym wytrząsaniu fiolki, aby zapobiec osiadaniu zawiesiny podczas tej czynności. Uzyskiwano rozkłady objętościowe i w celu scharakteryzowania próbek podawano w szczególności wartości D10, D50 i Dg0 i objętościowo średnią średnicę (VMD = D[4,3]). (Uwaga: wspomniane powyżej średnie wartości wielkości cząstek odnoszą się do zmierzonych wartości VMD). Po zakończeniu pomiaru celkę na próbkę opróżniano i oczyszczano, ponownie napełniano ośrodkiem suspendującym i procedurę pobierania próbki powtarzano, wykonując łącznie 3 pomiary.
Postać dawkowaną można zbadać w celu ustalenia jej profilu rozpuszczania wykonując test rozpuszczania w aparacie USP-2. Jak to opisano uprzednio, stosowano aparat mieszczący 900 ml 0,05M buforu NaH-P0,·. o pH 7,5, zawierającego 2% wag. dodecylosiarczanu sodu. Można dodać 1% pankreatyny, gdy badaną postać dawkowaną stanowi kapsułka, jak to zaznaczono uprzednio. Wartość pH można nastawić zależnie od potrzeb, stosując np. 5N NaOH lub stężony kwas fosforowy.
PL 195 209 B1
Aparat USP-2 jest wyposażony w łopatki mieszające z szybkością 75 obrotów/minutę. Postać dawkowaną (np. tabletkę lub kapsułkę) dodaje się bezpośrednio do wodnego ośrodka rozpuszczającego. Gdy postać dawkowaną stanowi kapsułka, wkłada się ją w zacisk z tworzywa sztucznego (typu dostępnego w handlu jako Vankel, część nr T-1045-8), aby utrzymać kapsułkę przy dnie zbiornika w początkowych stadiach rozpuszczania. Podczas testu ośrodek rozpuszczający utrzymuje się zwykle w temperaturze 37°C. Postać dawkowana jest objęta zakresem wynalazku, gdy co najmniej 70%, korzystnie 75% chlorowodorku zyprazydonu rozpuści się w roztworze fosforanu w ciągu 45 minut.
Ilość rozpuszczonego zyprazydonu można dogodnie oznaczyć metodą HPLC. Przykładowo w oznaczaniu rozpuszczalności zyprazydonu metodą HPLC ilość rozpuszczonego zyprazydonu można oznaczyć stosując odpowiednią kolumnę chromatograficzną, taką jak Zorbax® Rx C8 Reliance (Mac-Mod Analytical Inc., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317), kolumna 4,0 x 80 mm, z izokratyczną fazą ruchomą zawierającą 45% acetonitrylu i 55% 0,05M diwodorofosforanu potasu jako bufora, pH 6,5, przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę w 40°C. Do detekcji można wykorzystać absorpcję UV o długości fali 215 nm. Wyniki ilościowe można łatwo uzyskać przez porównanie wysokości (lub powierzchni) piku HPLC z wysokością (lub powierzchnią) piku z krzywej wzorcowej zależności stężenia od wysokości (lub powierzchni) piku dla wzorców o znanych stężeniach. Zgodnie ze znanym sposobem postępowania, wartości stężenia wzorca zyprazydonu dobiera się tak, aby wypadały one w liniowej części zależności stężenia od absorbancji dla zastosowanego detektora UV.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1
