NO316713B1

NO316713B1 - Blanding omfattende ziprasidon, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav

Info

Publication number: NO316713B1
Application number: NO19992892A
Authority: NO
Inventors: Frank Robert Busch; Angela Carol Gatlin Hausberger; Bijan Rasadi; Daniel Ray Arenson
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2004-04-13
Also published as: MY121397A; OA11064A; JP3441676B2; KR20000006143A; PL195606B1; US6150366A; CA2274338C; AR015553A1; TW590774B; BR9902268A; UA59383C2; ZA993938B; IL130424A; CN1307994C; PT965343E; YU27199A; SK286245B6; EA002223B1; AP9901579A0; HU9901960D0

Description

Denne oppfinnelse vedrører en stoffblanding som er en farmasøytisk formulering av ziprasidon omfattende krystallinske ziprasidonpartikler som har en maksimum størrelsessperre (cutoff), og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av en psykose med en slik formulering, samt fremgangsmåte for fremstilling av store krystaller av ziprasidonhydrokloridmonohydrat.

Ziprasidon er en kjent forbindelse med strukturen:

Den er beskrevet i US-patentene 4,831,031 og 5,312,925, hvorav begge er inkorporert heri ved referanse i sin helhet, har anvendelse som neuroleptikum, og således er anvendelig blant annet som et antipsykotikum. Den administreres typisk som hydroklorid syreaddisjonssalt. Hydrokloridsaltet er fordelaktig ved at det er et medikament med høy permeabilitet, en faktor som påvirker biotilgjengeligheten fordelaktig. Hydrokloridsaltet har imidlertid relativt dårlig vandig løselighet, en faktor som påvirker biotilgjengeligheten ufordelaktig.

Forbindelser med lav løselighet kan være problematiske på det farmasøytiske området fra et formuleringssynspunkt. Typiske tilnærminger kan involvere (1) anvendelse av spesielle formuleringseksipienter som øker løseligheten, for eksempel tensider, og/eller (2) formulering av medikamenter i en liten partikkelstørrelse, for derved å øke overflatearealet av medikamentet for å lette raskere oppløsning. Sistnevnte fremgangsmåte kan imidlertid presentere vanskelige og dyre formulerings- og kvalitetskontrollutfordringer.

Det er nå blitt bestemt at blandinger omfattende krystallinsk ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid (heri av og til kollektivt refererte til som "ziprasidon" for letthets skyld) med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse lik eller mindre enn ca. 85 ^im vil ha gode oppløsningsegenskaper ved fysiologisk pH. Overraskende vil formuleringer omfattende partikler av ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid lik eller mindre enn ca. 85 nm være i alt vesentlig bioekvivalente, hvilket betyr at uansett hvilke faktorer som påvirker bioekvivalensen av ziprasidon, er de i høy grad uavhengig av partikkelstørrelse under ca 85 nm. Følgelig tilveiebringer denne oppfinnelse en farmasøytisk blanding omfattende krystallinske ziprasidon fri base eller krystallinske ziprasidon hydrokloridpartikler med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse lik eller mindre enn ca. 85 [ im som målt ved Malvem lysspredning, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Det blir foretrukket at ziprasidonpartiklene i blandingen har en D90 som ikke overskrider 170 \ xm. Det bemerkes at betegnelsen Dx betyr at X% av partiklene har en diameter mindre enn en angitt diameter D. En Dgo på 170 nm betyr således at 90% av partiklene i en ziprasidonblanding fortrinnsvis har en diameter mindre enn 170 jxm.

En foretrukket gjennomsnittlig partikkelstørrelse av Ziprasidon-partikler er lik eller mindre enn 50 nm. Området av gjennomsnittlige partikkelstørrelser foretrukket for anvendelse i denne oppfinnelse er 2 til 50 \ im, fortrinnsvis 5 til 50 nm, enda mer fortrinnsvis 5 til 40 nm, og mest fortrinnsvis 5 til 30 nm. Partikkel-størrelsene angitt heri og i kravene skal referere til partikkelstørrelser bestemt med Malvem lysspredning.

Videre tilveiebringer denne oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av en psykose, omfattende administrering til en pasient med behov for slik behandling av en effektiv mengde av en blanding omfattende krystallinske ziprasidon fri base eller krystallinske ziprasidon hydrokloridpartikler med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse lik eller mindre enn ca. 85 nm som målt ved Malvern lysspredning, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Ziprasidon hydroklorid kan anvendes i hvilken som helst aktiv krystallinsk form, selv om ziprasidon hydrokloridmonohydrat blir foretrukket.

I et ytterligere aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinenlse en fremgangsmåte for fremstilling av store krystaller av ziprasidonhydrokloridmonohydrat, kjennetegnet ved at den omfatter trinn for: 1) oppløsning av ziprasidon fri base i et løsningsmiddel omfattende tetrahydrofuran (THF) og vann, i et volumforhold på ca. 22-35 enhetsvolumer av THF til ca. 1,5-8 volumer vann; 2) oppvarming av løsningen som resulterer fra trinn (1);

3) tilsetning av HCI til løsningen som er resultatet av trinn (2); og

4) avkjøling av løsningen som er resultatet av trinn (3).

