ES2320590T3 - Metabolitos para antagonistas nk-1 para emesis. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula ** ver fórmula** donde R 1 es 4-metil-piperazin-1-ilo o bien 4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo; y sales de adición ácida de los mismos, tolerables desde el punto de vista farmacéutico.
Description
Metabolitos para antagonistas
NK-1 para emesis.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula general
donde
- R
- es el grupo metilo; y
- R^{1}
- es 4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo; o bien
- R
- es el grupo CH_{2}OH y
- R^{1}
- es 4-metil-piperazin-1-ilo o bien 4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo;
y se refiere a las sales de adición ácida
derivadas de los mismos, tolerables desde el punto de vista
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
caracterizan por tener unas propiedades terapéuticas valiosas.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención son antagonistas del receptor Neurokinina
1(NK-1, sustancia P). La sustancia P es un
undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia de
péptidos de la taquikinina, llamados de este modo debido a su
repentina acción contráctil en el tejido muscular liso
extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la
superfamilia de receptores acoplados a la proteína G.
El receptor neuropeptídico de la sustancia P
(NK-1) se encuentra ampliamente distribuido por todo
el sistema nervioso de los mamíferos (especialmente el cerebro y
los ganglios espinales), el sistema circulatorio y los tejidos
periféricos (en particular el duodeno y el yeyuno) y está implicado
en la regulación de una serie de procesos biológicos.
Las acciones centrales y periféricas de la
sustancia P de la taquikinina de los mamíferos se han asociado a
numerosos estados inflamatorios que incluyen migrañas, artritis
reumatoide, asma y la enfermedad intestinal inflamatoria así como
la mediación del reflejo emético y la modulación de los trastornos
del sistema nervioso central (SNC) como la enfermedad de Parkinson
(Neurosci.Res.,1996, 7, 187-214), ansiedad
(Can.J.Phys.,1997, 75, 612-621) y la depresión
(Science, 1998, 281, 1640-1645).
La prueba de la utilidad de los antagonistas del
receptor de taquikinina en el dolor, la cefalalgia, especialmente
la migraña, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la
atenuación de la retirada de la morfina, los cambios
cardiovasculares, edemas, edema causado por una lesión térmica,
enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide,
asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias
que incluyen la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias
del aparato digestivo que incluyen la colitis ulcerativa y la
enfermedad de Crohn, lesiones oculares y enfermedades inflamatorias
oculares revisadas en "Tachykinin Receptor y Tachykinin Receptor
Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93,
1993.
Además, los antagonistas del receptor
Neurokinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de una
serie de trastornos fisiológicos asociados a un exceso o
desequilibrio de taquikinina, en particular de sustancia P. Los
ejemplos de los estados en los cuales la sustancia P se ha visto
implicada incluyen trastornos del sistema nervioso central como
ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO
95/23798).
Los antagonistas del receptor
Neurokinina-1 son además útiles para el tratamiento
del mareo o cinetosis y para el tratamiento de vómitos
inducidos.
Además, en el New England Journal of Medicine,
Vol. 340, nº 3 190-195, 1999 se ha descrito la
reducción de la emesis o vómitos inducidos por la cisplatina
mediante un antagonista selectivo del receptor
Neurokinina-1.
\newpage
Adicionalmente, la US 5.972.938 describe un
método para tratar un trastorno psicoinmunológico o psicosomático
mediante la administración de un receptor de taquikinina, como el
antagonista del receptor NK-1.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento o la
prevención de ciertos trastornos depresivos o bien vómitos por la
administración de antagonistas del receptor NK-1. Un
episodio depresivo importante se ha definido como un periodo de al
menos dos semanas durante las cuales, la mayor parte del día y casi
todos los días, existe un humor depresivo o una pérdida de interés
o de placer por todo o en casi todas las actividades.