W celu zilustrowania wynalazku przeprowadzono na ludziach otwarte farmakokinetyczne, uśrednione, trzyokresowe, krzyżowe badania z dwiema dawkami, w ustalonych warunkach bez okresu wydalania leku z organizmu, w których dwie partie kapsułek zyprazydonu (o identycznym składzie, podanym w tabeli 1 jako przykład 3), z których każda zawierała 20 mg aktywnego zyprazydonu, ale o różnych wielkościach cząstek chlorowodorku zyprazydonu, podawano łącznie 14 zdrowym osobnikom, zarówno mężczyznom (11 pacjentów), jak i kobietom (3 pacjentki). Pacjentom podawano doustnie środek 2 razy dziennie (1 x kapsułka 20 mg, co 12 godzin) po posiłku, bezpośrednio po spożyciu identycznego śniadania lub kolacji. Środki podawano z 50 ml wody. W trzecim dniu każdego okresu (dni 3, 6 i 9) każdy osobnik spożywał śniadanie składające się z 2 jajek smażonych na maśle, 2 plasterków bekonu, 170 g frytek, 2 tostów z 2 krążkami masła i 227 g pełnego mleka. Bezpośrednio po śniadaniu podawano 1 kapsułkę 20 mg i pobierano próbki krwi w następujących momentach: 0 (tuż przed podaniem leku) oraz po 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzinach. Dodatkowe próbki surowicy krwi pobierano przed porannym podaniem leku w dniach 1,2, 4, 5, 7 i 8. Stężenie zyprazydonu w surowicy oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, w następujący sposób, podany w publikacji Janiszewskiego i innych, J. Chromatography B: Biomedical applications, 9 czerwca 1995, 668 (1), 133-139:
Próbki surowicy przygotowywano na drodze powoli zachodzącej wymiany w kolumnach ekstrakcyjnych z fazą stałą (SPE). Po kondycjonowaniu kolumn SPE metanolem i wodnym roztworem kwasu octowego do każdej kolumny dodawano podwielokrotne próbki 0,5 ml surowicy, a następnie 0,05 ml wzorca wewnętrznego, zazwyczaj w ilości 20 ng/50 ml w 50% metanolu/50% wody. Próbki zasysano przez kolumnę z zastosowaniem podciśnienia i przemywano małymi ilościami odczynników, takich jak wodny roztwór kwasu octowego, metanol i 0,25% trietyloamina (TEA) w acetonitrylu. Następnie próbki eluowano do silanizowanych probówek ze szkła, z użyciem rozpuszczalnika, takiego jak 1,0% TEA w acetonitrylu, w ilości równej 1 objętości kolumny. Po odparowaniu rozpuszczalnika (40 - 60°C, w strumieniu azotu) suchą pozostałość roztwarzano w 40 ml fazy ruchomej (2:1 dejonizowana woda/acetonitryl z 0,05% kwasu trifluorooctowego i 0,08% trietyloaminy), której pH nastawiano na 0,5 stężonym HCl. Po odwirowaniu próbki analizowano z użyciem kolumny Supelco Supelcosil™ LC-18-DB z wąskim prześwitem, utrzymywanej w 35°C, przy szybkości przepływu 0,27 ml/minutę z absorpcją UV przy 215 nm.
Średnia wielkość cząstek zastosowanych w 2 partiach kapsułek wynosiła 20 i 46 mm. Maksymalne zaobserwowane stężenie zyprazydonu w surowicy (Cmax) wyznaczano bezpośrednio z danych doświadczalnych. Rejestrowano Tmax (czas pierwszego wystąpienia Cmax). Powierzchnię pod krzywą zależności stężenia zyprazydonu w surowicy od czasu dla okresu 0-12 godzin po podaniu leku (AUC0_12) obliczano z zastosowaniem liniowego trapezoidalnego przybliżenia. Względną biodostępność oceniano na podstawie stosunku dopasowanych wartości AUC0_12 stanu ustalonego dla cząstek o wielkości 46 mm do wartości dla cząstek o wielkości 20 mm.
