HU226487B1 - Pharmaceutical compositions containing crystalline ziprasidone and process for preparation of the crystals - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing crystalline ziprasidone and process for preparation of the crystals Download PDFInfo
- Publication number
- HU226487B1 HU226487B1 HU9901960A HUP9901960A HU226487B1 HU 226487 B1 HU226487 B1 HU 226487B1 HU 9901960 A HU9901960 A HU 9901960A HU P9901960 A HUP9901960 A HU P9901960A HU 226487 B1 HU226487 B1 HU 226487B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ziprasidone
- composition
- particle size
- average particle
- free base
- Prior art date
Links
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 241001521291 Morus bassanus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- -1 ziprasidone hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Feeding Of Articles By Means Other Than Belts Or Rollers (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya kompozíció, pontosabban a ziprasidon kristályos ziprasidonrészecskéket tartalmazó gyógyászati kiszerelés, amely részecskéknek felső méretkizárása van; a találmány tárgya továbbá ilyen kiszerelés alkalmazása pszichózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
A találmány háttere
Az (I) képletű ziprasidon ismert vegyület, a 4,831,031 és 5,312,925 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban ismertetik. Ez a vegyület neuroleptikumként hasznosítható, és így alkalmas többek között antipszichotikumként is. A vegyületet általában hidroklorid savaddíciós só formájában adják be. A hidrokloridsónak az az előnye, hogy nagy áthatolóképességű gyógyászati hatóanyag, és ez olyan tényező, amely kedvezően hat a biológiai hozzáférhetőségre. A hidrokloridsónak azonban viszonylag gyenge a vízoldhatósága, ez viszont olyan tényező, amely kedvezőtlenül hat a biológiai hozzáférhetőségre.
A gyógyszerészet területén kiszerelési szempontból a kis oldhatóságú vegyületek problematikusak lehetnek. A tipikus megoldási megközelítések ezzel a helyzettel kapcsolatban az alábbiak lehetnek: (1) olyan adott kiszerelési segédanyagokat alkalmazunk, amelyek növelik az oldhatóságot, például felületaktív anyagokat, és/vagy (2) a gyógyszert kis részecskemérettel szereljük ki, ezáltal növeljük a gyógyszer felszínét, így megkönnyítjük a gyorsabb oldódást. Ez utóbbi eljárás azonban nehézkes és drága kiszerelést jelenthet, valamint minőségi szabályozási gondokat is okozhat.
A találmány összefoglalása
Megállapítottuk, hogy azok a kompozíciók, amelyek a kristályos ziprasidon szabad bázist vagy ziprasidon hidrokloridot (amelyekre kényelmi szempontból együttesen fogunk utalni „ziprasidon”-ként) mintegy 85 pmol vagy annál kisebb átlagos részecskeméretben tartalmazzák, fiziológiás pH-értéken jó oldódási tulajdonságokat mutatnak. Meglepő módon a ziprasidon szabad bázis vagy ziprasidon hidroklorid olyan részecskéit tartalmazó kiszerelések, amelyek mérete mintegy 85 pm vagy annál kisebb, biológiailag lényegében egyenértékűek, és ez azt jelenti, hogy bármilyenek is azok a tényezők, amelyek a ziprasidon biológiai egyenértékére hatnak, ezek mintegy 85 μτη alatt nagymértékben függetlenek a részecskemérettől. Következésképpen a találmány olyan gyógyászati kompozícióra vonatkozik, amely Maivem fény-visszaverődéses eljárással mérve mintegy 85 pm vagy kisebb átlagos részecskemérettel bíró kristályos ziprasidon szabad bázist vagy kristályos ziprasidon hidroklorid részecskéket tartalmaz, tartalmaz továbbá valamely gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót. Előnyös, ha a kompozícióban a ziprasidonrészecskéknek Dgo értéke nem haladja meg a 170 pm-t. Megjegyezzük, hogy a Dx érték azt jelenti, hogy a részecskék X%-a kisebb átmérővel bír, mint a megadott D átmérő. így jelen esetben egy 170 pm-os Dgo érték azt jelenti, hogy a ziprasidonkompozícióban a részecskék 90%-ának átmérője 170 pm-nél kevesebb.
A ziprasidonrészecskék előnyös átlagos részecskemérete 50 pm vagy kevesebb. Az átlagos részecskeméretek előnyös tartománya a találmány szerinti felhasználásban 2 és 50 pm, előnyösebben 5 és 50 pm, ennél is előnyösebben 5 és 40 pm és legelőnyösebben 5 és 30 pm között van. Az itt és az igénypontokban meghatározott részecskeméretek Maivem fény-visszaverődéses eljárással mért részecskeméretekre vonatkoznak.
A találmány továbbá eljárást nyújt pszichózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely eljárás abból áll, hogy egy betegnek ilyen kezelés szükségessége esetén egy olyan kompozíció hatásos mennyiségét adjuk be, amely kompozíció Malvern fény-visszaverődéses eljárással mérve mintegy 85 pm vagy kisebb átlagos méretű kristályos ziprasidon szabad bázis vagy ziprasidon hidroklorid részecskéket tartalmaz, tartalmaz továbbá valamely gyógyászatilag elfogadható hordozót. A ziprasidon hidroklorid alkalmazható bármely aktív kristályos formában, bár előnyös a ziprasidon hidroklorid monohidrát.
A találmány szerinti kiszerelések többek között azért előnyösek, amint az előzőekben már megjegyeztük, mert fiziológiás pH-η jó oldhatósági tulajdonságokat mutatnak. A találmány azonban ebben a tekintetben meglepő annyiban, hogy az in vitro oldódási sebesség nincs korrelációban a részecskemérettel. Az lenne várható, hogy az oldódási sebesség egy viszonylag kis oldhatóságú gyógyszernél nő, ahogyan a részecskeméret csökken és/vagy a felszín nő. Meglepő módon azonban arra jöttünk rá, hogy a ziprasidon oldódási sebessége vizes közegben, legalábbis 85 pm-nél és ez alatt lényegében nem változik a részecskemérettel, ennélfogva úgy tűnik, hogy nagymértékben független attól. így a ziprasidon szabad bázist vagy a ziprasidon hidrokloridot olyan kompozícióban szerelhetjük ki, amelyben ezek ésszerű részecskemérettel bírnak, könnyen kezelhetők hagyományos kiszerelési munkamenetek és berendezések segítségével, és nincsen szükség különleges intézkedésekre és speciális technológiára, hogy viszonylag apró részecskéket érjünk el és tartsunk fenn az oldódás megkönnyítésére.