Formuleringene ifølge denne oppfinnelse er fordelaktige fordi de blant annet som bemerket ovenfor, har gode oppløsningsegenskaper ved fysiologisk pH. Denne oppfinnelse er imidlertid overraskende i denne henseende, ved at oppløsningshastigheten in vitro ikke korrelerer med partikkelstørrelsen. Det vil si at man skulle forvente at oppløsningshastigheten for et medikament med relativt lav løselighet skulle øke etter som partikkelstørrelsen avtar og/eller overflatearealet øker. Det er imidlertid overraskende blitt funnet at ziprasidonoppløsnings-hastigheten i vandige media, i det minste ved eller under 85 \ im, ikke varierer betydelig med partikkelstørrelsen, og derfor synes å være i høy grad uavhengig av denne. Således kan ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid formuleres i en blanding med en rimelig partikkelstørrelse som lett lar seg styre ved anvendelse av konvensjonell formuleringsmetodologi og utstyr, idet det ikke vil være nødvendig å anvende ekstreme tiltak eller spesialisert teknologi for å oppnå og beholde relativt små partikler for å lette oppløsningen.

Når de oppløsningstestes in vitro, vil formuleringen ifølge denne oppfinnelse fortrinnsvis ha følgende oppløsningskriterier. Det vil si at formuleringen har oppløsningsegenskaper slik at når en mengde av formuleringen ekvivalent til

100 mgA ("mgA" er en forkortelse som betegner aktivt ziprasidon i form av den frie base, molekylvekt 412,9) eller mindre av aktivt zeprasidon (100 mgA som fri base tilsvarer 113,2 mg som ziprasidon hydrokloridmonohydrat) blir plassert i et USP-2 apparat inneholdende 900 ml av 0,05 M NahfePCXubuffer, justert til pH 7,5, inneholdende 2% (w/w) natriumdodesylsulfat, og apparatet er utstyrt med rørblader som rører ved 75 opm., vil minst 70% av ziprasidon fri base eller hydroklorid deri løse seg i løpet av 45 minutter. Vanligvis etableres testresultatet som et gjennom-snitt for et på forhånd bestemt antall doseringer (for eksempel kapsler, tabletter, suspensjoner eller andre doseringsformer), vanligvis seks. Oppløsningsmediene holdes typisk ved 37°C under testen. Det bemerkes at dersom doseringsformen som testes er en kapsel, kan det være nødvendig å tilsette 1% (w/w) av pankreatin eller annen kilde for trypsin til fosfatbufferløsningsmediet slik at kapselskallet ikke vil interferere med testen. Mengden av løst ziprasidon kan bestemmes konvensjonelt ved HPLC, som beskrevet i det følgende.

Betegnelsen "partikler" refererer til enkeltpartikler uansett om partiklene eksisterer enkeltvis eller er aggromerert. En blanding omfattende partikkelformig ziprasidon hydroklorid kan således inneholde agglomerater som er godt over størrelsesgrensen på ca. 85 um angitt heri. Dersom imidlertid den gjennomsnittlige størrelse av de primære medikamentsubstanspartikler (dvs. ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid) som utgjør aggglomeratet, er mindre enn ca. 8g um individuelt, da blir selve agglomeratet ansett å tilfredsstille partikkelstørrelse-begrensningene definert heri, og blandingen er innenfor rammen for denne oppfinnelse.

Referanse til ziprasidon fri base- eller til ziprasidon hydrokloridpartikler med "en gjennomsnittlig partikkelstørrelse" (heri også anvendt om hverandre med "VMD" for "volummidlere diameter") lik eller mindre enn en gitt diameter eller innenfor et gitt partikkelstørrelseområde, betyr at gjennomsnittet av alle ziprasidonpartikler i prøven har et estimert volum, basert på antakelse av sfærisk form, mindre enn eller lik det volum som beregnes for en sfærisk partikkel med en diameter lik den gitte diameter. Partikkelstørrelsefordeling kan måles ved Malvem lysspredning som kjent for fagfolk på dette området, og som videre beskrevet og diskutert nedenfor.

"Bioekvivalent" som angitt heri, betyr at dersom en doseringsform omfattende krystallinske ziprasidonpartikler og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor nevnte partikler har en gitt gjennomsnittlig partikkelstørrelse, blir testet i en kryssoverstudie (vanligvis omfattende en gruppe på minst 10 eller flere menneskelige individer), vil gjennomsnittsarealet under kurven (AUC) og/eller Cmaksfor hver kryssovergruppe være minst 80% av det (tilsvarende gjennomsnittlige AUC og/eller CmakS observert når den samme gruppe av individer blir dosert med en tilsvarende formulering som atskiller seg bare ved at ziprasidon partikkelstørrelsen er 20 um, fortrinnsvis mer enn Dgo på ca. 40 um. Partikkel-størrelsen på 20 um er i virkeligheten en standard som andre forskjellige formuleringer kan sammenlignes mot. AUC-verdier er diagrammer av serum-konsentrasjon av ziprasidon langs ordinaten (Y-aksen) mot tiden som absisser (X-akse). Vanligvis vil verdiene for AUC representere et antall verdier tatt fra alle individene i en pasientpopulasjon og er derfor midlere verdier som er gjennomsnittet over hele testpopulasjonen. Cmaks, det observerte maksimum i et diagram

av serumnivåkonsentrasjon av ziprasidon (Y-aksen) versus tiden (X-aksen) er på samme måte en gjennomsnittsverdi.