PL 195 209 B1
Wzrokowa analiza danych wykazała, że stan ustalony układowej ekspozycji osiągnięto w trzecim dniu. Nie stwierdzono wyraźnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy mężczyznami i kobietami. Należy podkreślić, że wpływ płci można było ocenić jedynie w ograniczony sposób, gdyż tylko trójkę spośród 14 osobników biorących udział w badaniu stanowiły kobiety. Wartości Tmax wahały się w zakresie od 0 do 12 godzin, przy czym dla wszystkich przypadków podawania wartości średnie wahały się w zakresie od 5 do 8 godzin. Nie stwierdzono statystycznie znaczącej różnicy w Tmax pomiędzy dwoma partiami kapsułek (p = 0,63), a dopasowane wartości średnie Tmax wyniosły odpowiednio 6,8 i 6,3 godziny. Ekspozycja (AUC) była podobna dla obydwu wielkości cząstek, a średnia względna biodostępność dla kapsułek z cząstkami 46 mm (w porównaniu z kapsułkami z cząstkami 20 mm) wyniosła 100,2%. Podobnie stosunek dopasowanych średnich wartości Cmax cząstek o wielkości 46 mm do wartości dla cząstek o wielkości 20 mm wyniósł 96,6%. 90% przedziały ufności wyniosły dla AUC0.12 (89,1%, 112,7%), a dla Cmax (86,0%, 108,5%). Tak więc 20 mg kapsułka wytworzona z użyciem większych cząstek (46 mm) zapewnia porównywalną ekspozycję układową, jak kapsułka wytworzona z użyciem mniejszych cząstek (20 mm).
P r z y k ł a d 2
Przykład ten jest przykładem porównawczym i dodatkowo wykazuje wpływ wielkości cząstek chlorowodorku zyprazydonu na ekspozycję układową zyprazydonu podawanego w kapsułce jako postaci dawkowanej.
Wytworzono 3 partie kapsułek chlorowodorku zyprazydonu zawierających 20 mg substancji czynnej (przykład 3 w tabeli 1), z użyciem różnych partii chlorowodorku zyprazydonu, o odmiennej wielkości cząstek, w szczególności o średniej wielkości cząstek (VMD) 20 mm, 84 mm i 105 mm. Kapsułki zawierające 20 mg chlorowodorku zyprazydonu pochodziły z tej samej partii kapsułek, co w przykładzie 3.
Wpływ wielkości cząstek na biodostępność zyprazydonu z tych 3 postaci dawkowanych ustalono wykonując na ludziach otwarte, farmakokinetyczne, uśrednione, trzyokresowe, krzyżowe badania z jedną dawką dla trzech leków, którymi objęto 11 zdrowych osobników. Pacjentom podawano doustnie środek (1 x kapsułka 20 mg, w dniach 1,8 i 15, bezpośrednio po spożyciu śniadania składającego się z 2 jajek smażonych na maśle, 2 plasterków bekonu, 170 g frytek, 2 tostów z 2 krążkami masła i 227 g pełnego mleka. Każdą dawkę podawano z 50 ml wody.
Próbki krwi pobierano w następujących momentach: 0 (tuż przed podaniem leku) oraz po 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 i 36 godzinach. Dla każdego osobnika po podaniu każdej dawki wyznaczono powierzchnię pod krzywą zależności stężenia leku w surowicy od czasu (AUC0-inf) oraz maksymalne zaobserwowane stężenie zyprazydonu w surowicy (Cmax).
Stosunek średnich wartości AUC0_inf i Cmax przy podawaniu kapsułek zawierających chlorowodorek zyprazydonu o większych cząstkach (84 i 105 mm) względem średnich wartości uzyskanych przy podawaniu kapsułek zawierających chlorowodorek zyprazydonu o mniejszych cząstkach, 20 mm, przyjęto za miarę wpływu wielkości cząstek na doustną biodostępność zyprazydonu. Średnie stosunki AUC0-inf(84 mm)/AUCO-inf(20 mm) i Cmax(84 mm)/(20 mm) wyniosły odpowiednio 81% i 90%. Średnie stosunki AUC0-inf (105 mm)/AUC0-inf (20 mm) i Cmax(105 mm)/(20 mm) wyniosły odpowiednio 75% i 77%.