A találmány szerinti kiszereléseknek, amikor az oldódást in vitro vizsgáljuk, előnyösen az alábbi oldódási kritériumokat kell mutatniuk. Ez azt jelenti, hogy a kiszerelésnek olyan oldódási tulajdonságokat kell mutatniuk, hogy amikor 100 mgA (a „mgA” olyan rövidítés, amely az aktív ziprasidont jelöli 412,9 molekulatömegű szabad bázis formájában) vagy kevesebb aktív ziprasidont (100 mgA szabad bázis egyenértékű 113,2 ziprasidon hidroklorid monohidráttal) egy USP-2 berendezésbe helyezünk, ebben a ziprasidon szabad bázis vagy hidroklorid legalább 70%-a 45 percen belül feloldódik. Az USP-2 berendezésben 900 ml, pH 7,5-re beállított 0,05 mól/literes Na2HPO4-puffer található, amely tartalmaz még 2% (tömeg/tömeg) nátrium-dodecil-szulfátot is, és a berendezés 75 fordulat/perccel keverő lapáttal van ellátva. A vizsgálati eredményeket általában átlagként állapítjuk meg dózisok (például kapszulák, tabletták, szuszpenziók vagy más dózisformák) előre meghatározott számából, általában hat értékből.
HU 226 487 Β1
Az oldóközeg hőmérsékletét a vizsgálat során általában 37 °C-on tartjuk. Megjegyezzük, hogy ha a dózisformát kapszulában vizsgáljuk, esetleg 1% (tömeg/tömeg) pankreatint vagy más tripszinforrást kell adni a foszfátpuffer oldóközeghez azért, hogy a kapszula burkolata ne befolyásolja a vizsgálatot. A feloldott ziprasidon mennyiségét hagyományosan HPLC-vel határozzuk meg, amint ezt a továbbiakban leírjuk.
A „részecskék” kifejezés egyedi részecskékre utal, a részecskék akár egyedenként találhatók, akár agglomerálódtak. (gy egy szemcsés ziprasidon hidrokloridot tartalmazó kompozíció tartalmazhat olyan agglomerátumokat, amelyek jóval az itt meghatározott 85 pm mérethatár fölött vannak. Ha azonban az agglomerátumot alkotó primer gyógyszeranyag (vagyis ziprasidon szabad bázis vagy ziprasidon hidroklorid) részecskék átlagos mérete egyedileg mintegy 85 pm vagy kevesebb, akkor az agglomerátumot magát úgy tekintjük, mint amely kielégíti az itt meghatározott részecskeméretkorlátozást, és a kompozíció a találmány oltalmi körén belül van.
Utalva arra a kifejezésre, hogy ziprasidon szabad bázisnak olyan „átlagos részecskemérettel (amely kifejezés cserélhető a „VMD”, vagyis térfogati átlagos átmérő kifejezéssel) kell bírnia, amely azonos vagy kisebb egy adott átmérőnél vagy egy adott részecsketartományon belül van, ez azt jelenti, hogy a mintában levő összes ziprasidonrészecske átlagának olyan becsült térfogata van gömbalakot feltételezve, amely egyenlő azzal a térfogattal vagy kisebb annál a térfogatnál, amelyet a megadott átmérővel azonos átmérőjű gömbalakhoz kalkulálunk. A részecskeméret-eloszlást Malvern fény-visszaverődéses eljárással mérhetjük, amely ismeretes azok számára, akik a szakterületen járatosak, és ezt a továbbiakban részletesebben is leírjuk.
A „biológiailag egyenértékű kifejezés, ahogyan itt használjuk, azt jelenti, hogy ha egy megadott részecskemérettel bíró kristályos zíprasidonrészecskéket és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó dózisformát vizsgálunk egy keresztezés! (crossover) tanulmányban (amely általában legalább 10 vagy több vizsgálati alanyból álló csoportot tartalmaz), az egyes crossover csoportoknál az átlagos görbe alatti terület [Area under the Curve (AUC)] és/vagy a Cmax legalább 80%-a annak a (megfelelő) átlagos AUC és/vagy Cmax értéknek, amelyet akkor figyelünk meg, amikor azonos vizsgálati alanyokból álló csoportnak egyenértékű kiszerelést adunk, amely csak annyiban különbözik, hogy a ziprasidon-részecskeméret 20 mikron (pm) előnyösen mintegy 40 pm D90 értékkel. A 20 pm-os részecskeméret valójában olyan standard, amelyhez más kiszerelések hasonlíthatók. Az AUC-k olyan görbék, amelyekben a ziprasidon szérum koncentrációja az ordinátán (Y tengely) áll szemben az abszcisszán (X tengely) levő idővel. Az AUC-hez tartozó értékek általában egy betegpopulációban levő összes alanyból vett értéksort képviselnek, és ezért a teljes vizsgálati populáció átlagolt értékeit jelentik. A Cmax, amely a megfigyelt maximum a ziprasidon szérumszint-koncentráció (Y tengely) és az idő (X tengely) függvényében, hasonlóképpen átlagérték.
Az AUC-k, Cmax és crossover tanulmányok alkalmazása egyébként természetesen jól ismert a szakterületen. A találmány tehát alternatív kifejezéseket alkalmazva olyan kompozíciónak tekinthető, amely Malvern fény-visszaverődéses eljárással mérve mintegy 85 pm vagy kisebb átlagos részecskeméretű kristályos ziprasidonrészecskéket és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz; az említett kompozíció olyan átlagos AUC és/vagy átlagos Cmax értékeket mutat, amely legalább 80%-a annak, amelyet egy ezzel egyenértékű (vagyis az alkalmazott masszát tekintve és a ziprasidon hidroklorid mennyiségét tekintve egyenértékű), de 20 pm átlagos részecskeméretű ziprasidont tartalmazó kompozíció mutat. Az „AUC kifejezés alkalmazása a találmány céljaira magában foglalja a crossover vizsgálatokat egy legalább 10 egészséges emberből álló csoporton belül minden vizsgált kompozíciónál, beleértve a „standard” 20 pm-es részecskeméretű kompozíciót is.
A találmány részletes ismertetése
Amint az előzőekben megállapítottuk, a ziprasidon szabad bázis vagy a ziprasidon hidroklorid bármely formában, amely kristályosodik, alkalmazható a találmányban, ideértve a vízmentes ziprasidont vagy a hidroklorid esetében a ziprasidon hidroklorid monohidrátot. Az itteni példákban alkalmazott ziprasidon hidroklorid ziprasidon hidroklorid monohidrát formában van, erre kényelmi szempontokból a későbbiekben egyszerűen csak ziprasidon hidrokloridként utalunk. Magát a kristályos ziprasidon szabad bázist a ziprasidon hidrokloridból úgy alakíthatjuk ki, hogy valamely bázist (például alkálifém-hidroxidot, mint nátrium-hidroxidot) adunk vagy titrálunk a savaddíciós só vizes szuszpenziójához általában kevertetés mellett. A bázist olyan arányban adjuk be, hogy a pH előnyösen legalább 5-re emelkedjen. Az előnyös pH-tartomány, amelyen belül a semlegesítést el kell végezni, mintegy 5 és mintegy 7 között van. A semlegesítési reakció néhány órát vagy annál is többet vehet igénybe a semlegesítendő hidroklorid mennyiségétől, az alkalmazott térfogattól, a bázis koncentrációjától és más tényezőktől függően. A szabad bázis, mivel sokkal kevésbé oldható közel semleges pH-η, mint a savaddíciós só, kikristályosodik az oldatból, ahogyan a semlegesítési folyamat teljessé válik. A semlegesítési végpont akkor következik be, amikor a pH tovább már nem áll vissza savasra a bázis hozzáadását követően azt jelezve, hogy a sav már elfogyott. Ha a mért részecskeméret nem kisebb, mint 85 pm, ezt meg lehet őrölni, hogy kisebb részecskeméretű anyagot kapjunk, amint ez a szakterületen ismert.