Anvendelse av AUC-verdier, Cmaks. og krossoverstudier er naturligvis ellers vel forstått i teknologien. Denne oppfinnelse kan i virkeligheten betraktes i alternative termer som en blanding omfattende krystallinske ziprasidonpartikler med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse lik eller mindre enn ca. 85 um, som målt ved Malvem lysspredning, og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor nevnte blanding har en gjennomsnittlig AUC og/eller gjennomsnittlig Cmaks som er minst 80% av de tilsvarende gjennomsnittlige AUC og/eller Cmaks-verdier som utvises av en blanding ekvivalent dermed (dvs. i form av anvendte eksipienter og mengden av ziprasidon hydroklorid), men som har en ziprasidon gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20 um. Anvendelse av begrepet "AUC" for formålet ifølge denne oppfinnelse innebærer kryssovertesting innenfor en gruppe på minst 10 friske individer der alle de testete blandinger, innbefattet "standard"-blandingen med 20 um partikkelstørrelse.

Som tidligere hevdet, kan ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid i hvilken som helst form som vil krystallisere, anvendes i denne oppfinnelse, innbefattet vannfri eller, i tilfelle av hydrokloridet, ziprasidonhydrokloridmonohydrat. Det ziprasidonhydroklorid som anvendes heri, innbefattet eksemplene, var ziprasidonhydrokloridmonohydrat, og blir hele tiden vanligvis referert til ganske enkelt som ziprasidonhydroklorid for letthets skyld. Krystallinsk ziprasidon fri base kan selv dannes fra hydrokloridet ved tilsetning av eller titrering med en base (for eksempel et alkalimetallhydroksid eller slik som natriumhydroksid) til en suspensjon av syreaddisjonsaltet i vann, vanligvis under omrøring. Base blir tilsatt med en slik hastighet at pH fortrinnsvis stiger til minst ca. 5. Et foretrukket pH-område som nøytraliseringen kan gjennomføres til, vil være fra ca. 5 til ca. 7. Nøytraliseringsreaksjonen kan ta opp til flere timer eller mer, avhengig av den mengde hydroklorid som blir nøytralisert, det anvendte volum, konsentrasjonen av base osv. Den frie base som er mye mindre løselig ved nær nøytral pH enn syreaddisjonssaltet, vil krystallisere ut av løsningen ettersom nøytraliseringen nærmer seg fullføring. Sluttpunktet for nøytraliseringen foregår når pH ikke lenger svinger til surt etter tilsetning av base, hvilket indikerer at syren er blitt konsumert. Dersom den målte partikkelstørrelse ikke er mindre enn 85 um, kan partiklene males for å gi materiale av midlere eller mindre partikkelstørrelse, som kjent i teknologien.

Alternativt kan ziprasidon fri base oppnås direkte via syntesen beskrevet i US 5,338,846, inkorporert heri ved referanse.

Det vil bli forstått av fagfolk på området pulverfremstilling at det er flere kjente fremgangsmåter som kan anvendes til fremstilling av krystallinske ziprasidon hydrokloridpartikler med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse lik eller mindre enn ca. 85 um. For eksempel kan hydrokloridsaltet lages ved behandling av den frie base med vandig HCI, som generelt beskrevet i US-patent 4,831,031. Spesielt er det to foretrukne kyrstalliseringsfremgangsmåter som er blitt anvendt for fremstilling av ziprasidon hydrokloridmonohydratkrystaller for bioekvivalens-studiene vist i eksemplene heri. Den fremgangsmåte som gir de minste partikkel-størrelser, typisk en VMD på ca. 5 til 30 um, omfatter oppslemming av zyprasidon fri base som en velling i en blanding av tetrahydrofuran (THF) og vann, hvor hovedkomponenten av løsningsmiddelblandingen er vann, tilsetning av vandig HCI for å danne hydrokloridet, og oppvarming med tilbakeløp, vanligvis i flere timer avhengig av den skala (lab eller fremstilling) som implementeres. Forholdet (v/v) av vann til THF vil typisk være 13-17 (vann) til 0-5 (THF). Denne fremgangsmåte er beskrevet i US-patent 5,312,925, inkorporert heri ved referanse. På grunn av den lave løselighet av ziprasidon vil denne fremgangsmåte resultere i omdanning av den frie base til hydrokloirdsaltet endog uten at det oppnås en løsning. Denne velling krever en betydelig tilbakeløpsperiode for å danne hydrokloridsaltet. Det lange tilbakeløp sammen med den lave løselighet resulterer i mindre partikkel-størrelse når denne fremgangsmåteopsjon blir anvendt.