P r z y k ł a d y 3 - 9
Reprezentatywnymi przykładami środków według wynalazku są preparaty przedstawione w poniższej tabeli. Wszystkie preparaty wytworzono korzystnym sposobem opisanym powyżej, z użyciem cząstek chlorowodorku zyprazydonu o średniej wielkości 20-85 mm. Wszystkie preparaty zastosowano jako wypełnienie kapsułek.
PL 195 209 B1
Tabela
Przykład nr 3(a) (mg/ kapsułkę) 4(a) (mg/ kapsułkę) 5(b) (mg/ kapsułkę) 6(a) (mg/ kapsułkę) 7(a) (mg/ kapsułkę) 8(a) (mg/ kapsułkę) 9(a) (mg/ kapsułkę)
Monohydrat chlorowodorku Zyprazydon, Pfizer 22,65(c) 45,30(c) 21,76(d) 22,65(c) 67,95(c) 90,60(c) 113,25(c)
Monohydrat laktozy, Ph. Eur. 66,10(e) 87,83(e) 245,24(e) 66,10(e) 131,74(e) 175,65(e) 219,56(e)
Wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana, BP 10,00 15,00 30,00 10,00 22,50 30,00 37,50
Stearynian magnezu, Ph. Eur. 0,75 1,12 3,00 0,75 2,81 3,75 4,69
Stearynian magnezu, Ph. Eur. 0,50 0,75 - 0,50
Zaciskowa osłonka twardej kapsułki żelatynowej, Pharm® wielkość nr 4 biała/ niebieska wielkość nr 4 niebieska/ niebieska wielkość nr 2 czarna/ niebieska wielkość nr 4 niebieska/ niebieska nr 3 biała/biała nr 2 niebieska/ biała nr 1 niebieska/ niebieska
Razem (mg/kapsułkę) 100,00 150,00 300,00 100,00 225,00 300,00 375,00
(a) Wytworzone sposobem granulowania na sucho (b) Wytworzone przez bezpośrednie napełnianie (c) Uwzględniono teoretyczny wskaźnik aktywności 88,3% (d) Uwzględniono wskaźnik aktywności 91,9% (e) Zawartość monohydratu laktozy dostosowano w zależności od niewielkich zmian aktywności monohydratu chlorowodorku zyprazydonu, aby utrzymać stałą masę tabletki (f) Barwę osłonki kapsułki można w razie potrzeby zmienić; nie wpływa ona na skuteczność kapsułki.
P r z y k ł a d 10
Przekład ten ilustruje sposób wytwarzania dużych kryształów monohydratu chlorowodorku zyprazydonu. Do zastosowania w tym sposobie wybrano podwójnie krystalizowany zyprazydon w postaci wolnej zasady. Czystość partii oceniono na 99,7%.
Do czystego i suchego reaktora wyłożonego szkłem wprowadzono 18 litrów THF, 18 litrów dejonizowanej wody i 6,0 kg zyprazydonu w postaci wolnej zasady. Zawiesinę ogrzano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i otrzymano klarowny roztwór. W oddzielnym zbiorniku dozującym przygotowano roztwór kwasu solnego z 16 litrów wody dejonizowanej i 1,8 litra stężonego kwasu solnego. Mieszadło w zbiorniku nastawiono na wolne obroty. Reaktor ochłodzono do temperatury tuż poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (60 - 62°C), temperatura wrzenia THF wynosi około 64°C w warunkach powrotu skroplin) i dodano 2 kg roztworu HCl. Doprowadziło to do krystalizacji do punktu zmętnienia. Krystalizującą mieszaninę utrzymywano w 62°C przez 30 minut, aby umożliwić powstanie kryształów zaszczepiających. Po tym okresie mieszania dodano resztę roztworu HCl w ciągu 45 minut. Po zakończeniu dodawania zawiesinę powoli ochłodzono z 62°C do 13°C, aby umożliwić zajście krystalizacji do końca. Produkt, monohydrat chlorowodorku zyprazydonu zebrano na wyłożonym szkłem, zamkniętym filtrze ciśnieniowym i placek przemyto 6 litrami świeżego, zimnego THF.
