KR100338915B1 - 지프라시돈 배합물 - Google Patents

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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

85㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 자유 염기 또는 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물은 거의 생물학적으로 등가성이고, 정신분열증과 같은 정신병을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

지프라시돈 배합물{ZIPRASIDONE FORMULATIONS}
본 발명은 최대 크기 절단을 갖는 결정성 지프라시돈 입자를 포함하는 지프라시돈의 약학적 배합 조성물 및 이러한 배합물로 정신병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
지프라시돈은 하기 구조를 갖는 공지된 화합물이다:
본원에 참고로 인용되고 있는 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 5,312,925 호는 신경이완제로서 용도를 갖고, 따라서 무엇보다도 항정신병제로서 유용한 것으로 개시되어 있다. 이는 전형적으로 염산 부가염으로서 투여된다. 염산염은 투과성이 높은 약제이고, 이는 생체 이용률에 바람직한 영향을 미치는 인자이다. 그러나, 염산염은 비교적 불량한 수용해도를 갖고, 이는 생체 이용률에 바람직하지 않은 영향을 미치는 인자이다.
저용해도 화합물은 배합물이라는 관점에서 약학 분야에서 문제가 될 수 있다. 전형적인 해결 방법은 (1) 용해도를 증가시키는 특정 배합물 부형제(예, 계면활성제)를 사용하고/하거나 (2) 작은 입경으로 약제를 배합하여 약제의 표면적을 증가시켜 보다 급속한 용해를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 그러나, 후자의 방법은 실현하기가 어렵고 배합물이 비싸고 품질 제어 문제가 있다.
약 85㎛이하의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물(편의상 본원에서는 가끔 개괄적으로 '지프라시돈'으로 칭함)은 생리학적 pH에서 양호한 용해 특성을 나타내는 것으로 측정된다. 놀랍게도, 약 85㎛이하의 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드의 입자를 포함하는 배합물은 거의 생물학적으로 등가성이고, 이는 지프라시돈의 생물학적으로 등가성에 영향을 미치는 인자가 무엇이든간에 약 85㎛ 미만 입경에서는 거의 동일함을 의미한다.
따라서, 본 발명은 말번(Malvern) 광 산란에 의해 측정하면, 약 85㎛이하의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 자유 염기 또는 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자를 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 제공한다. 조성물중의 지프라시돈 입자는 170㎛를 초과하지 않는 D90을 갖는 것이 바람직하다. DX는 X%의 입자가 규정된 직경 D 미만의 직경을 가짐을 의미한다. 따라서 170㎛의 D90은 지프라시돈 조성물중의 입자의 90%가 바람직하게 170㎛미만의 직경을 갖는 것을 의미한다.
지프라시돈 입자의 바람직한 평균 입경은 50㎛이하이다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 평균 입경의 범위는 2 내지 50㎛, 보다 바람직하게 5 내지 50㎛, 더욱 보다 바람직하게 5 내지 40㎛ 및 가장 바람직하게 5 내지 30㎛이다. 본원 및 특허청구범위에서 규정된 입경은 말번 광 산란으로 측정된 입경을 지칭한다.
본 발명은 또한 말번 광 산란에 의해 측정하면 약 85㎛이하의 평균 입경을 갖는, 효과량의 결정성 지프라시돈 자유 염기 또는 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자를 포함하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신병 치료 방법을 제공한다. 지프라시돈 하이드로클로라이드는 임의의 활성 결정 형태로 사용될 수 있지만 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 바람직하다.
본 발명의 배합물은 전술한 바와 같이, 무엇보다도 생리학적 pH에서 양호한 용해 특성을 나타내기 때문에 유리하다. 그러나, 본 발명은 시험관내의 용해율이 입경과 상관이 없다는 점에서 놀랍다. 즉, 입경이 감소하고/하거나 표면적이 증가함에 따라 비교적 저용해도인 약제의 용해율이 증가하는 것으로 예상할 수 있다. 그러나, 놀랍게도 적어도 85㎛ 또는 이 미만의 수성 매질중에서 지프라시돈의 용해율은 입경에 따라 거의 변화하지 않고, 따라서 거의 독립적으로 나타나는 것을 발견하였다. 따라서, 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드는 통상적인 배합 방법 및 장치를 사용하여 쉽게 조절가능한 합당한 입경을 갖는 조성물로 배합될 수 있고, 용해성을 촉진시키기 위해 비교적 작은 입자를 얻고 유지하기 위해 극도의 수단 또는 전문적인 기법을 사용할 필요는 없다.
시험관내에서 용해성을 시험할때 본 발명에 따르는 배합물은 바람직하게 하기의 용해성 기준을 나타낸다. 즉, 배합물은 100mgA('mgA'는 분자량 412.9인 자유 염기의 형태인 활성 지프라시돈의 약칭) 미만의 활성 지프라시돈(자유 염기 100mA는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 113.2mg과 등가이다)과 등가인 양의 배합물을 pH 7.5로 조절되고, 2%(w/w)의 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 0.05M NaH2PO4완충액 900ml를 함유하는, USP-2 장치(75rpm로 교반하는 패들이 구비되어 있다)중에 위치시킬때 70% 이상의 지프라시돈 자유 염기 또는 하이드로클로라이드가 45분내에 용해되도록하는 용해 특성을 나타낸다. 보통 상기 시험결과는 소정의 수, 보통 6회의 투여물(예, 캡슐, 정제, 현탁액 또는 다른 투여 형태)의 평균으로서 이루어진다. 용해 매질은 전형적으로 시험동안에 37℃에서 유지된다. 시험되는 투여 형태가 캡슐이면 캡슐 셀이 시험을 방해하지 않도록 1%(w/w)의 췌장 또는 다른 공급원의 트립신을 포스페이트 완충 용액 매질에 가할 필요가 있음을 인식해야 한다. 지프라시돈의 양은 후술하는 바와 같이 HPLC에 의해 통상적으로 측정될 수 있다.