En andre foretrukket fremgangsmåtemulighet for fremstilling av store krystallinske partikler involverer krystallisering av ziprasidon hydrokloridmonohydrat fra løsning. En løsning av den frie base av ziprasidon blir fremstilt i THF og vann ved (eller nær) tilbakeløp, hvor blandingen er overveiende THF, volum-forholdet av THF til vann typisk er 22-35 (THF) til 1,5-8 (vann), fortrinnsvis 24-30 (THF) til 2-6 (vann). Blandingen blir oppvarmet fortrinnsvis til en temperatur rett under tilbakeløp, slik at mekanisk reduksjon av krystallene kan unngås, og en vandig HCMøsning blir tilsatt under dannelse av hydrokloridmonohydratsaltet. Straks man begynner å tilsette HCI-løsningen, vil krystaller danne seg og starte å falle ut av løsningen. Siden tilbakeløpstemperaturen er ca. 65°C, blir det typisk anvendt/opprettholdt en temperatur på 60-64°C. Selv om det vanligvis er ønskelig å unngå tilbakeløp for store krystallstørrelser, kan det anvendes langsom rysting slik som langsom omrøring for å jevne ut temperaturen i reaksjonsbeholderen. Lengden av den tid som det anvendes oppvarming, vil igjen avhenge av skalaen (f.eks. laboratoriebenk eller fremstilling) som implementeres, men vil typisk være hvor som helst fra noen få minutter til flere timer. Når oppvarmingen er fullstendig, blir reaksjonen avkjølt, fortrinnsvis langsomt over et tidsrom på typisk minst to timer, fortrinnsvis minst fire timer ved produksjonsskalaen, inntil romtemperaturen er nådd. Denne fremgangsmåte ble anvendt til fremstilling av flere satser med større partikkelstørrelse. Generelt vil anrikning av løsningsmidlet på THF øke krystallenes partikkelstørrelse. Generelt kan det fremstilles store partikler med en VMD på 50-150 um ved denne fremgangsmåte. Det bemerkes at dersom det blir oppnådd en sats med stor partikkelstørrelse med en VMD større enn 85 um, kan den males for å gi materiale av midlere eller mindre partikkelstørrelse, og dette utgjør ytterligere en annen fremgangsmåte for fremstilling av partikkelformige ziprasidon hydrokloridmonohydratkrystaller egnet for anvendelse i denne oppfinnelse.

Når krystallene vokser mot 85 um-enden av området, eller større, vil flere faktorer være viktige for fremstilling av en stor krystallstørrelse. For det første vil høy renhet av den inngående ziprasidon frie base være til hjelp til at krystallene vokser seg større. Det er også blitt bemerket at det er til hjelp å gjennomføre krystalliseringen akkurat under tilbakeløpstemperaturen, og det er mulig at nedsettelse av temperaturen til rett under tilbakeløpet vil nedsette mengden av påkjenning på krystallen. Anvendelse av en langsom rørehastighet vil dessuten ytterligere redusere krystallbrekkasje. Anvendelse av fortynnet HCI-løsning istedenfor konsentrert HCI, vil ytterligere øke krystallstørrelsen. To faktorer som også er blitt funnet å være til hjelp for dannelse av store krystaller, er (1) langsommere tilsetning av syren, og (2) å ha en omrøringsperiode etter en 10%-syrefylling til å begynne med, slik at bare relativt få finkrystaller blir dannet før påfylling av den gjenværende HCI. En detaljert eksperimentell fremgangsmåte er presentert i eksemplene.

Fremgangsmåten for fremstilling av store ziprasidon HCI-krystaller som presentert ovenfor, blir antatt å være ny, og tilveiebringes følgelig som et ytterligere trekk ifølge denne oppfinnelse. Denne oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av store krystaller av

ziprasidonhydrokloridmonohydrat, omfattende trinn for:

1) oppløsning av ziprasidon fri base i et løsningsmiddel omfattende THF og vann, i et volumforhold på ca. 22-35 enhetsvolumer av THF til ca. 1,5-8 volumer vann; 2) oppvarming av løsningen som resulterer fra trinn (1);

3) tilsetning av HCI til løsningen som er resultatet av trinns (2); og

4) avkjøling av løsningen som er resultatet av trinn (3).

Når løsningen er blitt avkjølt, kan krystallene høstes konvensjonelt, for eksempel ved filtrering, og tørkes.

Blandinger omfattende ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 85 um, kan formuleres til konvensjonelle, vanligvis tørre, farmasøytiske doseringsformer slik som tabletter, pulvere for oral suspensjon, enhetsdosepakninger og kapsler for oral administrering, og slike doseringsformer kan lages ved konvensjonell metodologi. Ziprasidon fri base kan også inkorporeres i en prekonstituert oral suspensjon som beskrevet i (Pfizer-mappe 10509JTJ), foreløpig innlevert i USA på samme dato som denne, og inkorporert heri ved referanse.

I tillegg til ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid kan blandingene inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable eksipienter slik som for eksempel: Fyllstoffer og fortynningsmidler slik som stivelse og sukker; bindemidler slik som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon: desintegreirngsmidler så som agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat, pregelatinert stivelse, natriumkrosskarmelose, natrium-stivelseglycolat og tverrbundet poly(vinylpyrrolidon); smøremidler slik som talk, natriumlaurylsulfat, stearinsyre, kalsium og magnesiumstearat og faste polyetyl-glykoler. Noen eksipienter kan tjene mer enn én funksjon; for eksempel kan et disintegreringsmiddel også tjene som et fyllstoff.

I en foretrukket fremstillingsfremgangsmåteutførelse blir ziprasidon fri base eller ziprasidon hydrokloridmonohydrat, laktosemonohydrat og pregelatinisert stivelse først siktet eller forsiktig malt ved anvendelse av vanlige sikter av rustfritt stål eller mekaniske møller for å sikre at det ikke lenger er klumper i komponentene. Blandingen blir deretter omrørt i 30 minutter for å sikre god homogenitet, for eksempel ved anvendelse av en blandetrommel slik som en V-blander eller en siloblander. Etter blandingen tilsettes magnesiumstearat (0,75% w/w), og blandingen fortsettes i ytterligere fem minutter. Den omrørte blanding tilsettes deretter til siloen til en valsekompaktor, kompakteres deretter og males for å lage en granulering. Granuleringen blir deretter ytterligere blandet som beskrevet ovenfor i 10 minutter. Etter blandingen tilsettes ytterligere smøremiddel (magnesiumstearat, 0,5% w/w), og blandingen fortsettes i ytterligere fem minutter. Blandingen kan deretter prøvetas om ønsket før for eksempel innkapsling konvensjonelt ved anvendelse av for eksempel 1 H&K eller Bosch tilkapslings-maskin.