Produkt wysuszono pod próżnią w 25 - 35°C i otrzymano żądany monohydrat (zawartość wody oznaczona metodą Karla Fischera, KF = 3,9-4,5%). Otrzymano 6,6 kg produktu, wydajność 97%. Produkt wykazywał pojedynczy pik w analizie metodą HPLC (LOQ < 0,05%), pasujący do czasu retencji wzorca.
PL 195 209 B1
Otrzymano kryształy o wielkości 105 mm. Takie duże kryształy można zemleć na mniejsze kryształy, o średniej wielkości cząstek poniżej 85 mm.
P r z y k ł a d 11
Przygotowano preparat w postaci zawiesiny przez ogrzanie 733,31 g wody do 70°C, a następnie dodanie 1,36 g metyloparabenu i 0,17 g propyloparabenu, w trakcie mieszania z szybkością około 200 obrotów/minutę za pomocą mieszadła z górnym napędem. Po całkowitym rozpuszczeniu parabenów temperaturę obniżono do około 30°C. Z kolei dodano w podanej kolejności następujące składniki: 2,78 g żywicy ksantanowej, 333,90 g ksylitolu, 1,13 g bezwodnego kwasu cytrynowego, 1,21 g dihydratu cytrynianu trisodowego, 0,55 g środka polysorbate 80, 11,13 g NaCl, 11,33 g monohydratu chlorowodorku zyprazydonu o nominalnej wielkości cząstek 38 mm, 11,13 g koloidalnego ditlenku krzemu i 5,0 g zapachu wiśniowego. Odczyn doprowadzono do pH 4,0 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub kwasu solnego, zależnie od potrzeb.
P r z y k ł a d 12
W przykładzie tym przedstawiono sposób wytwarzania zawiesiny zyprazydonu w postaci wolnej zasady.
W 2 litrowej zlewce odważono 812,9 g wody, którą mieszano za pomocą mieszadła z górnym napędem, z szybkością około 200 obrotów/minutę. Wodę ogrzano do 70°C. Po dojściu temperatury do 70°C dodano 1,36 g metyloparabenu i 0,17 g propyloparabenu. Po całkowitym rozpuszczeniu parabenów temperaturę obniżono do 40°C. Do roztworu powoli dodano 3,27 g modyfikatora lepkości, żywicy CARBOPOL® 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), zwracając uwagę, aby uniknąć powstania dużych grudek i zwiększając szybkość mieszania w razie potrzeby. Mieszanie utrzymywano aż do całkowitego zdyspergowania i/lub rozpuszczenia modyfikatora lepkości. Do roztworu dodano 218 g sacharozy. Po rozpuszczeniu sacharozy temperaturę obniżono do 30°C. Do roztworu dodano 2,94 g cytrynianu trisodowego. Do roztworu dodano 0,544 g środka polysorbate 80. Do roztworu powoli dodano 11,325 g zyprazydonu w postaci wolnej zasady. Zastosowano 10% wodny roztwór NaOH do doprowadzenia odczynu preparatu do pH 5,7. Po ustaleniu się pH dodano 1,09 g koloidalnego ditlenku krzemu (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).

Claims (16)

1. Środek farmaceutyczny zawierający zyprazydon jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystaliczny zyprazydon w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie cząstek o średniej wielkości co najwyżej 85 mm.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera monohydrat chlorowodorku zyprazydonu.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera cząstki o średniej wielkości co najwyżej 50 mm.
4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 50 mm.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 40 mm.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 30 mm.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje wartości AUC i/lub Cmax wynoszące co najmniej 80% średnich wartości AUC i/lub Cmeo< obserwowanych w przypadku równoważnego środka, różniącego się jedynie tym, że średnia wielkość cząstek chlorowodorku zyprazydonu wynosi 20 mm.