Los objetivos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I, que incluyen
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo)-4-o-tolil-piridin-3-ilo]-isobutiramida
(compuesto I-1)
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-ilo)-piridin-3-ilo]-N-metil-isobutiramida
(compuesto I-2) y
2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo)-piridin-3-ilo]-N-metil-isobuti-
ramida (1-3),
ramida (1-3),
y las sales de los mismos
tolerables desde el punto de vista farmacéutico, la preparación de
los compuestos anteriormente mencionados, los medicamentos que los
contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos
anteriormente mencionados en el control o la prevención de
enfermedades, en particular de enfermedades y trastornos de la
clase mencionada antes o en la fabricación de los correspondientes
medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los más preferidos son los compuestos de
fórmulas I-1 y I-2. Se ha demostrado
que estos compuestos tienen una solubilidad mejorada con respecto a
compuestos similares, descritos en EP 1 035 115 A1 o bien EP 1 103
545 A1.
Estos compuestos de fórmula I y sus sales
tolerables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser
preparados según métodos ya conocidos, por ejemplo, según los
procesos descritos a continuación, en los que el proceso
comprende
- a)
- reacción de un compuesto de fórmula
- \quad
- con OXONE® [(peroximonosulfato potásico) 2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}]
- \quad
- para tener un compuesto de fórmula
y
- b)
- reacción de un compuesto de fórmula
- \quad
- con NaBH_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para tener un compuesto de fórmula
- \quad
- y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición ácida tolerable desde el punto de vista farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "sales de adición ácida tolerables
desde el punto de vista farmacéutico" incluye sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
La formación de sales se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con los métodos que se conocen de por sí y que
son familiares a cualquier persona experimentada en la materia. No
solamente se tienen en cuenta sales con ácidos inorgánicos, sino
también sales con ácidos orgánicos. Clorhidratos, bromhidratos,
sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos,
metano-sulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de
dichas sales.
Los esquemas siguientes 1 y 2 describen el
proceso para la preparación de compuestos de fórmula I con más
detalle. Los materiales de partida de las fórmulas IV y II son
compuestos conocidos y se pueden preparar según los métodos
conocidos en la actualidad.
En los esquemas se han utilizado las siguientes
abreviaciones:
- DIPEA
- N-etildiisopropilamina
- KHMDS
- Hexametildisilazida potásico.
Esquema
1
Una mezcla de
N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida
(síntesis descrita en DE10008042) en ácido clorhídrico se agita
durante unas 18 h a 100ºC. Después de enfriar a 0ºC la mezcla de
reacción se purifica y se seca de forma convencional. Luego a una
suspensión de
4-yodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamina
y N,N-diisopropiletilamina en diclorometano se
añade cloruro de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionilo
a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante unas 2 h a
temperatura ambiente y se mantiene 2 h a reflujo. Después de
enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se lava y se
seca y se añade una solución de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-yodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-isobutiramida
en N,N-dimetilformamida a 0ºC a una solución de
bis(trimetilsilil)amida potásico en tetrahidrofurano.
Después de agitar a 0ºC se añade yodometano. La mezcla se agita
durante 2 días en un frasco cerrado. La mezcla de reacción se
concentra y purifica.
Esquema
2
A una solución de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
(síntesis descrita en DE10008042) y bicarbonato sódico en metanol y
agua se añade una sal triple de monopersulfato sódico a temperatura
ambiente. Después de agitar durante unas 6 h la mezcla de reacción
se concentra y purifica.
Tal como se ha mencionado previamente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición utilizables desde el
punto de vista farmacéutico poseen unas propiedades farmacológicas
valiosas. Se ha averiguado que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor Neurokinina 1
(NK-1, sustancia P).
Los compuestos se han investigado de acuerdo con
las pruebas que se indican a continuación.
La afinidad de los compuestos analizados por el
receptor NK_{1} se evaluaba en receptores humanos de NK_{1} en
células CHO infectadas con el receptor humano NK_{1} (usando el
sistema de expresión vírico Semliki) y se marcaba radiactivamente
con la sustancia P (^{3}H) (concentración final 0,6 nM). Las
pruebas de fijación se realizaban en el tampón HEPES (50 mM, pH
7,4) que contiene BSA (0,04%) de leupeptina (8 \mug/ml),
MnCl_{2}(3 mM) y fosforamidona (2 \muM). Las pruebas de
fijación consistían en 250 \mul de suspensión de membrana (1,25 x
10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente
desplazante y 125 \mul de suspensión de membrana (1,25 x 10^{5}
células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente
desplazante y 125 \mul de sustancia P(^{3}H). Las curvas
de desplazamiento se determinaban con un mínimo de siete
concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaban
durante 60 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual el
contenido del tubo se filtraba rápidamente al vacío a través de
filtros GF/C previamente impregnados durante 60 minutos con
PEI(0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno de tampón HEPES (50
mM, pH 7,4). La radiactividad retenida en los filtros se medía
mediante el recuento por escintilación. Todas las pruebas se
realizaban por triplicado en como mínimo dos experimentos
distintos.