Egy másik eljárás szerint a ziprasidon szabad bázist megkaphatjuk közvetlenül szintézissel is, amint ez az 5,338,846 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban le van írva.
Azok, akik a porkészítés szakterületén jártasak, tudják, hogy számos ismert eljárás létezik, amely alkalmazható olyan ziprasidon hidroklorid részecskék előál3
HU 226 487 Β1 lítására, amelyek átlagos részecskemérete mintegy 85 pm vagy kisebb. Így például a hidrokloridsó úgy készíthető el, hogy a szabad bázist vizes HCI-dal kezeljük, amint ez általánosan le van írva a 4,831,031 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban. Különösen alkalmas két előnyös kristályosítási eljárási választék, amelyet a ziprasidon hidroklorid monohidrát kristályok előállításához alkalmazunk a példákban itt megadott biológiai egyenértékűségi (bioekvivalencia-) tanulmányokhoz. Az az eljárás, amely a legkisebb részecskeméretet adja tipikusan mintegy 5-30 pm VMD értékkel, abból áll, hogy ziprasidon szabad bázist szuszpendálunk zagyként tetrahidrofurán (THF) és víz keverékében, ahol az oldószerkeverék fő alkotórésze a víz, majd ehhez vizes HCI-oldatot adunk, hogy hidroklorid képződjék, és visszafolyató hűtés alkalmazása mellett melegítjük általában több órán át a bevezetendő léptéktől (laboratóriumi vagy gyártási) függően. A víz és THF aránya (térfogat/térfogat) tipikusan 13-17 (víz) és 0-5 (THF) között van. Ezt a munkamenetet az 5,312,925 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalom írja le, amelyet ebbe a bejelentésbe referenciaként építünk be. A ziprasidon kis oldhatósága miatt ez a szabad bázis átalakítását eredményezi hidrokloridsóvá anélkül, hogy bármikor is oldatot kapnánk. A zagy hosszas visszafolyatási időtartamot igényel a hidrokloridsó létrejöttéhez. A hosszú visszafolyatási idő a kis oldhatósággal együtt kisebb részecskeméretet eredményez, amikor ezt az eljárási választékot alkalmazzuk.
Egy másik előnyös eljárási választék nagy kristályos részecskék előállítására magában foglalja a ziprasidon hidroklorid monohidrát kristályosítását oldatból. A ziprasidon szabad bázis oldatát THF-ben és vízben készítjük el a visszafolyatás hőmérsékletén vagy közel ehhez a hőmérséklethez, ahol a keverék zömmel THF; a THF és víz térfogataránya általában 22-35 (THF) és 1,5-8 (víz), előnyösen 24-30 (THF) és 2-6 (víz). Ezután a keveréket előnyösen olyan hőmérsékletre melegítjük, amely éppen a visszafolyatás hőmérséklete alatt van, úgy, hogy a kristályok mechanikai csökkenését elkerülhessük, és vizes HCI-oldatot adunk hozzá, hogy hidroklorid monohidrát só képződjék. Amikor a HCI-oldat hozzáadása megkezdődik, kristályok keletkeznek, és elkezdenek kiválni az oldatból. Mivel a visszafolyatás hőmérséklete általában mintegy 65 °C, tipikusan 60-64 °C hőmérsékletet alkalmazunk/tartunk fenn. Mivel általában ajánlatos elkerülni a visszafolyatást a nagy kristályméretekhez, lassú mozgatást, például lassú kevertetést alkalmazhatunk, hogy egyenletessé tegyük a hőmérsékletet a reakcióedényben. Megismételjük, hogy az időtartam, amíg melegítést alkalmazunk, függ a bevezetendő léptéktől (például kísérleti üzem vagy gyártás), de ez általában néhány perc és több óra között van. Amikor a melegítés teljessé válik, a reakciókeveréket lehűtjük előnyösen lassan, általában legalább 2 óráig, előnyösebben legalább 4 óráig a gyártási léptékben, amíg a szobahőmérsékletet elérjük. Ezt az eljárást többféle nagyobb részecskeméretű tétel előállításához alkalmazzuk. Ha az oldószerben a
THF-et dúsítjuk, növekszik a kristályok részecskemérete. Általában 50-150 pm VMD értékű nagy részecskék keletkezhetnek ezzel az eljárással. Meg kell jegyeznünk, hogy ha olyan nagyobb részecskeméretű tételt kapunk, amelynek VMD értéke nagyobb, mint 85 pm, ezt meg lehet őrölni, hogy megfelelő köztes terméket vagy kisebb részecskeméretű terméket kapjunk, ez azonban további eljárást igényel a találmány szerinti alkalmazáshoz megfelelő szemcsés ziprasidon hidroklorid monohidrát kristályok elkészítésénél.
Amikor a 85 pm-rel végződő tartomány felső tartományába vagy ennél is nagyobb méreteket is magában foglaló tartományba tartozó kristályokat növesztünk, számos fontos tényező játszik közre a nagyméretű kristályok előállításához. Először is a belépő ziprasidon szabad bázis nagy tisztasága segít nagyobb méretű kristályok növesztésében. Ezenkívül, amint már megjegyeztük, a kristályosítás végrehajtása közvetlenül a visszafolyatás (reflux) hőmérséklete alatt csökkenti a feszítés mértékét a kristályon. Híg HCI-oldat alkalmazása koncentrált HCI helyett tovább növeli a kristályok méretét. Ezen túl a kis sebességű mozgatás tovább csökkenti a kristályok szétesését. Még két olyan tényezőt találtunk, amely segíti nagyobb méretű kristályok kialakulását: (1) a sav beadásának lassítása, és (2) egy keverési periódus az első 10% savterhelés után úgy, hogy csak néhány viszonylag kisméretű kristály alakuljon ki, mielőtt a további HCI-ot beterhelnénk. A részletes kísérleti munkamenetet a kiviteli példákban adjuk meg.
Az az eljárás, ahogyan a nagy ziprasidon.HCI kristályokat elkészítjük az itt leírtak alapján, véleményünk szerint új, így ez szabja meg a találmány további vonásait. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás ziprasidon hidroklorid monohidrát nagyméretű kristályainak előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:
(1) a ziprasidon szabad bázis feloldása THF-et és vizet tartalmazó oldatban, ahol a térfogati arány mintegy 22-35 térfogat THF és mintegy 1,5-8 térfogat víz;
(2) az (1) lépésből származó oldat melegítése;
(3) HCI hozzáadása a (2) lépésből kapott oldathoz; és (4) a (3) lépésből kapott oldat lehűtése.
Amikor az oldatot lehűtöttük, a kristályokat hagyományos úton nyerhetjük ki például szűréssel, majd szárítjuk.