8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku gdy postać dawkowaną w ilości odpowiadającej 100 mgA lub mniej zyprazydonu umieści się w aparacie USP-2, zawierającym 900 ml wodnego roztworu NaH-PO,·. jako buforu o pH 7,5, zawierającego 2% wag./obj. dodecylosiarczanu sodu, wyposażonym w łopatki mieszające z szybkością 75 obrotów/minutę, to co najmniej 70% zawartego w niej zyprazydonu rozpuści się w ciągu 45 minut.
9. Zastosowanie krystalicznego zyprazydonu w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku, w formie cząstek o średniej wielkości co najwyżej 85 mm do wytwarzania leku do leczenia psychoz.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lek zawiera monohydrat chlorowodorku zyprazydonu.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lek zawiera cząstki o średniej wielkości co najwyżej 50 mm.
PL 195 209 B1
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym lek zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 50 mm.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym lek zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 40 mm.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym lek zawiera cząstki o średniej wielkości 5 - 30 mm.
15. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lek wykazuje wartości AUC i/lub Cmax wynoszące co najmniej 80% średnich wartości AUC i/lub Cmax obserwowanych w przypadku równoważnego środka, różniącego się jedynie tym, że średnia wielkość cząstek chlorowodorku zyprazydonu wynosi 20 mm.
16. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym gdy lek w ilości odpowiadającej 100 mgA lub mniej zyprazydonu umieści się w aparacie USP-2, zawierającym 900 ml wodnego roztworu NaH2PO4 jako buforu o pH 7,5, zawierającego 2% wag./obj. dodecylosiarczanu sodu, wyposażonym w łopatki mieszające z szybkością 75 obrotów/minutę, to co najmniej 70% zawartego w niej zyprazydonu rozpuści się w ciągu 45 minut.
PL333737A 1998-06-15 1999-06-14 Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu PL195209B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8922998P 1998-06-15 1998-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333737A1 PL333737A1 (en) 1999-12-20
PL195209B1 true PL195209B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=22216447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333737A PL195209B1 (pl) 1998-06-15 1999-06-14 Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu
PL380276A PL195606B1 (pl) 1998-06-15 1999-06-14 Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380276A PL195606B1 (pl) 1998-06-15 1999-06-14 Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6150366A (pl)
EP (1) EP0965343B1 (pl)
JP (2) JP3441676B2 (pl)
KR (1) KR100338915B1 (pl)
CN (1) CN1307994C (pl)
AP (1) AP1216A (pl)
AR (1) AR015553A1 (pl)
AT (1) ATE240732T1 (pl)
AU (1) AU753820B2 (pl)
BG (1) BG64691B1 (pl)
BR (1) BR9902268A (pl)
CA (1) CA2274338C (pl)
CO (1) CO5070579A1 (pl)
CY (1) CY2003002I1 (pl)
CZ (1) CZ297954B6 (pl)
DE (1) DE69908021T2 (pl)
DK (1) DK0965343T3 (pl)
EA (1) EA002223B1 (pl)
ES (1) ES2197581T3 (pl)
GT (1) GT199900080A (pl)
HK (1) HK1024184A1 (pl)
HN (1) HN1999000089A (pl)
HR (1) HRP990193B1 (pl)
HU (1) HU226487B1 (pl)
ID (1) ID23546A (pl)
IL (1) IL130424A (pl)
IS (1) IS2182B (pl)
MA (1) MA26647A1 (pl)
MY (1) MY121397A (pl)
NO (1) NO316713B1 (pl)
NZ (1) NZ336271A (pl)
OA (1) OA11064A (pl)
PA (1) PA8475601A1 (pl)
PE (1) PE20000632A1 (pl)
PL (2) PL195209B1 (pl)
PT (1) PT965343E (pl)