Tabletter kan lages ved konvensjonell metodologi og ved anvendelse av konvensjonelt utstyr.

Mengden av ziprasidon fri base eller ziprasidonhydroklorid som inneholdes i en tablett, kapsel eller annen doseringsform inneholdende en blanding ifølge denne oppfinnelse, vil vanligvis være mellom 5 og 100 mg, vanligvis administrert oralt to ganger om dagen, selv om også mengder utenfor dette området og forskjellige administreringsfrekvenser er mulige for anvendelse i terapi. Som tidligere nevnt, vil slike doseringsformer være anvendelige blant annet ved behandling av psykotiske forstyrrelser, for eksempel av den schizofrene type, som beskrevet i US 4,831,031.

Som bemerket, kan gjennomsnittlig partikkelstørrelse bestemmes ved Malvern lysspredning, en laseriysspredningsteknikk. I eksemplene nedenfor ble partikkelstørrelsen for ziprasidon HCI monohydrat medikamentsubstans målt ved anvendelse av en Malvem Mastersizer modell MS1 partikkelstørrelseanalysator (Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough MA 01772) koblet til en Small Volume Recirculating unit. En 300RF mm linse og en strålelengde på 2,4 mm ble anvendt. En resirkulasjonshastighet satt til klokken 11 ble anvendt til å sikre at prøven holdt seg oppslemmet. Prøver for analyse ble fremstilt ved tilsetning av en tilveid mengde av ziprasidon hydroklorid (500 ± 10 mg) til en 16 ml glassampulle. Til denne ampulle ble tilsatt 10 ml av suspensjonsmedium, spesifikt en tidligere fremstilt blanding av heksaner (ACS reagenskvalitet) inneholdende 1% Span 85. Ziprasidon hydrokloridet ble oppslemmet ved å ryste godt i ca. 5 sekunder. 60 sekunders ultralydbehandling kan gjennomføres for effektivt å bryte ned agglomerater og hjelpe til å slemme opp partikler, om nødvendig. Før analyse av prøven ble det oppnådd en bakgrunnstelling ved å fylle målecellen med 100 ml av suspensjonsmediet. For prøveanalyse ble det anvendt en engangs pasteur-

pipette til først å trekke av og tømme porsjoner av suspensjonen flere ganger for å

sikre representativ prøvetaking av innholdet i prøveampullen. Deretter ble pipetten fylt, og noen få dråper av ampulleinnholdet ble tilsatt til suspensjonsmediet i målecellen inntil det ble oppnådd en uklametsverdi på ca. 20%. Denne prøvetakingsfremgangsmåte ble gjennomført under kontinuerlig omrysting av ampullen for å unngå sedimentering av suspensjonen under prøvetaking. Volumfordelinger ble oppnådd, og for karakterisering ble verdier for Di0, D50, Dgo

og volummidlerediameter (VMD=D[4,3]) spesielt oppført (BEMERK:

Gjennomsnittlig partikkelstørrelseverdier nevnt heri skal referere til målte VMD-

verdier). Etter fullført måling ble prøvecellen tømt og renset, fylt på nytt med suspensjonsmedium, og prøvetakingsfremgangsmåten gjentatt for til sammen tre målinger.

En doseringsform kan testes for å bestemme dens oppløsningsprofil ved å oppløsningsteste den i et USP-2 apparat. Som tidligere beskrevet, implementeres apparatry til å inneholde 900 ml av 0,05 M NaH2P04-buffer, pH 7,5, inneholdende 2% (w/w) natriumdodesylsulfat. 1 % pankreatin kan tilsettes dersom doserings-

formen som testes er en kapsel, som tidlgiere bemerket. pH kan justeres etter behov ved anvendelse av for eksempel 5N NaOH eller konsentrert fosforsyre.

USP-2 apparatet er utstyrt med røreblader som rører ved 75 opm. Doserings-

formen (f.eks. tablett eller kapsel) tilsettes direkte til det vandige oppløsnings-

medium. Dersom doseringsformen er en kapsel, blir den innsatt i en plastklype (av den type som er tilgjengelig kommersielt som en Vankel, Part Nr. T-1045-8) for å

holde kapselen på bunnen av beholderen under den begynnende oppløsning. Oppløsningsmediet holdes typisk ved 37°C ved testen. En doseringsform er

innenfor rammen for denne oppfinnelse dersom minst 70% av ziprasidonhydro-

kloridet, fortrinnsvis 75%, løser seg i fosfatløsningen i løpet av 45 minutter.