'입자'라는 용어는 입자가 단독으로 또는 응집되어 존재하는 것에 상관없이 개별적인 입자를 지칭한다. 따라서, 미립성 지프라시돈 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물은 본원에 규정된 약 85㎛의 크기 한계를 넘는 응집체를 함유할 수 있다. 그러나, 응집체를 포함하는 주요한 약제 물질 입자(즉, 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드)의 평균 크기는 개별적으로 약 85㎛미만이고, 응집체 자체는 본원에 규정된 입경 한계를 만족시키는 것으로 간주되고, 조성물은 본 발명의 범주내에 있다.
주어진 직경이하 또는 주어진 입경 범위내에 있는 '평균 입경'(본원에서 또한 '부피 평균 직경'대신에 'VMD'로 교환가능하게 사용된다)을 갖는 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자란 시료중의 모든 지프라시돈 입자의 평균이 구형이라는 가정하에 주어진 직경과 동일한 직경의 구형 입자에 대해 계산된 부피이하의 측정 부피를 가짐을 의미한다. 입경 분포는 하기에 추가로 개시하고 논의되는 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 알려진 말번 광 산란에 의해 측정할 수 있다.
본원에 사용되는 '생물학적으로 등가성'란 결정성 지프라시돈 입자(주어진 평균 입경을 갖는다) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 투여형태를 교차 연구(보통 10명이상의 인체를 포함한다)에서 시험하면 각각의 교차 그룹에 대한 곡선하의 평균 면적(AUC) 및/또는 C최대가, 지프라시돈 입경이 20㎛, 바람직하게 약 40㎛의 D90인 점만 다른 동등 배합물을 동일한 개체에 투여할때 관측된(상응하는) 평균 AUC 및/또는 C최대의 80% 이상임을 의미한다. 20㎛의 입경은 사실상 다른 배합물과 비교할 수 있는 기준이다. AUC는 횡좌표(X축)의 시간에 대한 종좌표(Y축)가 지프라시돈의 혈청 농도인 플롯이다. 일반적으로, AUC 값은 환자 군의 모든 대상으로부터 얻어진 값의 수를 나타내고 따라서 전체 시험 군에 대해 평균한 평균 값이다. 지프라시돈의 혈청량 농도(Y축) 대 시간(X축)의 플롯에서 관측된 최대치인 C최대도 유사하게 평균 값이다.
AUC, C최대및 교차 연구의 사용은 물론 당해 분야에서 잘 이해된다. 본 발명은 실제로 말번 광 산란에 의한 측정시 약 85㎛이하의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로서의 다른 용어로 나타낼 수 있고, 상기 조성물은 등가이지만(즉, 사용되는 부형제 및 지프라시돈 하이드로클라이드의 관점에서) 20㎛의 평균 입경을 갖는 조성물에 의해 나타나는 상응하는 평균 AUC 및/또는 C최대값의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 C최대를 나타낸다. 본 발명에서 용어 'AUC'의 사용은 '표준' 20㎛의 입경 조성물을 포함하는 시험된 모든 조성물에 대해 10명 이상의 건강한 개체내에서의 교차 시험을 의미한다.
전술한 바와 같이, 무수물, 또는 하이드로클로라이드의 경우에 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 결정화할 임의의 형태의 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드를 본 발명에 사용할 수 있다. 실시예를 비롯한 본원에 사용된 지프라시돈 하이드로클로라이드는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트였고, 일반적으로 편의상 지프라시돈 하이드로클로라이드로서 간단히 지칭한다. 결정성 지프라시돈 유리 염기 자체는 물중의 산 부가염의 현탁액에 염기(예, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 하이드록시드)를 보통 교반하면서 가하거나 적정시켜, 하이드로클로라이드로부터 형성할 수 있다. 염기는 pH가 바람직하게 약 5이상으로 상승하는 비율로 가해진다. 중화를 수행하는 데 바람직한 pH 범위는 약 5 내지 약 7이다. 중화반응은 중화되는 하이드로클로라이드의 양, 사용되는 부피, 염기의 농도 등에 따라 수시간 이상이 걸릴 수 있다. 산 부가 염보다 중성 pH 근처에서 보다 훨씬 덜 가용성인 자유 염기는 중화 반응이 종결됨에 따라 용액 외부로 결정화된다. 염기 첨가후 pH가 더이상 변화하지 않는 즉, 산이 소비되는 것을 나타내는 중화 말단 점을 생성한다. 측정된 입경이 85㎛이상이면 당해분야에 공지된 바와 같이 중간체 또는 소립자 크기의 물질을 수득하기 위해 분쇄시킬 수 있다.
한편으로, 지프라시돈 자유 염기는 본원에 참고로 인용되고 있는 미국 특허 제 5,338,846 호에 기술된 합성을 통해 바로 얻어질 수 있다.