RS (1) RS49611B (pl)
SG (1) SG77243A1 (pl)
SI (1) SI0965343T1 (pl)
SK (1) SK286245B6 (pl)
TR (1) TR199901379A2 (pl)
TW (1) TW590774B (pl)
UA (1) UA59383C2 (pl)
UY (1) UY25649A1 (pl)
ZA (1) ZA993938B (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
RS50089B (sr) * 1999-05-27 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Suspenzija ziprasidona
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ATE526950T1 (de) 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
EP2301537A1 (en) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
AU2003300814A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003245027A1 (en) * 2003-04-11 2004-11-01 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride
CN1784221B (zh) * 2003-04-29 2010-07-07 奥雷西根治疗公司 影响体重减轻的组合物
CA2528100A1 (en) * 2003-06-03 2005-04-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
EP1663166A2 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US7667037B2 (en) * 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
EP1687300A4 (en) * 2003-11-28 2007-08-01 Wockhardt Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF ZIPRASIDONE MONOHYDROCHLORIDE HYDRATE
CN1934108A (zh) * 2003-12-18 2007-03-21 特瓦制药工业有限公司 齐拉西酮碱的多晶型b2
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
EP1734955A2 (en) * 2004-01-13 2006-12-27 Duke University Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weigt loss
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
ATE451367T1 (de) * 2004-02-27 2009-12-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von ziprasidon
RU2006139930A (ru) * 2004-05-03 2008-06-10 Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) Составы для содействия снижению веса
EP1744750A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
CA2467538C (en) * 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
EP1753400A4 (en) * 2004-06-11 2012-11-28 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE
CA2471219A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US9044503B2 (en) * 2004-08-27 2015-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally
RU2007106036A (ru) 2004-08-31 2008-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Антитело к cd40: препарат и способы
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
US20080268034A1 (en) * 2005-01-07 2008-10-30 Girish Karanth Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide
US7749529B2 (en) * 2005-02-08 2010-07-06 Ash Access Technology, Inc. Catheter lock solution comprising citrate and a paraben
EP1863806A1 (en) * 2005-02-11 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous ziprasidone mesylate
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
CA2500667C (en) * 2005-03-11 2013-01-15 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
EP1874268A1 (en) * 2005-04-13 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
BRPI0610028A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp combinações terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de distúrbios psicóticos
AU2006250340C1 (en) 2005-05-26 2014-06-12 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CN101242813A (zh) * 2005-06-20 2008-08-13 依兰药物国际有限公司 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物
KR20080024206A (ko) * 2005-06-20 2008-03-17 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물
MX337422B (es) 2005-11-22 2016-03-04 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones y metodos para incrementar la sencibilidad a la insulina.