La afinidad al receptor NK-1,
indicada como pKi se describe en la tabla siguiente:
Además de su buena afinidad hacia el receptor
NK-1, se ha demostrado que los compuestos de
fórmulas I-1 e I-2 presentan
ventajas en sus propiedades farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto
de fórmula I-2 muestra una muy buena solubilidad y
permeabilidad si se compara con los compuestos relacionados con la
estructura que se muestran en la versión anterior (EP 1 035 115).
Se obtienen los resultados siguientes:
Los valores de solubilidad en equilibrio se
determinaban a un pH de 4,2 (tampón citrato 0,15 M). Una cantidad
conocida de fármaco, generalmente de 1-2 mg, se
añadió a 250 4 l de tampón (tubos de vidrio) y la suspensión
resultante se agitó durante 2 h (21ºC), después de 5 minutos de
sonificación. El pH de la solución se revisó y corrigió de ser
necesario (en caso de corrección del pH, la solución se agitó una
vez más y se equilibró) y después de 24 h se filtró a través de un
filtro de 0,65 \mum. La solución filtrada se analizó luego
mediante HPLC para determinar la concentración de fármaco. En los
casos en los que el fármaco se había disuelto por completo en el
tampón, el valor de la solubilidad en equilibrio resultó ser mayor
que el valor determinado por HPLC y se informaba de ello. Las
soluciones madre (\sim1 mg/ml) en DMSO se usaban en la preparación
de una curva de calibración en el tampón indicado usando reactivos
de HPLC.
La solubilidad del compuesto actual
I-1 es 8 veces superior a la del compuesto
comparado, que aparece en la
EP 1 035 115.
EP 1 035 115.
La permeabilidad se ha investigado mediante la
prueba PAMPA PSR4p, que se basa en microplacas de 96 pocillos. La
permeabilidad se mide utilizando una construcción tipo sándwich. Una
placa de filtración se reviste de fosfolípidos (membrana) y se
colocar en una placa donante que contiene una solución tampón de
fármaco. Finalmente, la placa de filtración se llena de una
solución tampón (aceptante). La concentración donante se mide en un
inicio t (referencia) y se compara con la concentración donante y
aceptante después de un cierto tiempo final t.
El esquema siguiente se usa para la prueba PAMPA
PSR4p:
Donante: Tampón MOPSO 0,05 M a un pH 6,5 + 0,05%
de ácido glicólico
Membrana: 10% (p/v) lecitina de huevo +0,5% de
colesterol (p/v) en dodecano
Aceptante: Tampón MOPSO 0,05 M a pH 6,5.
\vskip1.000000\baselineskip
La manipulación líquida se lleva a cabo con un
robot de pipeteado TECAN RSP150. El análisis de fármacos se basa en
la espectroscopia UV. Todas las muestras son transferidas a placas
UV de 96 pocillos. Un lector de placas UV SpectralMax se utiliza
para recoger los espectros UV.
Las etapas de pipeteado se pueden dividir en
cuatro partes: 1. Dilución de las soluciones madre y filtración, 2.
Preparación del sándwich de referencia y de PAMPA PSR4p, 3. Traspaso
de las soluciones de aceptante a la placa UV, 4. Transferencia de
las soluciones donantes a la placa UV. La prueba PAMPA PSR4p
contiene información acerca de la precipitación de muestras en los
espectros UV de la solución tampón donante de la muestra; la
lectura al principio de la prueba (t-inicio:
referencia) y al final (t-final: donante, aceptante)
permite la determinación de una distribución de muestras en
donante, membrana y aceptante. Debido al conocido tiempo de
permeación (t-final, t-inicio) se
puede deducir una constante de permeación. La unidad de esta
constante es 10^{-6}cm/s, lo que indica que es un valor cinético
o en otras palabras la velocidad de permeación.
Puede decirse que la velocidad de permeación es
tres veces superior a la del compuesto I-2, si se
compara con el compuesto correspondiente, lo que se indica en
la EP 1 035 115.