약 85㎛이하의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자의 제조를 위해 사용될 수 있는 다수의 알려진 방법이 있음이 분말 제조분야의 당업자들에 의해 인식될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제 4,831,031 호에 일반적으로 기술된 바와 같이, 수성 HCl로 자유 염기를 처리함으로써 하이드로클로라이드 염을 제조할 수 있다. 특히, 본원에 예시되어 있는 생물학적으로 등가성 연구에 대한 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 결정의 제조를 위해 이용되고 있는 2개의 바람직한 결정화 방법 선택 사항들이 있다. 가장 작은 입경, 전형적으로 약 5 내지 30㎛의 VMD를 수득하는 방법은 테트라하이드로푸란(THF) 및 물의 혼합물중에 슬러리로서 지프라시돈 자유 염기를 현탁시키고(여기서 용매 혼합물의 주성분은 물이다), 수성 HCl을 가하여 하이드로클로라이드를 형성하고, 이행되는 규모(실험실 또는 공장)에 따라 보통 수시간동안 환류시킴을 포함한다. 물 대 THF의 비(v/v)는 전형적으로 13 내지 17(물) 대 0 내지 5(THF)이다. 상기 방법은 본원에 참고로 인용되고 있는 미국 특허 제 5,312,925 호에 기술되어 있다. 지프라시돈의 용해도가 낮기 때문에 따라 상기 방법은 용액을 얻지 않고 자유 염기를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 슬러리는 하이드로클로라이드 염을 형성하는데 상당한 환류 기간을 필요로한다. 상기 방법 선택 사항을 사용하면 저용해도와 함께 오래 환류하여 작은 입경을 생성한다.
큰 결정성 입자를 제조하기 위한 두번째의 바람직한 방법은 용액으로부터 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 결정화시키는 것을 포함한다. 지프라시돈의 자유 염기 용액은 환류(또는 환류 근처)에서 THF 및 물중에서 제조되고, 혼합물은 주로 THF이고, THF 대 물의 부피비는 전형적으로 22 내지 35(THF) 대 1.5 내지 8(물), 바람직하게 24 내지 30(THF) 대 2 내지 6(물)이다. 이어서, 혼합물을 바람직하게 환류 바로 미만의 온도로 가열하여 결정의 기계적 감소를 막을 수 있고, HCl 수용액을 가하여 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 염을 형성한다. 일단 HCl 용액이 첨가되면 결정이 형성되고 용액에서 석출되기 시작한다. 환류온도가 보통 약 65℃이기 때문에, 전형적으로 60 내지 64℃의 온도가 사용되고/유지된다. 큰 결정 크기를 위해서는 환류를 피하는 것이 일반적으로 바람직하지만, 반응 용기에서 출구 온도를 일정하게 하기 위해 느린 교반과 같은 느린 진탕을 사용할 수 있다. 처리되는 가열시간은 이행되는 규모(예, 벤치톱 또는 공장)에 좌우되지만 전형적으로 수분 내지 수시간이다. 가열이 종료되면 반응물은 제조규모에서 실온에 도달할때까지 전형적으로 2시간이상, 바람직하게는 4시간이상동안 바람직하게 느리게 냉각시킨다. 상기 방법을 이용하여 여러개의 보다 긴 입경 로트를 제조하였다. 일반적으로, THF중에 용매를 풍부하게 하면 결정 입경을 증가시킬 것이다. 일반적으로 50 내지 150㎛의 VMD를 갖는 큰 입자는 상기 방법에 의해 제조될 수 있다. 85㎛이상의 VMD를 갖는 큰 입경 로트가 얻어지면 중간체 또는 작은 입경의 물질을 얻기 위해 분쇄될 수 있고, 이것은 본 발명에 사용하기에 적합한 입자성 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 다른 제조방법을 구성한다.
상기 범위의 85㎛쪽 또는 그 이상으로 결정을 성장시킬때 다수의 요인이 큰 결정 크기를 제조하는데 중요하다. 첫번째, 고순도의 유입되는 지프라시돈 자유 염기가 더 큰 결정의 성장에 유용하다. 또한, 환류 바로 미만에서 결정화를 수행하는 것이 이롭고, 환류 바로 미만으로 온도를 저하시키면 결정에 가해지는 응력의 양을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 추가로, 느린 교반속도를 사용하여 결정 파쇄를 추가로 감소시킨다. 농축 HCl대신에 HCl 희석액을 사용하여 또한 결정 크기를 증가시킨다. 큰 결정을 형성하는데 이로운 것으로 알려져 있는 2개의 인자는 (1) 산의 첨가를 느리게 하고, (2) 초기 10% 산 투입후에 교반 기간을 가짐으로서 나머지 HCl이 투입되기 전에 단지 비교적 적은 양의 시드 결정이 생성된다. 상세한 실험 절차는 실시예에 나타낸다.
상기 나타낸 큰 지프라시돈 HCl 결정의 제조방법은 신규한 것으로 믿어지며, 따라서 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 따라서, 본 발명은 1) 약 22 내지 35 단위 부피의 THF 대 약 1.5 내지 8부피의 물의 부피비로 THF 및 물을 포함하는 용매로 지프라시돈 자유 염기를 용해하는 단계; 2) 단계(1)로부터 생성된 용액을 가열하는 단계; 3) 단계(2)로부터 생성된 용액에 HCl을 가하는 단계; 및 4) 단계(3)으로부터 생성된 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는, 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 큰 결정의 제조방법을 제공한다.