Mengden av løst ziprasidon kan bestemmes konvensjonelt ved HPLC. Som

et eksempel på en HPLC-analyse for å bestemme ziprasidonløseligheten, kan mengden av løst ziprasidon bestemmes ved anvendelse av en egnet

kromatografisk kolonne slik som en Zorbax<®> Rx Cs Reliance (Mac-Mod Analytical

Inc., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317), 4,0 x 80mm-kolonne med en isokratisk mobilfase bestående av 45% acetonitril og 55% 0,05 molar kaliumdihydrogenfosfatbuffer, pH 6,5, ved en strømningshastighet på 1,0 ml/min. ved 40°C. Påvisning kan gjøres ved UV-absorpsjon ved en bølgelengde på 215 nm. Kvantifisering kan gjennomføres lett ved sammenligning av HPLC-topphøyde (eller areal) med topphøyden (eller arealet) tatt fra en standardkurve av konsentrasjon versus topphøyde (eller areal) for standarder av kjent konsentrasjon. Det er konvensjonelt at ziprasidon standardkonsentrasjonene blir utvalgt til å falle innenfor et lineært område av konsentrasjon versus absorbanse for den anvendte UV-detektor.

Denne oppfinnelse er videre vist gjennom eksempler og beskrevet ved følgende eksempler.

Eksempel 1

For å illustrere denne oppfinnelse, ble det gjennomført en human farmako-kinetisk åpen,, randomisert, tre-perioders, to-behandlingskrossoverstudie ved stasjonær tilstand uten noen utvaskingsperiode og hvori to ziprasidon kapselsatser (identiske blandinger, identifisert i tabell 1 som eksempel 3), hver omfattende 20 mg aktivitet av ziprasidon men med forskjellig ziprasidon hydroklorid partikkel-størrelse, ble administrert til sammen 14 friske individer, både mannlige (11 pasienter) og kvinnelige (3 pasienter). Individene fikk dosert oralt to ganger om dagen (1x20 mg kapsel, 12 timer fra hverandre), i fåret tilstand umiddelbart etter at de hadde fått en identisk frokost eller aftensmåltid. Dosene ble administrert med 50 ml vann. På den tredje dag av hver periode (dagene 3, 6 og 9) fikk hvert individ en frokost bestående av to egg stekt i smør, 2 skiver bacon, 6 unser av stekte brune poteter, 2 stykker av ristet brød med 2 smørklatter og 8 unser helmelk. Umiddelbart etter frokost ble det dosert 1x20 mg kapsel, og blodprøver ble trukket av på følgende tidspunkter: 0 (rett før dosering), 0,5,1, 2, 3,4, 6, 8,10 og 12 timer. Ytterligere serumprøver ble oppnådd før morgendosering på dagene 1, 2,4, 5, 7 og 8. Serum ziprasidonkonsentrasjon ble bestemt ved anvendelse av høytrykksvæske kromatografianalyse langs retningslinjer fremsatt i Janiszewski et al., J. Kromatografhy B: Biomedical applications, 9. juni 1995, 668 (1), s. 133-139, og kan beskrives som følger: Serumprøver fremstilles ved svak aksjonsutveksling på fastbase-ekstraksjons(SPE)-kolonner. Etter kondisjonering av SPE-kolonnene med metanol og vandig eddiksyre, tilsettes 0,5 ml alikvoter av serum til hver SPE-kolonne, etterfulgt av 0,05 ml av en intern standard, typisk 20 ng pr 50 ul i 50% metanol: 50% vann. Prøvene aspireres gjennom kolonnen ved anvendelse av vakuum og vaskes med små mengder av reagenser slik som vandig eddiksyre, metanol dg 0,25% trietylamin (TEA) i acetonitril. Prøvene elueres deretter over i silaniserte glass-prøverør med et enkelt kolonnevolum av løsningsmiddel slik som 1,0% TEA

i acetonitril. Etter fordampning av løsningsmidlet (40°C til 60°C under N2), blir de tørkete rester rekonstituert i 40 ul av mobilfase (2:1 avionisert vann: acetonitril med 0,55% trifluoreddiksyre og 0,08% trietylamin) for hvilken pH justeres til 0,5

ved anvendelse av konsentrert HCI. Etter sentrifugering analyseres disse prøver ved anvendelse av en Supelco Supelcosif LC-18-DB trangboret kolonne som holdes ved 35°C ved anvendelse av en strømningshastighet på 0,27 ml/min. og UV-absoprsjon ved 215 nm.

De gjennomsnittlige partikkelstørrelser som anvendes i de to kapselsatser,

var 20 og 46 um. Maksimum observerte serum ziprasidonkonsentrasjoner (Cmaks)

ble estimert direkte fra de eksperimentelle data. Tmaks (tidspunktet forden første forekomst av Cmaks) ble bemerket. Arealet under serum ziprasidon konsentrasjons-tidskurven fra 0 til 12 timer post dose (AUC0-12) ble estimert ved anvendelse av lineær trapezoidal approksimasjon. Relativ biotilgjengelighet ble estimert ut fra forholdet av justert stasjonær tilstand midlere AUCo-12-verdier ved sammenligning av 46 um partikkelstørrelse med 20 um partikkelstørrelsen.