Además, la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-iso-butiramida
(EP 1 035 115) tiene el potencial de producir fosfolipidosas
(efecto tóxico). Eso se debe al hecho de que este compuesto
contiene un átomo de nitrógeno básico, que puede protonar en unas
condiciones fisiológicas. La ventaja del actual compuesto de
fórmula I-1 es que el óxido de N es neutro y no
tiene por tanto potencial para producir fosfolipidosas (Halliwell
WH, Cationic amphiphilic drug-induced
phospholipidosis, Toxicologic pathology, 1997, 25(1),
53-60 y Lullmann H y cols., Lipidosis induced by
amphiphilicationic drugs, Biochem. Pharmacol., 1978, 27,
1103-1108). Adicionalmente, se ha demostrado que el
óxido N (compuesto de fórmula I-1) tiene una
estabilidad metabólica superior in vitro en los microsomas,
en comparación con la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida.
Los compuestos de fórmula I así como sus sales
de adición ácida que se utilizan desde el punto de vista
farmacéutico se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en
forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos se
pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina
duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo,
la administración puede ser realizada por vía rectal, por ejemplo,
en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en
forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida pueden ser tratados con excipientes farmacéuticamente
inertes, orgánicos e inorgánicos para la producción de comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina duras. La
lactosa, el almidón o derivados de los mismos, talco, ácido
esteárico o sus sales etc pueden ser usados como tal excipientes,
por ejemplo, para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina
dura.
Los excipientes adecuados para cápsulas de
gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la fabricación de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la
sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para las soluciones
inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para los supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, los preparados farmacéuticos contienen
conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes,
emulgentes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales para
modificar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o
antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias valiosas
desde el punto de vista terapéutico.
La dosis puede variar dentro de unos amplios
límites y naturalmente se ajustará a los requisitos individuales en
cada caso en particular. En general, en el caso de una
administración oral, una dosis diaria de unos 10 a 1000 mg por
persona de un compuesto de fórmula general I sería apropiada, aunque
el límite superior indicado puede ser también excedido siempre que
sea necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
Comprimidos de la composición siguiente se
fabrican del modo habitual:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican cápsulas de la composición
siguiente:
La sustancia activa, la lactosa y el almidón de
maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y luego en una
máquina trituradora. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade
talco y se mezcla todo de nuevo. La mezcla se introduce por medio
de una máquina en cápsulas de gelatina dura.
\newpage
Se fabrican supositorios de la siguiente
composición:
La masa de supositorio se mezcla en un
recipiente de vidrio o de acero, se mezcla intensamente y se enfría
a 45ºC. Luego la sustancia activa en forma de polvo fino se añade a
la mezcla y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La
mezcla se vierte en moldes de supositorio del tamaño apropiado, se
deja enfriar, luego se retiran los supositorios de los moldes y en
empaquetan individualmente en papel parafinado o lámina
metálica.
A una solución de 2,00 g (3.46 mmol)de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
(síntesis descrita en DE10008042) y 610 mg (7,26 mmol) de cabonato
hidrógeno sódico en 40 ml de metanol y 8 ml de agua se añadían 1,10
g (1,80 mmol) de sal triple de monopersulfato potásico a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Después de agitar durante 6 h a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentraba al vacío
y se purificaba mediante cromatografía instantánea para dar 1,65 g
(80%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
MS m/e (%): 595 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 2,20 g (5,47 mmol) de
N-[4-yodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida
(síntesis descrita en DE10008042) en 50 ml de ácido clorhídrico 3 N
se agitaba durante 18 h a 100ºC. Después de enfriarse a 0ºC, la
mezcla de reacción se lavaba dos veces con éter (50 ml). La fase
acuosa se trataba con 50 ml de diclorometano y se alcalinizaba con
una solución 1 M de carbonato sódico. Se separaba la fase orgánica
y la fase acuosa se extraía cuatro veces con 50 ml de diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se secaban sobre sulfato sódico y se
concentraban al vacío para dar 1,60 g (92%) del compuesto del título
en forma de un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 319 (M+H^{+}, 100).
A una suspensión de 1,60 g (5,03 mmol) de
4-yodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamina
y 975 mg (7,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en
16 ml de diclorometano se añadía gota a gota 1,76 g (5,53 mmol) de
cloruro de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionilo
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitaba durante 2 h a temperatura
ambiente y 2 h a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente
se lavaba la mezcla de reacción con 20 ml de una solución de
carbonato sódico acuoso 1 M y 20 ml de agua. Las capas orgánicas
combinadas se secaban sobre sulfato sódico y se concentraban al
vacío para dar 3,39 g (100%) del compuesto crudo del título en
forma de aceite color pardo.