용액을 냉각시킨 후 결정은 통상적으로 예컨대 여과에 의해 수확될 수 있고 건조시킨다.
85㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물은 통상적으로 보통 무수 약학적 투여형태(예, 정제, 경구 현탁액용 분말, 단위 투여 패킷 및 경구 투여용 캡슐)로 배합될 수 있고, 이러한 투여 형태는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 지프라시돈 자유 염기는 또한 본원에 참고로 인용되고 있고 본원과 동일자로 미국에서 가출원된 화이자 문서번호 10509JTJ에 기술된 바와 같은 예비 구성된 경구 현탁액으로 혼입될 수 있다.
조성물은 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드에 추가하여 예컨대, 충진제 및 희석제(예, 전분 및 당); 결합제(예, 카복시메틸 셀룰로즈 및 다른 셀룰로즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리디논); 붕해제(예, 한천-한천, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨, 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 크로스카멜로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교결합된 폴리(비닐 피롤리돈)); 윤활제(예, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고형 폴리에틸 글리콜)과 같은 통상적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇가지 부형제는 하나이상의 작용(예, 붕해제는 또한 충진제로서 작용할 수 있다)을 제공할 수 있다.
바람직한 제조방법 양태에서, 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 락토스 모노하이드레이트 및 예비젤라틴화된 전분은 먼저 모든 성분에서 덩어리가 없도록 통상적인 스테인레스 스틸 체 또는 기계적 분쇄기를 사용하여 체질하거나 부드럽게 분쇄된다. 이어서 양호한 균질성을 보증하기 위해 예컨대 텀블링 블렌드(예, V-블렌드 또는 빈 블렌드)를 사용하여 혼합물을 30분동안 블렌드시킨다. 블렌딩후에 스테아르산마그네슘(0.75%(w/w))을 가하고 블렌딩을 5분이상동안 계속한다. 이어서 블렌드된 혼합물을 롤러 압축기의 호퍼로 가한다음 압축시키고 분쇄하여 과립을 형성한다. 이어서 과립을 10분동안 전술한 바와 같이 블렌드시킨다. 블렌딩후에 추가의 윤활제(스테아르산마그네슘, 0.5%w/w)를 가하고 추가로 5분동안 계속하여 블렌드시킨다. 이어서 예컨대 H&K 또는 보쉬 캡슐화기를 사용하여 통상적으로 캡슐화하기 이전에 바람직하다면 혼합물을 시료화할 수 있다.
통상적인 방법 및 통상적인 장치를 사용하여 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제, 캡슐 또는 다른 투여형태에 함유된 지프라시돈 자유 염기 또는 지프라시돈 하이드로클로라이드의 양은 일반적으로 5 내지 100mg이고, 보통 하루에 2회 경구 투여될 것이지만 이 범위이외의 양 및 다른 투여 빈도 또한 치료학적으로 널리 이용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 투여 형태는 무엇보다도 미국 특허 제 4,831,031 호에 개시된 바와 같이, 예컨대 정신분열증 유형의 정신질환의 치료에 무엇보다도 유용하다.
전술한 바와 같이, 평균 입경은 말번 광 산란, 레이저 광 산란 기법에 의해 측정할 수 있다. 하기 실시예에서, 지프라시돈 HCl 모노하이드레이트 약제의 입경은 작은 부피 재순환 유니트가 부착된 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 모델 MS1 입경 분석기(메사추세츠주 01772 사우스보루 사우스빌 로드 소재의 말번 인스트루먼츠 인코포레이티드(Malvern Instruments Inc.)를 사용하여 측정하였다. 300RFmm 렌즈 및 2.4mm의 빔 길이를 사용하였다. 시료가 현탁된 상태를 유지하도록 11시에 고정된 재순환 속도를 사용하였다. 칭량된 양의 지프라시돈 하이드로클로라이드(500±10mg)를 16ml의 유리병에 가하여 분석용 시료를 제조하였다. 유리병에 10ml의 현탁 매질, 특히 이미 제조된 1%의 Span 85를 함유하는 헥산의 혼합물(ACS 시약 등급)을 가하였다. 약 5초동안 잘 흔들어 지프라시돈 하이드로클로라이드를 현탁시켰다. 필요한 경우에 60초동안 초음파 처리하여 응집체를 효과적으로 파쇄할 수 있고, 입자를 현탁시킬 수 있다. 시료의 분석이전에, 100ml의 현탁 매질로 측정 셀을 충진시켜 바탕값을 얻었다. 시료 분석에서, 일회용 파스테르 피펫을 사용하여 현탁액의 일부를 수회 밀어내고 빨아당겨 시료병 내용물의 대표적인 샘플링을 확신한다. 이어서 피펫을 채우고 약 20%의 모호치를 얻을때까지 피펫을 채워 유리병 내용물 몇방울을 측정 셀중의 현탁 매질에 가했다. 샘플링 절차를 수행하면서 유리병을 계속하여 흔들어 샘플링동안에 현탁액의 침전을 막았다. 부피 분포를 얻었고, 특징화를 위해 D10, D50, D90및 부피 평균 직경(VMD=D[4,3])에 대한 값을 구체적으로 기술하였다(주: 본원에 언급한 평균 입경값은 측정된 VMD값을 지칭한다). 측정이 종결됨에 따라, 시료 셀을 비우고 세정시키고, 현탁 매질로 재충진시키고, 샘플링 절차를 총 3회의 측정으로 반복하였다.