A ziprasidon szabad bázist vagy ziprasidon hidrokloridot tartalmazó kompozíciókat, amelyek átlagos részecskemérete 85 pm-nél kisebb, hagyományos módon szerelhetjük ki (általában száraz) gyógyászati dózisformákká, például tablettákká, porokká szájon át adható szuszpenziókhoz, egységdóziscsomagokká és kapszulákká szájon át történő beadáshoz; az ilyen dózisformákat hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő. A ziprasidon szabad bázist beépíthetjük egy előre kialakított orális szuszpenzióba is, amint ez a Pfizer 10509JTJ aktában le van írva, ez az akta ideiglenesen be van nyújtva a jelen bejelentéssel azonos időpontban az Amerikai Egyesült Államokban; ez is referenciaként épül be a jelen bejelentésbe.
HU 226 487 Β1
A ziprasidon szabad bázison és a ziprasidon hidrokloridon kívül ezek a kompozíciók tartalmazhatnak még hagyományos gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, ilyenek például: a töltő- és hígítóanyagok, mint a keményítők és a cukrok; kötőanyagok, mint a karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és poli(vinil-pirrolidon), szétesést segítő szerek, mint az agaragar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrokarbonát, előzselatinizált keményítő, nátrium-kroszkarmellóz, nátrium-keményítő-glikolát és kereszttöltött poli(vinil-pirrolidon); síkosítóanyagok, mint talkum, nátrium-lauril-szulfát, sztearinsav, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilénglikolok. Néhány hordozóanyag egynél több funkcióban is szolgálhat; így például a szétesést elősegítő szerek szolgálhatnak töltőanyagként is.
Egy előnyös gyártási eljárási módban ziprasidon szabad bázist vagy ziprasidon hidroklorid monohidrátot, laktóz monohidrátot és előzselatinizált keményítőt először megszitálunk vagy enyhén megőrlünk szokásos rozsdamentes acél szitákat vagy mechanikus malmokat alkalmazva abból a célból, hogy minden alkotórész csomómentesítve legyen. A keveréket 30 percig kevertetjük, hogy biztosítsuk a kellő homogenitást, például rázókeverőt, mint V-keverőt vagy kamrás keverőt alkalmazva. A keverés után magnézium-sztearátot adunk hozzá [0,75% (tömeg/tömeg)], és a keverést folytatjuk további 5 percig. Az összekevert keveréket azután egy görgős tömörítőberendezés garatjába adjuk, majd tömörítjük és őröljük granulátumformát alakítva ki. A granulátumot azután tovább kevertetjük az előzőekben leírtak szerint további 10 percig. A keverést követően további síkosítóanyagot [0,5% magnéziumsztearát (tömeg/tömeg)] adunk hozzá, és a keverést folytatjuk további öt percen át. A keverékből, ha szükséges, ekkor mintát vehetünk, mielőtt hagyományos módon, például H&K vagy Bosch kapszulázóberendezés alkalmazásával kapszuláznánk.
Tablettákat szokásos eljárással készíthetünk hagyományos berendezést alkalmazva.
A tablettában, kapszulában vagy más dózisformában levő ziprasidon szabad bázis mennyisége egy találmány szerinti kompozícióban általában 5 és 100 mg között van, és általában orálisan kell beadni naponta kétszer, bár ezen a megadott tartományon kívüli mennyiségek és eltérő beadási gyakoriságok is lehetségesek a terápiában. Amint az előzőekben említettük, az ilyen dózisformák alkalmazhatók többek között pszichoszomatikus rendellenességek, például skizofrénia típusú rendellenességek kezelésére, amint ez le van írva a 4,831,031 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban.
Amint említettük, az átlagos részecskeméretet Malvern fény-visszaverődéses eljárással határozhatjuk meg, ez egy lézerfény-vísszaverődéses technika. Az ezután következő példákban a ziprasidon HCI monohidrát gyógyszeranyagot Malvern részecskeelemző berendezéssel [Malvern Mastersizer Model MS1 (Maivem Instruments Inc., 10 Southville Road, Southborough, Massachusetts 01772)] mérjük, amely kis térfogatú recirkulálóegységgel (Small Volume Recirculating Unit) van felszerelve. 300RF mm-es lencsét és 2,4 mm sugárhosszat alkalmazunk. A recirkulálási sebességet 11 órára beállítva alkalmazzuk annak biztosítására, hogy a minta szuszpenzióban maradjon. Az elemzéshez a mintákat úgy készítjük elő, hogy mért mennyiségű ziprasidon hidrokloridot (500±10 mg) beadunk egy 16 ml-es üvegampullába. Az ampullához hozzáadunk 10 ml szuszpendálóközeget, amely hexán (ÁCS reagens fokozat) és 1% Span 85 előzetesen elkészített speciális keveréke. A ziprasidon hidrokloridot alapos összerázással szuszpendáljuk mintegy 5 másodpercig. 60 másodperces ultrahangos kezelést is be lehet vezetni, hogy az agglomerátumok hatásosan szétessenek, és a részecskék szuszpendálódását elősegítsük, ha szükséges. A minta elemzése előtt háttérszámlálást végzünk olyan módon, hogy a mérőcellát megtöltjük 100 ml szuszpendálóközeggel. A minta elemzéséhez eldobható Pasteur-pipettát alkalmazunk a szuszpenzió adagjait többször felszívva és kiürítve, hogy a mintaampulla tartalmából reprezentatív mintát tudjunk venni. Ezután a pipettát megtöltjük, és az ampulla tartalmának néhány cseppjét hozzáadjuk a mérőcellában levő szuszpendálóközeghez, amíg egy durván 20%-os homályosodási értéket kapunk. Ezt a mintavételi munkamenetet úgy végezzük, hogy közben állandóan rázatjuk az ampullát, ezzel elkerüljük a szuszpenzió leülepedését a mintavétel során. Megkapjuk a térfogati eloszlásokat, és a pontosabb jellemzéshez a D10, D50, Dg0 értékeket és a térfogati átlagos átmérőt [Volume Mean Diameter (VMD=D[4,3])] feljegyezzük (megjegyzés: az itt említett átlagos részecskeméret-értékek a mért VMD értékre utalnak). Amikor a mérés teljesen befejeződött, a mintacellákat kiürítjük és kitisztítjuk, újra töltjük szuszpendálóközeggel, és a mintavételi munkamenetet megismételjük összesen három mérés erejéig.
Egy dózisformát az oldódási profil meghatározására úgy vizsgálhatunk meg, hogy egy USP-2 berendezésben oldódási vizsgálatnak vetjük alá. Amint fentebb leírtuk, a berendezést úgy állítjuk be, hogy tartalmazzon 900 ml 0,05 mól/literes NaH2PO4-puffert (pH 7,5), amelyben 2% (tömeg/tömeg) nátrium-dodecil-szulfát is található. Ha a dózisformát kapszulában vizsgáljuk, 1 % pankreatint is adhatunk hozzá, amint előzőleg már megjegyeztük. A pH-t a szükséges értékre beállíthatjuk például 5 n NaOH-dal vagy koncentrált foszforsavval a helyzetnek megfelelően. Az USP-2 berendezés 75 fordulat/perccel keverő lapátokkal van ellátva. A dózisformát (például tabletta vagy kapszula) közvetlenül adjuk a vizes oldóközeghez. Ha a dózisforma kapszula, ezt műanyag bilincsbe iktatjuk be (ebből egy kereskedelmi forgalomban levő típus a Vankel T-1045-8 számú), hogy a kapszulát az edény fenekén tartsuk az oldódás kezdeti szakaszában. Az oldóközeget általában 37 °C hőmérsékleten tartjuk a vizsgálat folyamán. A találmány oltalmi körén belül van a dózisforma, ha a ziprasidon hidroklorid legalább 70%-a, előnyösen 75%-a 45 percen belül feloldódik a foszfátoldatban.