Visuell inspeksjon av disse data indikerte at stasjonær tilstand systemisk eksponering ble oppnådd på dag tre. Ingen åpenbare forskjeller ble bemerket i farmakonetiske parametere mellom menn og kvinner. Det bemerkes at bare en begrenset vurdering av kjønnseffekter kunne gjøres, ettersom bare tre av de 14 individer som deltok i studiet, var kvinner. Tmaks-verdier lå i området fra 0 til 12

timer, gjennomsnittsverdiene lå imidlertid fra 5 til 8 timer gjennom alle behandlinger. Ingen statistisk signifikant forskjell ble observert forT^g mellom de to behandlinger (p=0,63), og de justerte gjennomsnittlige Tmaks-verdier var henholdsvis 6,8 og 6,3 timer. Eksponering (AUC) var lik for begge partikkel-størrelser, og den gjennomsnittlige relative biotilgjengelighet for 46 um-kapslene

(sammenlignet med 20 um kapslene) var 100,2%. På lignende måte var forholdet av justerte gjennomsnittlige CmakS-verdier ved sammenligning av 46 um-partikkelstørrelsen med 20 um-partikkelstørrelsen, 96,6%. 90% konfidens-intervaller var AUCo-12 (89,1 %, 112,7%) og Cmaks (86,0%, 108,5%). 20 mg kapsler fremstilt ved anvendelse av en større partikkelstørrelse.(46 um) gir således ekvivalent systemisk eksponering ved kapsler fremstilt ved anvendelse av den mindre partikkelstørrelse (20 um).

Eksempel 2

Dette eksempel er et sammenligningseksempel og demonstrerer ytterligere effekten av ziprasidon hydrokloridpartikkelstørrelse på systemisk eksponering av ziprasidon dosert i kapseldoseringsform.

Tre satser av ziprasidonhydrokloridkapsler inneholdende 20 mg aktivitet ble fremstilt (eksempel 3 oppført i tabell 1) hver ved anvendelse av en forskjellig ziprasidon hydrokloridsats som hadde en forskjellig partikkelstørrelse, spesifikt en gjennomsnittlig partikkelstørrelse (VMD) på enten 20 um, 84 um eller 105 nm. Kapslene som inneholdt 20 um ziprasidon hydroklorid, var fra den samme kapsel-sats som beskrevet i eksempel 3.

Effekten av partikkelstørrelsen på ziprasidon biotilgjengelighet fra disse doseringsformer ble bestemt ved anvendelse av en åpen, randomisert, tre perioders, tre behandlingers, enkeltdose krossover human farmakokenetisk studie bestående av elleve friske individer. Individene ble dosert oralt (1x20 mg kapsel) på dagene 1, 8 og 15 umiddelbart etter inntak av en frokost bestående av to egg stekt i smør, 2 skiver bacon, 2 unser av stekte brune poteter, 2 stykker ristet brød med 2 smørklatter og 8 unser helmelk. Hver dose ble administrert med 50 ml vann. Blod ble deretter prøvetatt på følgende tidspunkter: 0 (rett før dosering), 1, 2, 3,4, 6, 8,12,18, 24 og 36 timer etter medikamentadministrering. For hvert individ etter hver dose, ble det bestemt areal under medikamentserum-konsentrasjonen versus tidkurven (AUCo-inf) og de maksimum observerte serum ziprasidonkonsentrasjoner (Cmaks).

Forholdene av gjennomsnittlige AUCo-inf og CmakS fra dosering av kapslene inneholdende ziprasidon hydroklorid med større størrelse (84 og 105 um) i forhold til de gjennomsnittlige verdier oppnådd fra dosering av kapslene inneholdende det mindre 20 um ziprasidon hydroklorid ble anvendt som et mål på effekten av partikkelstørrelse på ziprasidon oral biotilgjengelighet. Gjennomsnittlig AUCo-inf (84 um)/AUCo-inf(20 nm) og Cmaks(84nm)/(Cmaks(20 nm) var henholdsvis 81% og 90%. Gjennomsnittlig AUCo-inf(105 nm)/AUC0-inf(20 nm) og Cmaks(105 nm)/Cmaks(20nm) var henholdsvis 75% og 77%.

Eksemplene 3-9

Følgende formuleringer er representative for dem innenfor rammen av denne oppfinnelse. Alle formuleringer ble laget ved den foretrukne fremstillings-fremgangsmåte tidligere beskrevet ved anvendelse av ziprasidon hydrokloridpartikler med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mellom 20 og 85 nm. Alle formuleringer ble anvendt som kapselfylling.

Eksempel 10

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av store krystaller av ziprasidon hydroklorid monohydrat. Dobbelt omkrystallisert ziprasidon fri base ble utvalgt for anvendelse i denne fremgangsmåte. Satsen hadde en renhet på 99,7%.

En ren og tørr glassforet reaktor ble fylt med 180 I av THF, 181 avionisert vann og 6,0 kg ziprasidon fri base. Denne slurry ble oppvarmet til tilbakeløp under dannelse av en klar løsning. En HCL-løsning ble fremstilt fra 161 avionisert vann og 1,8 I konsentrert HCI i en separat fyllingstank. Røreren i tanken ble satt til langsom hastighet. Reaktoren ble avkjølt til rett under tilbakeløp (60-62°C, TFH har tilbakeløp ved ca. 64°C) og til å begynne med ble tilsatt 2 kg av HCI-løsningen. Dette brakte krystalliseringen til turbilitetspunktet. Krystalliseringsblandingen ble holdt ved 62°C i 30 minutter for derved å tillate utvikling av kimkrystaller. Etter omrøringsperioden ble resten av HCI-løsningen tilsatt i løpet av et ytterligere tidsrom på 45 minutter. Når tilsetningen var fullstendig, ble vellingen langsomt avkjølt fra 62°C til 13°C for å fullføre krystalliseringen. Produktet, ziprasidon hydroklorid monohydrat, ble avkjølt på et glassforet innelukket trykkfilter, og kaken ble vasket med 6 I av frisk kald THF.