투여 형태를 USP-2 장치중의 용해 시험에 의해 용해 프로필을 평가하기 위해 시험할 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 장치는 2%(w/w) 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 0.05M NaH2PO4완충액, pH 7.5, 900ml를 함유한다. 전술한 바와 같이, 시험되는 투여 형태가 캡슐이면 1%의 판크레아틴을 가할 수 있다. 예컨대, 5N NaOH 또는 농축 인산을 사용하여 pH를 적합하게 조절할 수 있다. USP-2 장치에는 75rpm에서 교반하는 패들이 구비되어 있다. 투여 형태(예, 정제 또는 캡슐)는 수성 용해 매질에 바로 가한다. 투여 형태가 캡슐이면 플라스틱 클립(반켈(Vankel), Part No. T-1045-8로서 시판되는 형태)에 삽입하여 초기 용해동안에 용기의 기부에서 캡슐을 유지시킨다. 시험동안에 용해 매질을 전형적으로 37℃에서 유지한다. 70% 이상, 바람직하게 75%의 지프라시돈 하이드로클로라이드가 45분내에 포스페이트 용액중에 용해되면 투여 형태는 본 발명의 범주내에 있다.
용해된 지프라시돈의 양은 통상적으로 HPLC에 의해 측정될 수 있다. 지프라시돈 용해도를 측정하기 위한 HPLC 분석의 예로서, 용해된 지프라시돈의 양은 40℃에서 1.0m/분의 유동비에서 45% 아세토니트릴 및 55% 0.05 칼륨 디하이드로겐 포스페이트 완충액, pH 6.5로 이루어지는 이소크래틱 이동상을 이용한 Zorbax Rx C8Reliance(펜실베니아주 19317 차드스 포드 피오박스 2600 카몬 코트 127 소재의 맥-모드 아날리티칼 인코포레이티드(Mac-Mod Analytical Inc.)로부터 입수가능함), 4.0×80mm 칼럼과 같은 적합한 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 측정할 수 있다. 215nm의 파장에서 UV 흡수에 의해 탐지할 수 있다. HPLC 피크 높이(또는 면적)를 농도 대 피크 높이(또는 면적)의 표준 플롯으로부터 취해진 피크 높이(또는 면적)와 비교하여 정량화는 손쉽게 수행될 수 있다. 통상적으로, 지프라시돈 표준 농도는 농도 대 사용된 UV 탐지기에 대한 흡수능의 직선 범위내에 들도록 선택된다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시되고 개시된다.
실시예 1
본 발명을 예시하기 위해, 세척기간을 갖지않고 정상상태 조건에서 인체 약물동태학적으로 개방되고, 무작위성의 3회의 기간, 2회의 치료 교차 연구를 수행하고, 여기서 각각 20mg 활성의 지프라시돈을 포함하지만 지프라시돈 하이드로클로라이드 입경이 다른 2개의 지프라시돈 캡슐 로트(실시예 3의 표 1에 확인된 것과 동일한 조성물)를 남성(11명 환자) 및 여성(3명 환자)의 14명의 건강한 대상에게 투여하였다. 동일한 아침 또는 저녁 식사후에 즉시 식사한 상태에서 매일 2회(1×20mg 캡슐, 12시간 간격) 경구 투여하였다. 50ml의 물로 투여하였다. 각각의 기간의 3일째(3일, 6일 및 9일), 각각의 환자는 버터에 튀긴 달걀 2개, 2조각의 베이컨, 해쉬 브라운 감자 6온스, 2조각의 버터가 있는 토스트 2조각 및 우유 8온스를 섭취하였다. 아침식사후에 즉시, 1×20mg 캡슐을 투여하였고, 0(투여하기 바로 전), 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12시간에 혈액 시료를 채취하였다. 1, 2, 4, 5, 7 및 8일의 아침 투여이전에 추가의 혈청 시료를 채취하였다. 문헌[Janiszewski et al., J. Chromatography B: Biomedical applications, June 9, 1995, 668(1), pp. 133-139]에 기술된 바에 따라 고성능 액체 크로마토그래피 분석을 사용하여 혈청 지프라시돈 농도를 측정할 수 있다.
고상 추출(SPE) 칼럼상에서 약산 교환에 의해 혈청 시료를 제조한다. 메탄올 및 수성 아세트산으로 SPE 칼럼을 컨디셔닝한 후 0.5ml 분획의 혈청을 각각의 SPE 칼럼에 가하고, 0.05ml의 내부 표준, 전형적으로 50% 메탄올/50% 물중의 50㎕당 20ng을 가한다. 시료를 진공을 가해 칼럼을 통해 흡인시키고 수성 아세트산, 메탄올 및 아세토니트릴중의 0.25%의 트리에틸아민(TEA)과 같은 소량의 제제로 세척한다. 이어서 단일 칼럼 부피의 아세토니트릴중의 1.0%의 TEA와 같은 용매를 이용하여 시료를 실란화된 유리 시험 튜브로 용출시켰다. 용매를 증발시킨후(N2하에서 40 내지 60℃), 건조 잔사를 40㎕의 이동상(2:1의 탈이온수/아세토니트릴과 0.05% 트리플루오로아세트산 및 0.08% 트리에틸아민)중에서 재구성하고 농축 HCl을 사용하여 pH를 0.5로 조절한다. 원심분리후에, 이들 시료를 0.27ml/분의 유동속도 및 215nm에서의 UV 흡수를 이용하여 35℃에서 유지된 상표명 슈펠코 슈펠코실(Supelco Supelcosil) LC-18-DB 좁은 천공 칼럼을 사용하여 분석하였다.