A feloldott ziprasidon mennyiségét hagyományosan HPLC-vel határozhatjuk meg. A ziprasidon oldhatósá5
HU 226 487 Β1 gának meghatározására szolgáló HPLC vizsgálatokban a feloldott ziprasidon mennyiségét például megfelelő kromatográfiás oszlop alkalmazásával határozzuk meg. A megfelelő kromatográfiás oszlop például a Zorbax Rx C8 Reliance oszlop (Mac-Mod Analytical Inc., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, Pennsylvania 19317), 4,0*80 mm oszlop izokratikus mozgófázissal, amely 45% acetonitrilt és 55% 0,05 mól/literes kálium-dihidrogén-foszfát-puffert (pH 6,5) tartalmaz, és az átfolyási sebesség 1,0 ml/perc 40 °C hőmérsékleten. A kimutatást UV-abszorpcióval végezhetjük 215 nm hullámhossznál. A minőségi értékelést úgy végezhetjük el könnyen, hogy a HPLC csúcsmagasságát (vagy területét) összehasonlítjuk egy olyan HPLC csúcsmagassággal vagy területtel, amelyet egy ismert koncentrációjú standardokból összeállított függvényből veszünk. Hagyományos módon a ziprasidon standard koncentrációkat úgy választjuk ki, hogy az alkalmazott UV-detektorhoz tartozó abszorbancia lineáris tartományán belül essék.
A találmányt a továbbiakban az alábbi, nem korlátozó jellegű példák segítségével mutatjuk be.
1. példa
Abból a célból, hogy illusztráljuk a találmányt, elvégzünk egy humán farmakokinetikai nyílt, randomizált, három időtartamos, kétkezeléses crossover tanulmányt állandósult körülmények között, kimerítési (wash-out) időtartam nélkül; ebben a tanulmányban két ziprasidonkapszula-tételt (azonos kompozíciók, amelyek a 3. példában az 1. táblázatban azonosíthatók), amelyek mindegyike 20 mg ziprasidonaktivitást tartalmaz, de eltérő ziprasidon hidroklorid részecskemérettel bír, bevezetünk összesen 14 egészséges vizsgálati alanyba, mind férfiakba (11 alany), mind nőkbe (3 alany). A vizsgálati alanyok naponta két adagot kapnak (1*20 mg-os kapszula, két adagolás között 12 óra) a táplálkozási időszakban közvetlenül azután, hogy elfogyasztották az azonos reggelit vagy vacsorát. A dózisokat 50 ml vízzel adjuk be. Az egyes periódusok harmadik napján (3., 6. és 9. nap) minden vizsgálati alany olyan reggelit fogyaszt el, amely 2 vajban sült tojásból, 2 csík baconból, 170 g vagdalt barna burgonyából, 2 pirítós kenyérből 2 kocka vajjal és 2,2 dl tejből áll. Közvetlenül reggeli után 1 *20 mg-os kapszulát adunk be, és vérmintákat veszünk a következő időpontokban: 0,5., 1., 2., 3., 4., 6., 8. és 12. óra. További szérummintákat veszünk a reggeli adag előtt az 1., 2., 4., 5., 7. és 8. napon. A szérum ziprasidon koncentrációkat nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg azt az eljárást követve, amelyet Janiszewski és munkatársai írnak le: J. Chromatography B: Biomedical Applications, 668(1), 133-139 (1995. június 9). Ezt a következőképpen írhatjuk le.
Szérummintákat készítünk gyenge műveletcserével szilárd fázisú extrakciós [solid phase extraction (SPE)] oszlopokon. Először az SPE oszlopokat metanollal és vizes ecetsavoldattal kondicionáljuk, majd a szérum 0,5 ml-es aliquotjait hozzáadjuk az egyes SPE oszlopokhoz, ezután pedig 0,05 ml-es belső standardot adunk be, amely általában 50 ng/50 pl 50% metanol/50% vízben. A mintákat átszívjuk az oszlopon vákuum alkalmazásával és mossuk kis mennyiségű reagenssel, mint vizes ecetsavoldattal, metanollal és acetonitrilben levő 0,25%-os trietil-amin (TEA)-oldattal. A mintákat azután szilanizált üveg kémcsövekbe eluáljuk egy oszloptérfogat oldószerrel, például acetonitrilben levő 1% TEA-val. Az oldószer bepárlása (40 °C-60 °C N2 alatt) után a megszárított maradékot 40 pl mobil fázisban (ionmentesített víz/acetonitril 2:1 0,05% trifluor-ecetsawal és 0,08% trietil-aminnal) helyreállítjuk, és a pH-t 0,5-re állítjuk be koncentrált HCI alkalmazásával. Centrifugálás után ezeket a mintákat Supelco Supelcosil LC-18-DB szűk belső átmérőjű oszlop alkalmazásával elemezzük, 35 °C hőmérsékletet tartva fenn, 0,27 ml/perc átfolyási sebességet és 215 nm UV-abszorbanciát alkalmazva.
Az alkalmazott átlagos részecskeméret a két kapszulatételben 20 és 46 pm. A maximálisan megfigyelt szérum ziprasidon koncentrációkat (Cmax) közvetlenül becsüljük meg a kísérleti adatokból. Feljegyezzük a Tmax értékeket (a Cmax. első megjelenésének ideje). A szérum ziprasidon koncentráció-idő görbe alatti területet [0 és 12 óra között az adagolástól számítva (AUC0_12)j lineáris trapezoidos megközelítés alkalmazásával számítjuk ki. A relatív biológiai hozzáférhetőséget az állandósult körülményekre beállított AUC0_i2 átlagértékek arányából számítjuk ki összehasonlítva a 46 pm-es részecskeméretet a 20 pm-es részecskemérettel.