EP1954241B1 (en) * 2005-11-28 2012-02-29 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained-release formulation of zonisamide
PL379569A1 (pl) * 2006-04-28 2007-10-29 Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1889844A3 (en) * 2006-08-02 2008-03-05 Krka Polymorphic forms of ziprasidone sulphates
EP1892243A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts
KR20140088619A (ko) 2006-11-09 2014-07-10 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
TWI609702B (zh) 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
WO2009032558A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-12 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate
US8410268B2 (en) * 2008-03-11 2013-04-02 Alkem Laboratories Limited Process for the preparation of ziprasidone
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
DE102008045854A1 (de) 2008-09-05 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
EP2340834A1 (en) 2009-12-30 2011-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enhanced Solubility of Ziprasidone
KR101841442B1 (ko) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
SI3017811T1 (sl) 2010-02-25 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Formulacije apiksabana
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CA2875056C (en) 2012-06-06 2024-03-26 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating overweight and obesity
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
DE4141268A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5338846A (en) * 1992-08-26 1994-08-16 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
EP0790236B1 (en) * 1996-02-13 2003-11-19 Pfizer Inc. Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
HU9901960D0 (en) 1999-08-30
ZA993938B (en) 2000-12-14
AU3398399A (en) 1999-12-23
PT965343E (pt) 2003-08-29
AP1216A (en) 2003-10-19
KR100338915B1 (ko) 2002-05-30
ID23546A (id) 2000-05-04
JP2000007566A (ja) 2000-01-11
CA2274338C (en) 2003-04-15
HUP9901960A2 (hu) 2000-08-28
IL130424A (en) 2003-10-31
NZ336271A (en) 2000-10-27
EP0965343B1 (en) 2003-05-21
CO5070579A1 (es) 2001-08-28
CN1242987A (zh) 2000-02-02
EP0965343A2 (en) 1999-12-22
SG77243A1 (en) 2000-12-19
NO316713B1 (no) 2004-04-13
JP2002003492A (ja) 2002-01-09
PL195606B1 (pl) 2007-10-31
EP0965343A3 (en) 2000-02-23
ES2197581T3 (es) 2004-01-01
CZ212799A3 (cs) 2000-09-13
UA59383C2 (uk) 2003-09-15
HK1024184A1 (en) 2000-10-05
US6150366A (en) 2000-11-21
DE69908021T2 (de) 2003-11-27
HUP9901960A3 (en) 2000-09-28
IS2182B (is) 2006-12-15
ATE240732T1 (de) 2003-06-15
BG103489A (en) 2000-07-31
SK76999A3 (en) 2000-12-11
PA8475601A1 (es) 2000-09-29
SK286245B6 (sk) 2008-06-06
CZ297954B6 (cs) 2007-05-09
AP9901579A0 (en) 1999-06-30
OA11064A (en) 2002-03-13
TR199901379A2 (xx) 2000-01-21
GT199900080A (es) 2000-11-29
PE20000632A1 (es) 2000-07-26
RS49611B (sr) 2007-06-04
SI0965343T1 (en) 2003-10-31
UY25649A1 (es) 2000-02-23
BG64691B1 (bg) 2005-12-30
NO992892L (no) 1999-12-16
MA26647A1 (fr) 2004-12-20
EA199900467A3 (ru) 2000-04-24
YU27199A (sh) 2002-12-10
HRP990193B1 (en) 2003-08-31
CA2274338A1 (en) 1999-12-15
TW590774B (en) 2004-06-11
JP3441676B2 (ja) 2003-09-02
AR015553A1 (es) 2001-05-02
AU753820B2 (en) 2002-10-31
MY121397A (en) 2006-01-28
EA002223B1 (ru) 2002-02-28
KR20000006143A (ko) 2000-01-25
EA199900467A2 (ru) 1999-12-29
HN1999000089A (es) 1999-11-03
NO992892D0 (no) 1999-06-14
PL333737A1 (en) 1999-12-20
IL130424A0 (en) 2000-06-01
DK0965343T3 (da) 2003-08-04
HU226487B1 (en) 2009-03-02
IS5079A (is) 1999-12-16
BR9902268A (pt) 2000-05-02
DE69908021D1 (de) 2003-06-26
JP4187423B2 (ja) 2008-11-26
CN1307994C (zh) 2007-04-04
CY2003002I1 (el) 2009-11-04
HRP990193A2 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195209B1 (pl) Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu
US20200375968A1 (en) Apixaban formulations
US20240131026A1 (en) Bromocriptine formulations
WO2018142336A1 (en) Lamotrigine suspension dosage form
US20210401748A1 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
JP2017128591A (ja) １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態
EP3816161A1 (en) Crystal habit of quinoline derivative and preparation method for crystalline powder thereof
US20220323358A1 (en) Powder for oral suspension containing tadalafil
US20140093563A1 (en) Febuxostat compositions
MXPA99005524A (en) Ziprasid formulations
AU2017228681B2 (en) Apixaban formulations
EP2881116A1 (en) Febuxostat composition

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130614