2개의 캡슐 로트에 사용된 평균 입경은 20 및 46㎛이었다. 관측된 최대 혈청 지프라시돈 농도(C최대)를 실험 데이타로부터 직접 추정하였다. T최대(C최대의 첫번째 발생 시간)을 확인하였다. 선형 사다리꼴 근사치를 사용하여 투여한지 0 내지 12시간의 혈청 지프라시돈 농도-시간곡선하의 면적(AUC0-12)을 추정하였다. 46㎛ 입경을 20㎛ 입경에 비교하여 조절된 정상상태 평균 AUC0-12값의 비로부터 상대적인 생체 이용률을 추정하였다.
정상상태의 전신 노출을 나타낸 데이타의 가시적인 검사는 3일째에 수행하였다. 남성과 여성사이에서 약물동태 변수의 명확한 차이는 인지되지 않았다. 연구에 참여하는 14명중에서 단지 3명만이 여자이므로 성별 효과를 단지 제한적으로 평가함에 주의한다. T최대값은 0 내지 12시간이지만, 평균 값은 모든 치료에서 5 내지 8시간의 범위이다. 2개의 치료(p=0.63)사이에서 T최대에 대한 통계적으로 유의한 차이를 관측하지 못하였고, 조절된 평균 T최대값은 각각 6.8 및 6.3시간이었다. 노출(AUC)은 2가지 입경에 대해 유사하였고, 46㎛ 캡슐(20㎛ 캡슐과 비교함)에 대한 상대적 생체 이용률의 평균은 100.2%였다. 유사하게, 20㎛입경과 비교된 46㎛ 입경의 조절된 평균 C최대값의 비율은 96.6%였다. 90%의 신뢰도 간격은 AUC0-12(89.1%, 112.7%) 및 C최대(86.0%, 108.5%)였다. 따라서, 더 큰 입경(46㎛)을 사용하여 제조된 20mg의 캡슐은 더 작은 입경(20㎛)을 사용하여 제조된 캡슐과 등가의 전신 노출을 제공한다.
실시예 2
이 실시예는 비교예이고, 추가로 캡슐 투여 형태로 투여된 지프라시돈의 전신 노출시 지프라시돈 하이드로클로라이드 입경의 효과를 나타낸다.
각각 상이한 입경, 특히 20㎛, 84㎛ 또는 105㎛의 평균 입경(VMD)을 갖는 상이한 지프라시돈 하이드로클로라이드 로트를 이용하여 20mg의 활성을 함유하는 지프라시돈 하이드로클로라이드 캡슐의 3가지 로트를 제조하였다(표 1에 기술된 실시예 3). 20㎛의 지프라시돈 하이드로클로라이드를 함유하는 캡슐은 실시예 3에 기술된 바와 같은 캡슐 로트였다.
11명의 건강한 대상으로 이루어지는 개방, 무작위, 3회의 기간, 3개의 치료, 단일 투여 교차 인간 약물 동태를 사용하여 상기 투여량으로부터 지프라시돈 생체 이용률에 대한 입경의 효과를 측정하였다. 1, 8 및 15일에 버터에 튀긴 달걀 2개, 베이컨 2조각, 해쉬 브라운 감자 2온스, 2조각의 버터가 있는 토스트 2조각 및 우유 8온스로 이루어지는 아침식사를 한후에 즉시 경구 투여(1×20mg 캡슐)하였다. 50ml의 물로 각각 투여하였다. 약물 투여후 0(투여하기 바로 전), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 및 36시간에서 혈액을 채취하였다. 각각의 투여후 각각의 대상에 대해 약물 혈청 농도 대 시간 곡선하의 면적(AUC0-inf) 및 최대 관측된 혈청 지프라시돈 농도(C최대)를 측정하였다.
더 작은 20㎛의 지프라시돈 하이드로클로라이드를 함유하는 캡슐 투여로부터 얻어진 평균 값에 비해 상대적인 더 큰 크기의 지프라시돈 하이드로클로라이드(84 및 105㎛)를 함유하는 캡슐 투여로부터의 평균 AUC0-inf및 C최대의 비를 지프라시돈 경구 생체 이용률에 대한 입경의 효과를 측정하는데 사용하였다. 평균 AUC0-inf(84㎛)/AUC0-inf(20㎛) 및 C최대(84㎛)/C최대(20㎛)는 각각 81% 및 90%였다. 평균 AUC0-inf(105㎛)/AUC0-inf(20㎛) 및 C최대(105㎛)/C최대(20㎛)는 각각 75% 및 77%였다.
실시예 3 내지 9
하기의 배합물은 본 발명의 범주내의 대표적인 것이다. 20 내지 85㎛의 평균 입경을 갖는 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자를 사용하여 전술한 바람직한 제조방법에 의해 모든 배합물을 제조하였다. 모든 배합물을 캡슐 필로서 사용하였다.
실시예 10
이 실시예는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 큰 결정의 제조를 위한 절차를 예시한다. 이 절차를 사용하기 위해 2중 재결정화된 지프라시돈 자유 염기를 선택하였다. 99.7%의 순도에서 로트를 검정하였다.
청결하고 건조된 유리관 반응기에 180ℓ의 THF, 18ℓ의 탈이온수 및 6.0kg의 지프라시돈 자유 염기로 채웠다. 슬러리를 환류 가열하였고, 투명한 용액을 얻었다. 별개의 충진 탱크에 16ℓ의 탈이온수 및 1.8ℓ의 농축 HCl로부터 HCl 용액을 제조하였다. 탱크중의 교반기를 느린 속도로 설정하였다. 반응기를 환류 바로 미만(60 내지 62℃, ∼64℃에서 THF 환류)으로 냉각하였고, 초기 2kg의 HCl 용액을 가하였다. 이것은 혼탁지점으로 결정화를 초래하였다. 결정화 혼합물을 30분동안 62℃에서 유지하여, 시드 결정을 발전시킬 수 있다. 교반후에, HCl 용액의 나머지를 추가의 45분동안 가했다. 첨가가 완료될때 슬러리를 62℃에서 13℃로 천천히 냉각시켜 결정화를 완료한다. 생성물인 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 유리 라이닝된 봉쇄된 압력 필터상에 수집하고, 압분체를 6ℓ의 신선한 냉각 THF로 세척하였다.
생성물을 25 내지 35℃의 진공하에서 건조시켜 목적하는 모노하이드레이트(칼 피셔에 의한 물 함량, KF= 3.9 내지 4.5%)를 얻었다. 6.6kg의 생성물을 얻었고, 97%의 수율이다. 생성물은 표준물의 보유 시간과 일치시키는 HPLC 분석(LOQ＜0.05%)에 의해 단일 피크를 나타내었다.
얻어진 결정 크기는 105㎛이었고, 이 큰 결정 크기는 85㎛미만의 평균 입경을 갖는 더 작은 크기로 분쇄될 수 있음에 주의해야 한다.
실시예 11
현탁액 배합물을 70℃로 733.31g의 물을 가열한 후 1.36g의 메틸파라벤 및 0.17g의 프로필파라벤을 가하면서 오버헤드 교반기로 약 200rpm에서 교반하여 제조하였다. 파라벤을 완전히 용해시킨후에 온도를 30℃로 저하시켰다. 이어서 하기 성분을 순서대로 가했다: 2.78g의 크산탄 검, 333.90g의 크실리톨, 1.13g의 무수 시트르산, 1.21g의 트리소디움 시트레이트 디하이드레이트, 0.55g의 폴리소르베이트 80, 11.13g의 NaCl, 38㎛의 평균 입경을 갖는 11.33g의 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 11.13g의 콜로이드성 이산화규소 및 5.0g의 체리향. 수성 수산화나트륨 및 염산을 필요한 만큼 사용하여 pH를 4.0으로 조절하였다.
실시예 12
이 실시예는 지프라시돈 자유 염기 현탁액의 제조방법을 개시한다.
약 200rpm의 속도로 오버헤드 교반기를 사용하여 교반되는 2리터 비이커에 812.9g의 물을 칭량하였다. 물을 70℃로 가열하였다. 온도가 70℃에 도달하였을때 1.36g의 메틸파라벤 및 0.17g의 프로필파라벤을 가했다. 파라벤이 완전히 용해되었을때 온도를 40℃로 저하시켰다. 용액에 3.27g의 점도제, CARBOPOL 수지 974P(코넥티컷주 단부리 소재의 유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)으로부터 입수가능함)을 천천히 가했고, 큰 덩어리가 안생기도록 주의하면서, 필요한 만큼 교반 속도를 증가시켰다. 점도제가 완전히 분산되고/되거나 용해될때까지 교반을 유지하였다. 용액에 218g의 당을 가하였다. 당을 용해시킨후에, 온도를 30℃로 저하시켰다. 상기 용액에 2.94g의 트리소디움 시트르산 염을 가했다. 상기 용액에 0.544g의 폴리소르베이트 80을 가했다. 상기 용액에 11.325g의 지프라시돈 자유 염기를 천천히 가했다. 10% NaOH 용액을 사용하여 배합물의 pH를 5.7로 조절하였다. pH가 평형화된 후에, 1.09g의 콜로이드성 이산화규소(CAB-O-SIL, 카보트 코포레이션으로부터 입수가능함)을 가했다.
본 발명에 의하면 극도의 수단이나 전문적인 기법을 사용할 필요없이 통상적인 방법 및 장치를 이용하여 쉽게 제조될 수 있으면서 높이 용해도를 갖는, 정신분열증과 같은 정신병 치료에 사용되는 85㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 지프라시돈 조성물이 제공된다.

Claims (34)

  1. 약 85㎛이하의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 자유 염기 또는 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 정신병 환자를 치료하기위한 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    평균 입경이 50㎛이하인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    평균 입경이 5 내지 50㎛인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    평균 입경이 5 내지 40㎛인 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    평균 입경이 5 내지 30㎛인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    지프라시돈 하이드로클로라이드 평균 입경이 20㎛인 점에서 단지 다른 등가의 배합물에 대해 관측된 평균 AUC 및/또는 C최대의 80% 이상인 AUC 및/또는 C최대를 나타내는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    100mgA이하의 지프라시돈과 동등한 양의 투여 형태를 2%(w/v) 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 NaH2PO4완충액, pH 7.5, 900ml를 함유하고 75rpm에서 교반하는 패들을 구비하는 USP-2 장치중에 넣을때 70% 이상의 지프라시돈이 45분내에 용해되는 조성물.
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  17. 말번 광 산란에 의해 측정시, 약 85㎛ 이하의 평균 입경을 갖는 결정성 지프라시돈 자유 염기 또는 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 20㎛의 결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 평균 입경을 갖는 것만이 다른 점임을 제외하고는 동등한 조성물에 의해 나타나는 평균 AUC의 80% 이상인 평균 AUC 및/또는 C최대를 나타내는, 정신병 환자를 치료하기위한 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    결정성 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    평균 입경이 50㎛이하인 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    평균 입경이 5 내지 50㎛인 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    평균 입경이 5 내지 40㎛인 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    평균 입경이 5 내지 30㎛인 조성물.
  23. 제 17 항에 있어서,
    100mgA이하의 지프라시돈과 동등한 양의 조성물을 2%(w/v) 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 수성 NaH2PO4완충액, pH 7.5, 900㎖을 함유하고 75rpm에서 교반하는 패들이 구비된 USP-2 장치중에 넣을때 70% 이상의 지프라시돈이 45분내에 용해되는 조성물.
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  31. 1) 약 22 내지 35단위 부피의 THF 대 약 1.5 내지 8부피의 물의 부피비로 THF 및 물을 포함하는 용매로 지프라시돈 자유 염기를 용해시키는 단계;
    2) 단계(1)로부터 생성된 용액을 가열하는 단계;
    3) 단계(2)로부터 생성된 용액에 HCl을 가하는 단계; 및
    4) 단계(3)으로부터 생성된 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는, 약 50 내지 약 150㎛의 평균 입경을 갖는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 결정의 제조방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    용매중에 THF 대 물의 부피비가 24 내지 30 대 2 내지 6인 방법.
  33. 제 31 항에 있어서,
    단계(3)에서, 용액의 온도를 환류 미만으로 유지시키는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    온도가 60 내지 64℃인 방법.
KR1019990021977A 1998-06-15 1999-06-14 지프라시돈 배합물 KR100338915B1 (ko)

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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
RS50089B (sr) * 1999-05-27 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Suspenzija ziprasidona
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ATE526950T1 (de) 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
EP2301537A1 (en) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
AU2003300814A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003245027A1 (en) * 2003-04-11 2004-11-01 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride
CN1784221B (zh) * 2003-04-29 2010-07-07 奥雷西根治疗公司 影响体重减轻的组合物
CA2528100A1 (en) * 2003-06-03 2005-04-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
EP1663166A2 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US7667037B2 (en) * 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
EP1687300A4 (en) * 2003-11-28 2007-08-01 Wockhardt Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF ZIPRASIDONE MONOHYDROCHLORIDE HYDRATE
CN1934108A (zh) * 2003-12-18 2007-03-21 特瓦制药工业有限公司 齐拉西酮碱的多晶型b2
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
EP1734955A2 (en) * 2004-01-13 2006-12-27 Duke University Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weigt loss
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
ATE451367T1 (de) * 2004-02-27 2009-12-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von ziprasidon
RU2006139930A (ru) * 2004-05-03 2008-06-10 Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) Составы для содействия снижению веса
EP1744750A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
CA2467538C (en) * 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
EP1753400A4 (en) * 2004-06-11 2012-11-28 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE
CA2471219A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US9044503B2 (en) * 2004-08-27 2015-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally
RU2007106036A (ru) 2004-08-31 2008-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Антитело к cd40: препарат и способы
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
US20080268034A1 (en) * 2005-01-07 2008-10-30 Girish Karanth Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide
US7749529B2 (en) * 2005-02-08 2010-07-06 Ash Access Technology, Inc. Catheter lock solution comprising citrate and a paraben
EP1863806A1 (en) * 2005-02-11 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous ziprasidone mesylate
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
CA2500667C (en) * 2005-03-11 2013-01-15 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
EP1874268A1 (en) * 2005-04-13 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
BRPI0610028A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp combinações terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de distúrbios psicóticos
AU2006250340C1 (en) 2005-05-26 2014-06-12 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CN101242813A (zh) * 2005-06-20 2008-08-13 依兰药物国际有限公司 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物
KR20080024206A (ko) * 2005-06-20 2008-03-17 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물
MX337422B (es) 2005-11-22 2016-03-04 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones y metodos para incrementar la sencibilidad a la insulina.
EP1954241B1 (en) * 2005-11-28 2012-02-29 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained-release formulation of zonisamide
PL379569A1 (pl) * 2006-04-28 2007-10-29 Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1889844A3 (en) * 2006-08-02 2008-03-05 Krka Polymorphic forms of ziprasidone sulphates
EP1892243A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts
KR20140088619A (ko) 2006-11-09 2014-07-10 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
TWI609702B (zh) 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
WO2009032558A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-12 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate
US8410268B2 (en) * 2008-03-11 2013-04-02 Alkem Laboratories Limited Process for the preparation of ziprasidone
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
DE102008045854A1 (de) 2008-09-05 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
EP2340834A1 (en) 2009-12-30 2011-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enhanced Solubility of Ziprasidone
KR101841442B1 (ko) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
SI3017811T1 (sl) 2010-02-25 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Formulacije apiksabana
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CA2875056C (en) 2012-06-06 2024-03-26 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating overweight and obesity
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
DE4141268A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5338846A (en) * 1992-08-26 1994-08-16 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
EP0790236B1 (en) * 1996-02-13 2003-11-19 Pfizer Inc. Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
HU9901960D0 (en) 1999-08-30
ZA993938B (en) 2000-12-14
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