Az állandósult szisztematikus behatás által kialakított adatok vizuális áttekintését a harmadik napon végezzük el. Nem jegyezhetők fel látható különbségek a férfiak és a nők farmakokinetikai paraméterei között. Meg kell jegyeznünk, hogy a nem hatásának vizsgálatánál csak korlátozott értékű becslést végezhettünk, mivel a tanulmányban 14 vizsgálati alanyból csak 3 volt nő. A Tmax értékek a 0 és 12 óra közti tartományban vannak, az átlagértékek azonban az 5 és 8 óra közti tartományban vannak az összes kezelésnél. Statisztikailag szignifikáns különbség nem figyelhető meg a két kezelés Tmax értékei között (p=0,63), és az adjusztált átlagos Tmax értékek 6,8, illetve 6,3 óra. A behatás (AUC) hasonló mindkét méretnél, és az átlagos relatív biológiai hozzáférhetőség a 46 pm méretet tartalmazó kapszuláknál (a 20 pm méretet tartalmazó kapszulákkal összehasonlítva) 100,2%. Hasonlóképpen az adjusztált átlagos Cmax értékek aránya a 46 pm-es részecskeméretet a 20 pm-es részecskemérettel összehasonlítva 96,6%. A 90%-os konfidencia intervallumok az AUC0_i2-nél 89,1%, 112,7% és Cmax.-nál 86%, 108,5%. [gy azok a 20 mg-os kapszulák, amelyek nagyobb részecskeméretű (46 pm) anyag alkalmazásával készültek, azonos szisztematikus behatást biztosítanak, mint azok a kapszulák, amelyek kisebb részecskeméretű (20 pm) anyag alkalmazásával készültek.
2. példa
Ez a példa összehasonlító példa, és tovább demonstrálja a ziprasidon hidroklorid részecskeméret ha6
HU 226 487 Β1 tását a kapszula dózisformában kiszerelt ziprasidon szisztematikus behatására.
Ziprasidon hidroklorid kapszulák három sorozatát készítjük el, amelyek mindegyike 20 mg aktivitású (lásd az 1. táblázatban felsorolva a 3. példát); ezek mind- 5 egyike különböző részecskemérettel bíró, pontosabban 20 pm, 84 pm vagy 105 pm átlagos részecskemérettel (VMD) bíró különböző ziprasidon hidroklorid sorozatot hasznosít. A kapszulák, amelyek a 20 pm-es ziprasidon hidrokloridot tartalmazzák, azonos kapszulasorozatból valók, mint amelyet a 3. példában írunk le.
A részecskeméret hatását a ziprasidon biológiai hozzáférhetőségére ezekből a dózisformákból egy nyitott, randomizált három időtartamos, háromkezeléses, egyedi dózisos humán crossover farmakokinetikai tanulmány alkalmazásával határozzuk meg, amely tanulmányhoz 11 egészséges vizsgálati alanyt veszünk igénybe. A vizsgálati alanyok orálisan kapják meg a dózist (1*20 mg kapszulánként) az 1., 8. és 15. napokon közvetlenül a reggeli elfogyasztása után, amely reggeli két vajban sült tojásból, 2 csík baconból, 170 g vagdalt barna burgonyából, 2 pirítós kenyérből 2 kocka vajjal és 2,2 dl tejből áll. Minden dózist 50 ml vízben adunk be. A vérből az alábbi időpontokban veszünk mintákat: 0. óra (közvetlenül a dózis beadása előtt), és
1., 2., 3., 4., 6., 8., 12., 18., 24. és 36. óra a gyógyszer beadása után. Minden vizsgálati alanynál minden egyes dózis beadása után meghatározzuk a területet a gyógyszer szérum koncentráció-idő görbe alatt (AUC0_inf) és a maximális megfigyelt szérum ziprasidon koncentrációkat (Cmax).
A nagyobb méretű ziprasidon hidrokloridokat (84 pm és 105 pm) tartalmazó kapszulák dózisaiból kapott átlagos AUCo_inf és Cmax. értékek hányadosait a kisebb méretű, 20 pm-es ziprasidon hidrokloridot tartalmazó kapszulák dózisaiból kapott átlagos értékekkel alkalmazzuk a részecskeméret hatása mértékének a ziprasidon orális biológiai hozzáférhetőségére. Az átlagos AUCg-inf (84 pm)/AUC0_inf (20 pm) és Cmax (84 pm)/Cmax (20 pm) 81%, illetve 90%. Az átlagos AUCg-inf (105 pm)/AUCo-inf (20 pm) és Cmax (105 prn)/Cmax. (20 pm) 75%, illetve 77%.
3-9. példák
Az alábbi kiszerelések a találmány oltalmi körén belüli kiszerelések képviselői. Minden kiszerelést a korábban leírt előnyös gyártási munkamenettel készítünk olyan ziprasidon hidroklorid részecskéket alkalmazva, amelyek átlagos részecskemérete 20 pm és 85 pm között van. Mindek kiszerelést kapszulába töltve alkalmazunk.
1. táblázat
| Példa száma | 3(a) (mg/kap- szula) | 4(a) (mg/kap- szula) | 5(b) (mg/kap- szula) | 6(a) (mg/kap- szula) | 7(a) (mg/kap- szula) | 8(a) (mg/kap- szula) | 9(a) (mg/kap- szula) |
| Ziprasidon hidroklorid monohidrát, Pfizer | 22,65(°) | 45,30(°) | 21,76<d> | 22,65(°) | 67,95(°) | 90,60(°) | 113,25(°) |
| Laktóz monohidrát, Ph. Eur. | 66,10(=) | 87,83(=) | 245,24(=) | 66,10(=) | 131,74(=) | 175,65(=) | 219,56(=) |
| Előzselatinizált kukoricakeményítő, BP | 10,00 | 15,00 | 30,00 | 10,00 | 22,50 | 30,00 | 37,50 |
| Magnézium-sztearát, Ph. Eur. | 0,75 | 1,12 | 3,00 | 0,75 | 2,81 | 3,75 | 4,69 |
| Magnézium-sztearát, Ph. Eur. | 0,50 | 0,75 | - | 0,50 | |||
| Kemény zselatin, zárt kapszulahéj, PharmW | #4 méret kék/fehér | #4 méret kék/kék | #2 méret fekete/kék | #4 méret kék/kék | #3 méret fehér/fehér | #2 méret kék/fehér | #1 méret kék/kék |
| Összesen (mg/kapszula) | 100,00 | 150,00 | 300,00 | 100,00 | 225,00 | 300,00 | 375,00 |
(a) Szárazgranulálási munkamenettel előállítva (b) Közvetlen töltési munkamenettel előállítva (c) Az elméleti 88,3%-os hatásfaktorra alapozva (d) 91,9% hatásfaktorra alapozva (e) A laktóz monohidrát tömegét a ziprasidon hidroklorid monohidrát kis hatásváltozásai szerint állítjuk be azért, hogy fenntartsuk az állandó kapszulatömeget (f) A kapszula héjának színe változtatható, ha szükséges, és nincs hatása a kapszula teljesítőképességére
10. példa
Ez a példa olyan munkamenetet mutat be, amellyel nagy ziprasidon hidroklorid monohidrát kristályokat állí- 55 tünk elő. Ehhez a munkamenethez kétszer átkristályosított szabad bázist alkalmazunk. A vizsgált tételekben a tisztaság 99,7%.