MS m/e (%): 601 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 3,09 g (5,15 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-yodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-isobutiramida
en 30 ml de N,N-dimetil-formamida
se añadían a 0ºC 6,8 ml (6,2 mmol) de una solución 0,91 M de
bis(trimetilsilil)amida de potasio en
tetrahidrofurano. Después de agitar a 0ºC durante 40 min. se añadían
0,352 ml (5,66 mmol) de yodometano. La mezcla se agitaba durante 2
días en un frasco cerrado. La mezcla de reacción se concentraba al
vacío y se purificaba mediante cromatografía instantánea para dar
980 mg (31%) del compuesto del título en forma de un aceite color
pardo.
MS m/e (%): 615 (M+H^{+}, 100).
En una mezcla de 900 mg (1,47 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-yodo-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida,
2,8 ml de una solución de carbonato sódico 1 M, 33 mg (0,15 mmol)
de ácido 2-formilfenilborónico en 5 ml de
dimetoxihexano se hacía el vacío y se llenaba con árgon y se agitaba
durante 2h a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluía con 20 ml de acetato de etilo y se
lavaba con 20 ml de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se
secaban sobre sulfato sódico, se concentraban y purificaban
mediante cromatografía instantánea para dar 584 mg (67%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color marrón
pálido.
MS m/e (%): 593 (M+H^{+}, 100).
A una mezcla de 15 mg (0,41 mmol) de borohidruro
sódico en 2ml de metanol se añadían a 0ºC 200 mg (0,338 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Después de agitar a 0ºC durante 1h se añadía 1 ml de salmuera a
0ºC. La mezcla se agitaba durante 30 min. Se destilaba el metanol y
el residuo se diluía con 20 ml de acetato de etilo y se lavaba con
20 ml de salmuera. La capa orgánica se secaba sobre sulfato sódico,
se concentraba y purificaba mediante cromatografía instantánea para
dar 137 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido
color marrón pálido.
MS m/e (%): 595 (M+H^{+}, 100).
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula
donde
- R
- es el grupo metilo; y
- R^{1}
- es 4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo; o bien
- R
- es el grupo CH_{2}OH y
- R^{1}
- es 4-metil-piperazin-1-ilo o bien 4-metil-4-oxi-piperazin-1-ilo;
y sales de adición ácida de los
mismos, tolerables desde el punto de vista
farmacéutico.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
que es el
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
(compuesto I-1) o bien
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
(compuesto I-2).
3. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos reivindicados en la reivindicación 1 ó 2 y unos
excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
4. Un medicamento conforme a la reivindicación 3
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los
antagonistas del receptor NK-1.
5. Un medicamento conforme a las
reivindicaciones 3 y 4 para el tratamiento de los estados
inflamatorios que incluyen migrañas, artritis reumatoide y asma,
émesis, enfermedad de Parkinson, dolor, cefalalgia, en particular
migraña, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, depresión, esclerosis
múltiple, atenuación de la retirada de morfina, cambios
cardiovasculares, edema, Rinitis alérgica, enfermedad de Crohn,
psicosis, mareo o cinetosis y vómitos.
6. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho
proceso
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- \quad
- con OXONE® [(peroximonosulfato potásico) 2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}]
\newpage
- \quad
- para dar un compuesto de fórmula
y
- b)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- \quad
- con NaBH_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para dar un compuesto de fórmula
- \quad
- y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición ácida tolerable desde el punto de vista farmacéutico.
7. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 ó
2, siempre que se haya preparado mediante un proceso como el
reivindicado en la reivindicación 6 o bien según un método
equivalente.
8. El uso de un compuesto conforme a la
reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con los antagonistas del receptor
NK-1.
9. El uso de un compuesto conforme a la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con los antagonistas del
receptor NK-1.
10. El uso de un compuesto conforme a la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de estados inflamatorios que incluyen migrañas, artritis
reumatoide y asma, émesis, enfermedad de Parkinson, dolor,
cefalalgia, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer,
ansiedad, depresión, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada
de morfina, cambios cardiovasculares, edema, Rinitis alérgica,
enfermedad de Crohn, psicosis, mareo o cinetosis y vómitos.
11. El uso de un compuesto conforme a la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de émesis.
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