Produktet ble tørket under våkum ved 25 til 35°C for å oppnå det ønskete monohydrat (vanninnhold etter Karl Fischer, KF = 3,9 til 4,5%). 6,6 kg produkt ble oppnådd, et utbytte på 97%. Produktet viste en enkelttopp ved HPLC-analyse (LOQ<0,05%) hvilket tilsvarte retensjonstiden for standarden.

Den oppnådde krystallstørrelse var 105 um, idet det skal bemerkes at denne store krystallstørrelse kan males til mindre størrelser med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 85 um.

Eksempel 11

En suspensjonsformulering ble fremstilt ved oppvarming av 733,31 g vann til 70°C etterfulgt av tilsetning av 1,36 g metylparaben og 0,17 g propylparaben under omrøring ved ca. 200 opm. med en topprører. Etter at parabenene var fullstendig oppløst, ble temperaturen senket til ca. 30°C. Følgende komponenter ble deretter tilsatt i rekkefølge: 2,78 g zantangummi, 333,90 gram xylitol, 1,13 g vannfri sitronsyre, 1,21 g

trienatriumsitratdihydrat, 0,55 g polysorbat 80,11,13 g NaCI, 11,33 g ziprasidon hydroklorid monohydrat med en nominell partikkelstørrelse på 38 um, 11,13 g kolloidal silisiumdioksyd og 5,0 g kirsebærsmak. pH ble justert til 4,0 ved anvendelse av vandig natriumhydroksid og saltsyre etter behov.

Eksempel 12

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en ziprasidon fri base-suspensjon.

I et 2 liters beger ble veiet inn 812,9 g vann som ble omrørt ved anvendelse av en topprører med en hastighet på ca 200 opm. Vannet ble oppvarmet til 70°C. Straks temperaturen nådde 70°C, ble tilsatt 1,36 g metylparaben og 0,17 g propylparaben. Når parabenene var fullstendig løst, ble temperaturen senket til 40°C. Til denne løsning ble langsomt tilsatt 3,27 g av et viskositetsmiddel, CARBOPOL<®> harpiks 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), idet man omhyggelig unngikk store klumper, og økte rørehastigheten etter behov. Omrøringen ble opprettholdt inntil viskositetsmidlet var fullstendig dispergert og/eller løst. Til denne løsning ble tilsatt 218 g sukrose. Etter oppløsning av sukrosen ble temperaturen senket til 30°C. Til denne løsning ble tilsatt 2,94 g fri natrium sitronsyresalt. Til denne løsning ble tilsatt 0,544 g polysorbat 80. Til denne løsning ble langsomt tilsatt 11,325 g ziprasidon fri base. En 10% NaOH-løsning ble anvendt til å justere formuleringens pH til 5,7. Etter at pH hadde ekvilibrert seg, ble tilsatt 1,09 g kolloidal silisiumdioksid (CAB-O-SIL<®>, Carbot Corporation).

Claims

1. Blanding, karakterisert ved at den omfatter krystallinsk ziprasidon fri base-partikler eller krystallinsk ziprasidonhydrokloridpartikler med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse lik eller mindre enn ca. 85 um og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte blanding omfatter ziprasidon hydrokloridmonohydrat.

3. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte gjennomsnittlige partikkelstørrelse er lik eller mindre enn 50 um.

4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte gjennomsnittlige partikkelstørrelse er fra 5 til 50 um.

5. Blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte gjennomsnittlige partikkelstørrelse er fra 5 til 40 um.

6. Blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte gjennomsnittlige partikkelstørrelse er fra 5 til 30 um.

7. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den har en AUC og/eller Cmaks som er minst 80% av den gjennomsnittlige AUC og/eller Cmak3 som observeres for en ekvivalent formulering som atskiller seg bare ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av ziprasidon er 20 um.

8. Blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at partikkelstørrelsen måles med Malvern lysspredning.

9. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at når en mengde av nevnte blanding omfattende 100 mgA eller mindre av ziprasidon fri base eller 113,2 mg eller mindre av ziprasidonhydroklorid blir plassert i et USP-2 apparat inneholdende 900 ml av vandig NaH2P04-buffer, pH 7,5, inneholdende 2% (w/v) natriumdodesylsulfat, og utstyrt med røreblader som omrøres ved 75 opm., vil minst 70% av ziprasidonet deri løse seg i løpet av 45 minutter.

10. Anvendelse av en blanding som definert i et hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av psykose.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av store krystaller av ziprasidonhydrokloridmonohydrat, karakterisert ved at den omfatter trinn for: 1) oppløsning av ziprasidon fri base i et løsningsmiddel omfattende tetrahydrofuran (THF) og vann, i et volumforhold på ca. 22-35 enhetsvolumer av THF til ca. 1,5-8 volumer vann; 2) oppvarming av løsningen som resulterer fra trinn (1); 3) tilsetning av HCI til løsningen som er resultatet av trinn (2); og 4) avkjøling av løsningen som er resultatet av trinn (3).

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert vedatvolum-forholdet av THF til vann i nevnte løsningsmiddel er 24-30 tii 2-6.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at i nevnte trinn (3) blir temperaturen av nevnte løsning holdt under tilbakeløps-temperaturen.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at nevnte temperatur er eO^^C.