Tiszta és száraz, üveggel bélelt reaktorba 180 I THF-et, 18 I ionmentesített vizet és 6,0 kg ziprasidon 60 szabad bázist táplálunk. A zagyot a visszafolyatás hőmérsékletéig felmelegítjük, így tiszta oldatot kapunk. Egy külön betáplálótartályba HCI-oldatot készítünk 16 I ionmentesített vízből és 1,8 I koncentrált sósavból. A tartályban a keverőt kis sebességre állítjuk be. A reaktort kicsivel a visszafolyatás hőmérséklete alá lehűtjük (a THF visszafolyatási hőmérséklete -64 °C, így 60-62 °C hőmérsékletet állítunk be), és hozzáadjuk a
HU 226 487 Β1
HCI-oldat kiindulási 2 kg-ját. Ez beindítja a kristályosodást a zavarossági pontra. A kristályosodási keveréket 62 °C hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, ezzel lehetővé tesszük, hogy oltókristályok fejlődjenek ki. A keverési periódus után hozzáadjuk a HCI-oldat maradékát további 45 perc alatt. Amikor a hozzáadást befejeztük, a zagyot lassan lehűtjük 62 °C-ról 13 ’C hőmérsékletre, így teljessé válik a kristályosodás. A ziprasidon hidroklorid monohidrát terméket üvegbetéttel ellátott nyomás alatti szűrőn összegyűjtjük, és a szűrőpogácsát 6 liter friss, hideg THF-fel mossuk.
A terméket vákuum alatt szárítjuk 25 ’C és 35 ’C hőmérséklet között, így kapjuk meg a kívánt monohidrátot (víztartalom a Kari Fischer eljárás szerint: KF=3,9-4,5%). 6,6 kg terméket kapunk, ez 97%-os kitermelésnek felel meg. A termék HPLC elemzése egyetlen csúcsot ad (LOQ<0,05%), amely megfelel a standard retenciós idejének.
A kapott kristályméret 105 pm; meg kell jegyeznünk, hogy ezt a nagy kristályméretet meg lehet őrölni kisebb méretűvé, amelynek átlagos részecskemérete kisebb, mint 85 pm.
11. példa
Szuszpenziós kiszerelést készítünk olyan módon, hogy 733,31 g vizet 70 ’C hőmérsékletre melegítünk, majd felső keverővei mintegy 200 fordulat/perccel kevertetve 1,36 g metil-parabént és 0,17 g propil-parabént adunk hozzá. Miután a parabének teljesen feloldódtak, a hőmérsékletet mintegy 30 ’C-ra csökkentjük. A következő komponenseket adjuk ezután hozzá az alábbi sorrendben: 2,78 g xantángumi, 333,90 g xilit, 1,13 g vízmentes citromsav, 1,21 g trinátrium-citrát dihidrát, 0,55 g poliszorbát 80, 11,13 g NaCI, 11,33 g 38 pm névleges részecskeméretű ziprasidon hidroklorid monohidrát, 11,13 kolloid szilícium-dioxid és 5,0 g cseresznyearoma. A pH-t 4,0-re állítjuk be a szükségnek megfelelően vizes nátrium-hidroxid-oldatot vagy vizes sósavoldatot alkalmazva.
12. példa
Ez a példa eljárást foglal magában ziprasidon szabad bázis szuszpenziójának elkészítéséhez.
literes főzőpohárba bemérünk 812,9 g vizet, amelyet felső keverő alkalmazásával kevertetünk mintegy 200 fordulat/perc sebességgel. A vizet 70 ’C hőmérsékletre melegítjük. Amikor a hőmérséklet elérte a 70 °C-ot, 1,36 g metil-parabént és 0,17 g propil-parabént adunk hozzá. Amikor a parabének teljesen feloldódtak, a hőmérsékletet 40 ’C-ra csökkentjük. Az oldathoz lassan hozzáadunk 3,27 g CARBOPOL 974P gyantát (Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut), amely viszkozitást beállító szer, gondot fordítva arra, hogy elkeverjük a nagy csomókat, és ha szükséges, megnöveljük a keverési sebességet. A kevertetést addig tartjuk fenn, amíg a viszkozitást beállító szer teljesen diszpergálódik és/vagy feloldódik. Az oldathoz 218 g szacharózt adunk. Miután a szacharóz feloldódott, a hőmérsékletet 30 ’C-ra csökkentjük. Az oldathoz hozzáadunk 2,94 g trinátrium-citrátot, majd
0,544 poliszorbát 80-at. Ehhez az oldathoz lassan hozzáadunk 11,325 g ziprasidon szabad bázist. A kiszerelés pH-jának beállításához 5,7-re 10%-os NaOH-oldatot alkalmazunk. Miután a pH-t kiegyensúlyoztuk, 1,09 g kolloid szilikon-dioxidot (CAB-O-SIL, Cabot Corporation) adunk hozzá.
Claims (5)
1. Kompozíció, amely olyan kristályos ziprasidon szabad bázis vagy kristályos ziprasidon hidroklorid részecskéket tartalmaz, amelyek átlagos részecskemérete mintegy 85 pm-nél kisebb vagy azzal egyenlő, és tartalmaz valamely gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót.
2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, ahol az említett kompozíció ziprasidon hidroklorid monohidrátot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, ahol az említett átlagos részecskeméret 50 pm vagy kisebb.
4. A 3. igénypont szerinti kompozíció, ahol az említett átlagos részecskeméret 5 pm és 50 pm között van.
5. A 4. igénypont szerinti kompozíció, ahol az említett átlagos részecskeméret 5 pm és 40 pm között van.
6. Az 5. igénypont szerinti kompozíció, ahol az említett átlagos részecskeméret 5 pm és 30 pm között van.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, olyan AUC és/vagy Cmax értéket mutató kompozíció, amely érték legalább 80%-a az egyenértékű kompozíciónál megfigyelhető átlagos AUC és/vagy Cmax értéknek, ahol az egyenértékű kompozíció csak annyiban különböző, hogy a ziprasidon hidroklorid átlagos részecskemérete 20 pm.
8. A 7. igénypont szerinti kompozíció, amelynél a részecskeméret Malvern fény-visszaverődéses eljárással van mérve.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyből - ha a kompozíció 100 mg vagy kevesebb ziprasidon szabad bázissal vagy 113,2 mg vagy kevesebb ziprasidon hidrokloriddal egyenértékű mennyiségét olyan USP-2 berendezésbe helyezzük, amely 900 ml, 2% (tömeg/térfogat) nátrium-dodecilszulfátot is tartalmazó vizes NaH2PO4-puffert (pH 7,5) tartalmaz, és amely 75 fordulat/perc sebességgel forgó lapátokkal van ellátva - a ziprasidon legalább 70%-a 45 percen belül feloldódik.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció alkalmazása pszichózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
11. Eljárás ziprasidon hidroklorid monohidrát nagy kristályainak előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) ziprasidon szabad bázist feloldunk tetrahidrofuránt és vizet tartalmazó oldószerelegyben, ahol az oldószerelegyben a térfogatarány mintegy 22-35 térfogategység tetrahidrofurán mintegy 1,5-8 térfogategység vízre;
ii) az i) lépésből kapott oldatot melegítjük;
HU 226 487 Β1 iii) a ii) lépésből kapott oldathoz hidrogén-kloridot adunk; és iv) a iii) lépésből kapott oldatot lehűtjük.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tetrahidrofurán térfogatarányát vízhez az említett oldószerkeverékben úgy állítjuk be, hogy 24-30 térfogategység tetrahidrofurán jusson 2-6 térfogatrész vízre.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett iii) lépésben az említett oldószerelegy hőmérsékletét a visszafolyatás hőmérséklete alatt tartjuk.
5 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérsékletet 60-64 °C-ra állítjuk be.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922998P | 1998-06-15 | 1998-06-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9901960D0 HU9901960D0 (en) | 1999-08-30 |
| HUP9901960A2 HUP9901960A2 (hu) | 2000-08-28 |
| HUP9901960A3 HUP9901960A3 (en) | 2000-09-28 |
| HU226487B1 true HU226487B1 (en) | 2009-03-02 |
Family
ID=22216447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901960A HU226487B1 (en) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | Pharmaceutical compositions containing crystalline ziprasidone and process for preparation of the crystals |
Country Status (45)
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| TR200103392T2 (tr) * | 1999-05-27 | 2002-11-21 | Pfizer Products Inc. | Ziprasidon süspansiyonu |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| MXPA02004293A (es) | 1999-10-29 | 2002-10-31 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.. |
| EP1337244A4 (en) | 2000-10-30 | 2006-01-11 | Euro Celtique Sa | HYDROCODON FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| CA2483464C (en) * | 2002-05-17 | 2011-12-20 | Duke University | Method for treating obesity |
| AU2003300814A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| ES2303085T3 (es) | 2003-04-29 | 2008-08-01 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Composiciones que afectan a la perdida de peso. |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| TW200526221A (en) * | 2003-09-02 | 2005-08-16 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| CA2543805A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| AU2003285600A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-24 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| JP2007517901A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | デューク・ユニバーシティー | 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物 |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| JP2007536229A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | デューク・ユニバーシティー | 体重減少に作用するための組成物 |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| BRPI0514753A (pt) * | 2004-08-31 | 2008-06-24 | Pfizer Prod Inc | formas de dosagem farmacêutica compreendendo um medicamento de baixa solubilidade e um polìmero |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US20080268034A1 (en) * | 2005-01-07 | 2008-10-30 | Girish Karanth | Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide |
| US7749529B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| CN101166514A (zh) * | 2005-04-13 | 2008-04-23 | 辉瑞产品公司 | 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法 |
| BRPI0610028A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2010-05-18 | Wyeth Corp | combinações terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de distúrbios psicóticos |
| DK2422783T3 (en) | 2005-05-26 | 2015-05-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | pharmaceutical composition |
| CN101242813A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-08-13 | 依兰药物国际有限公司 | 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物 |
| CA2613474A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-08 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds |
| BRPI0618918B8 (pt) | 2005-11-22 | 2021-05-25 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | uso de um primeiro composto e um segundo composto para tratar uma condição de glicose sanguínea |
| WO2007062228A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained-release formulation of zonisamide |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1892243A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| EP1889844A3 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-05 | Krka | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| MX343867B (es) | 2006-11-09 | 2016-11-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso. |
| KR20190042766A (ko) | 2006-11-09 | 2019-04-24 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
| WO2008143960A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| WO2009032558A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| EP2340834A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Enhanced Solubility of Ziprasidone |
| AU2011203867B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| SI2538925T1 (sl) | 2010-02-25 | 2016-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Apiksaban formulacije |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP2858640B1 (en) | 2012-06-06 | 2020-03-25 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| DE4141268A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| PT790236E (pt) * | 1996-02-13 | 2004-04-30 | Pfizer | Pro-farmacos de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil-6-cloro-1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona |
| ES2287971T3 (es) * | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/320,985 patent/US6150366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 HN HN1999000089A patent/HN1999000089A/es unknown
- 1999-06-08 SI SI9930316T patent/SI0965343T1/xx unknown
- 1999-06-08 EP EP99304451A patent/EP0965343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 GT GT199900080A patent/GT199900080A/es unknown
- 1999-06-08 PT PT99304451T patent/PT965343E/pt unknown
- 1999-06-08 DK DK99304451T patent/DK0965343T3/da active
- 1999-06-08 DE DE69908021T patent/DE69908021T2/de not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-06-08 ES ES99304451T patent/ES2197581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 AT AT99304451T patent/ATE240732T1/de active
- 1999-06-09 TW TW088109645A patent/TW590774B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU33983/99A patent/AU753820B2/en not_active Ceased
- 1999-06-09 SK SK769-99A patent/SK286245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IL IL13042496A patent/IL130424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 SG SG1999002794A patent/SG77243A1/en unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001579A patent/AP1216A/en active
- 1999-06-11 MY MYPI99002412A patent/MY121397A/en unknown
- 1999-06-11 TR TR1999/01379A patent/TR199901379A2/xx unknown
- 1999-06-11 IS IS5079A patent/IS2182B/is unknown
- 1999-06-11 AR ARP990102822A patent/AR015553A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-11 PE PE1999000523A patent/PE20000632A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 CA CA002274338A patent/CA2274338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 JP JP16677399A patent/JP3441676B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 HU HU9901960A patent/HU226487B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NZ NZ336271A patent/NZ336271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL333737A patent/PL195209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL380276A patent/PL195606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB991111192A patent/CN1307994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 NO NO19992892A patent/NO316713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 MA MA25621A patent/MA26647A1/fr unknown
- 1999-06-14 ZA ZA9903938A patent/ZA993938B/xx unknown
- 1999-06-14 CZ CZ0212799A patent/CZ297954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 KR KR1019990021977A patent/KR100338915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDP990571D patent/ID23546A/id unknown
- 1999-06-14 OA OA9900126A patent/OA11064A/en unknown
- 1999-06-14 HR HR990193A patent/HRP990193B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 UA UA99063279A patent/UA59383C2/uk unknown
- 1999-06-14 PA PA19998475601A patent/PA8475601A1/es unknown
- 1999-06-14 RS YUP-271/99A patent/RS49611B/sr unknown
- 1999-06-14 BG BG103489A patent/BG64691B1/bg unknown
- 1999-06-15 BR BR9902268-0A patent/BR9902268A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 CO CO99037319A patent/CO5070579A1/es unknown
- 1999-06-15 EA EA199900467A patent/EA002223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 UY UY25649A patent/UY25649A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103630A patent/HK1024184A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 JP JP2001175276A patent/JP4187423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-20 CY CY200300002C patent/CY2003002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226487B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing crystalline ziprasidone and process for preparation of the crystals | |
| US20200375968A1 (en) | Apixaban formulations | |
| JP2021191785A (ja) | 治療活性化合物の医薬組成物 | |
| US20220249524A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine | |
| US20100034885A1 (en) | Formulations containing glimepiride and/or its salts | |
| CN109260207A (zh) | 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂 | |
| US20140093563A1 (en) | Febuxostat compositions | |
| MXPA99005524A (en) | Ziprasid formulations | |
| AU2017228681B2 (en) | Apixaban formulations | |
| EP2881116A1 (en) | Febuxostat composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): IFJ. SZENTPETERI ADAM, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: IFJ. SZENTPETERI ADAM, S.B.G. & K. BUDAPESTI N, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |