PT1863767E - Metabolitos para antagonistas de nk-1 para vómitos - Google Patents

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Description

1 DESCRIÇÃO "METABOLITOS PARA ANTAGONISTAS DE NK-1 PARA VÓMITOS" A invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula geral
na qual R seja metilo; e R1 seja 4-metil-4-oxi-piperazin-l-ilo; ou R seja CH2OH e R1 seja 4-meti-piperazin-l-ilo ou seja 4-metil-4-oxi-piperazin-l-ilo; e aos sues sais de adição a ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula I e os seus sais são caracterizados por terem propriedades terapêuticas valiosas. Verificou-se surpreendentemente que os compostos 2 da invenção presente são antagonistas do receptor da Neuroquinina 1 (NK-1, substância P) . A substância P é um undecapéptido de ocorrência natural que pertence à familia de péptidos da taquiquinina, esta última sendo denominada desta forma por causa da pronta actuação contráctil sobre o tecido muscular liso extra vascular. 0 receptor para a substância P é um membro da superfamilia dos receptores acoplados com a proteína G. 0 neuropéptido que é receptor para a substância P (NK-1) encontra-se amplamente distribuído por todo o sistema nervoso dos mamíferos (em particular no cérebro e nos gânglios espinais) , pelo sistema circulatório e pelos tecidos periféricos (em particular o duodeno e o jejuno) e está envolvido na regulação de diversos processos biológicos.
As actuações centrais e periféricas da substância P taquiquinínica dos mamíferos têm sido associadas com diversos estados inflamatórios incluindo a enxaqueca, a artrite reumatóide, a asma, e a doença inflamatória dos intestinos, bem como com a mediação do reflexo do vómito e a modulação de patologias do sistema nervoso central (CNS) tais como a doença de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), a ansiedade (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) e a depressão (Science, 1998, 281, 1640-1645) .
Foi feita uma revisão acerca dos dados que justificam a utilidade dos antagonistas do receptor da taquiquinina na dor, cefaleia, em especial na enxaqueca, na 3 doença de Alzheimer, na esclerose múltipla, na atenuação da desabituação da morfina, nas alterações cardiovasculares, no edema, tal como o edema provocado por lesões térmicas, em doenças inflamatórias crónicas tais como a artrite reumatóide, a asmas e a hiper-reactividade brônquica bem como outras doenças respiratórias incluindo a rinite alérgica, em doenças inflamatórias do sistema digestivo tais como a colite ulcerosa e a doença de Crohn, em lesões oculares e em doenças inflamatórias oculares, em "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Para além disto, têm vindo a ser desenvolvidos antagonistas de receptores de neuroquinina 1 para o tratamento de diversas patologias fisiológicas associadas com um excesso ou um desequilíbrio nas taquiquininas, em especial de substância P. Incluem-se nos exemplos de condições nas quais a substância P tem sido implicada patologias do sistema nervoso central tais como a ansiedade, a depressão e a psicose (WO 95/16.679, WO 95/18.124 e WO 95/23.798).
Os antagonistas dos receptores de neuroquinina-1 são também úteis para o tratamento do enjoo do viajante e para os vómitos induzidos por tratamentos.
Para além disto, no The New England Journal of Medicine, 340(3), 190-195, 1999 foi descrita a diminuição dos vómitos induzidos por cis-platina por parte de um antagonista selectivo para receptores da neuroquinina-1-. 4
Para além disto, a U.S. 5.972.938 descreve um método para se tratar uma patologia psicoimunológica ou psico-somática por administração de um antagonista de um receptor de uma taquiguinina, tal como um antagonista de um receptor de neuroquinina-1.
As indicações mais preferidas de acordo com a invenção presente são aquelas nas quais se incluem patologias do sistema nervoso central, por exemplo no tratamento ou na prevenção de determinadas patologias depressivas ou de vómitos por administração de antagonistas dos receptores de NK-1. Foi definido um episódio depressivo grave como sendo um período com a duração mínima de duas semanas durante o qual, na maior parte do dia e quase todos os dias, exista quer um comportamento deprimido quer a perda de interesse ou do prazer em todas, ou em quase todas as actividades.
Incluem-se nos objectos da invenção presente os compostos com a fórmula I, tais como
5 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-oxi-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1), 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2- hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto 1-2) e 2-(3,5-bis- trif luorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-4-oxi-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (1-3), bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a preparação dos compostos mencionados acima, os medicamentos que os contenham e a sua manufactura, bem como a utilização dos compostos mencionados acima para o controlo ou para a prevenção de doenças, em particular das doenças e patologias do tipo a que se fez referência acima, ou no fabrico dos medicamentos correspondentes.
Os compostos mais preferidos são os que têm as fórmulas 1-1 e 1-2. Provou-se que estes compostos têm uma melhor solubilidade do que a de compostos semelhantes, descritos na EP 1.035.115 AI ou na EP 1.103.545 AI.
Os compostos presentes com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos adiante, processo este que inclui a) fazer-se reagir um composto com a fórmula
6 com ΟΧΟΝΕ® [ (peroximono-sulfato de potássio) 2KHS05'KHS04'K2S04] para se obter um composto com a fórmula
e b) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com NaBH4 para se obter um composto com a fórmula
e se tal se pretender, transformar-se o composto obtido num seu sal de adição aceitável do ponto de vista farmacêutico. 7 A expressão "sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como o ácido clorídrico ácido azótico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, ácido citrico, o ácido fórmico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido acético, o ácido succinico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido p- toluenossulfónico e outros semelhantes. A formação de sais é levada a cabo à temperatura ambiente de acordo com métodos que são conhecidos por si próprios e que são familiares para qualquer pessoa com conhecimentos da técnica. Não se trata apenas de sais com ácidos inorgânicos, mas também de sais com ácidos orgânicos. São exemplos destes sais os cloridratos, os bromidratos, os sulfatos, os nitratos, os citratos, os acetatos, os maleatos, os succinatos, os metanossulfonatos, os p-toluenossulfonatos e outros semelhantes.
Os esquemas 1 e 2 que se seguem descrevem os processos para a preparação dos compostos com a fórmula I em mais pormenor. As matérias-primas com as formulas IV e II são compostos conhecidos que se podem preparar por intermédio de processos que são conhecidos na técnica.
Nos esquemas foram utilizadas as abreviaturas seguintes: DIPEA N-etildi-isopropil-amina
KHMDS hexametildissilazida potássica
Esquema 1
Agita-se uma mistura de N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (síntese descrita na DE 10.008.042) em ácido clorídrico, durante cerca de 18 h a 100°C. Depois de se arrefecer até 0°C, purifica-se a mistura reaccional e seca-se de um modo convencional. Em seguida adiciona-se a uma suspensão de 4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-ilamina e N,N-di-isopropiletilamina em diclorometano, cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo a 0°C. Agita-se a mistura reaccional durante cerca de 2 h à temperatura ambiente e 2 h ao refluxo. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente lava-se a mistura reaccional e seca-se e adiciona-se a 0°C uma solução de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-isobutiramida em N,N-dimetilformamida a uma 9 solução de bis(trimetilsilil)amideto de potássio em tetrahidrofurano. Depois de se agitar a 0°C adiciona-se-lhe iodometano. Agita-se esta mistura durante 2 dias num reactor fechado. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se. Coloca-se uma mistura da 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida obtida, solução aquosa de carbonato de sódio, acetato de paládio(II), trifenilfosfina e ácido 2-formilfenilborónico num balão, evacua-se e enche-se com árgon e agita-se durante cerca de 2 h a 80°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente dilui-se a mistura reaccional, lava-se e seca-se. Em seguida adiciona-se a uma mistura de borohidreto de sódio em metanol, a 0°C, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (2-formil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. Depois de se agitar a 0°C durante 1 h adiciona-se-lhe salmoura a 0°C. Agita-se a mistura durante cerca de 30 minutos, seca-se e purifica-se.
Esquema 2
Adiciona-se a uma solução de 2-(3,5-bis-trif luorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il) -4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida(sintese descrita em DE 10.008.042) e hidrogenocarbonato de sódio em metanol e água, sal triplo de monopersulfato de sódio, à 10 temperatura ambiente. Depois de se agitar durante cerca de 6 h concentra-se a mistura reaccional e purifica-se.
Tal como se mencionou acima, os compostos com a fórmula I e os seus sais de adição de ácidos utilizáveis em farmácia possuem propriedades farmacêuticas valiosas. Verificou-se que os compostos da invenção presente são antagonistas do receptor da Neuroquinina 1 (NK-1, substância P).
Investigaram-se os compostos de acordo com os testes que se descrevem adiante neste documento. Avaliou-se a afinidade dos compostos em teste para com o receptor de NKi em receptores de NKi humanos em células CHO infectadas com o receptor de NKi humano (utilizando o sistema de expressão do virus Semliki) e marcadas com [3H]substância P (concentração final de 0,6 nM) . Os testes de ligação foram levados a cabo em tampão HEPES (50 mM, pH 7,4) contendo BSA (0,04 %) , leupeptina (8 pg/mL) , MnCl2 (3 mM) e phosphoramidon (ou N-(α-ramnopiranosiloxihidroxifosfinil)-Leu-Trp*2Na) (2 μΜ) . Os testes de avaliação de ligação utilizavam 250 pL de suspensão de membranas (l,25xl05 células/tubo de ensaio), 0,125 pL de tampão com agente de substituição e 125 pL de [3H] substância P. As curvas de substituição foram determinadas com pelo menos sete concentrações do composto. Incubaram-se os tubos de ensaio durante 60 minutos à temperatura ambiente e logo após filtraram-se os conteúdos dos tubos rapidamente sobre vácuo e através de filtros GF/C previamente imersos durante 60 minutos em solução de PEI (a 0,3 %) , com lavagens de 2 x 2 11 mL de tampão HEPES (50 mM, pH 7,4) . Mediu-se a radioactividade retida nos filtros por contagem da cintilação. Todas as determinações foram levadas a cabo em triplicado, em pelo menos duas experiências diferentes. A afinidade para o receptor de NK-1, denominada pKi está descrita na tabela adiante: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-meti1- |9,0 4-oxi-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1) 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil- |9,1 fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N- | metil-isobutiramida (composto 1-2) |
Para além da sua boa afinidade para o receptor de NK-1, demonstrou-se que os compostos com as fórmulas 1-1 e 1-2 detêm vantagens nas suas propriedades farmacêuticas. Por exemplo, o composto com a fórmula 1-2 apresenta uma muito boa solubilidade e permeabilidade quando é comparado com compostos com estruturas relacionadas descritos na técnica anterior (EP 1.035.115). Podem apresentar-se os seguintes resultados:
Solubilidade
Descrição do Método Solubilidade de Equilíbrio 12
Determinaram-se os valores de solubilidade de equilíbrio a pH 4,2 (tampão citrato 0,15 M) . Adicionou-se uma quantidade conhecida de fármaco, em geral 1-2 mg, a 250 yL de tampão (tubos em vidro) e agitou- se a suspensão resultante durante 2 h (a 21 °C) , após 5 minutos de sonicação. Confirmou-se o valor de pH da solução e corrigiu-se quando necessário (no caso de se fazer uma correcção do pH, voltou-se a agitar a solução e equilibrou-se) e passadas 24 h filtrou-se a suspensão através de um filtro com porosidade de 0,65 ym. Submeteu-se então a solução filtrada a uma análise por HPLC para se determinar a concentração do fármaco. Nos casos em que o fármaco se havia dissolvido por completo no tampão, assumiu-se que o valor da solubilidade de equilíbrio era maior do que o valor determinado por HPLC e incluiu-se essa afirmação no relatório. Utilizaram-se soluções de reserva (a ~1 mg/mL) em DMSO para se preparar uma curva de calibração no tampão correspondente utilizando análises por HPLC.
Resultados
13
A solubilidade do composto presente, 1-2, é 8 vezes superior à do composto de comparação, descrito na EP 1.035.115.
Permeabilidade
Descrição do método:
Investigou-se a permeabilidade recorrendo ao teste PAMPA PSR4p, que é baseado em micro placas com 96 poços. Mede-se a permeabilidade utilizando uma construção em "sanduíche". Reveste-se uma placa filtrante com fosfolípidos (membrana) e coloca-se numa placa doadora contendo uma solução de fármaco/tampão. Por último enche-se a placa filtrante com solução tampão (aceitador). Mede-se a concentração do doador no instante inicial (referência) e compara-se com as concentrações do doador e do aceitador após um determinado intervalo de tempo. Utilizam-se os seguintes materiais para o teste PAMPA PSR4p: 14
Doador: tampão MOPSO 0,05 M a pH 6,5 + 0,5 % (peso/volume) de ácido glicocólico
Membrana: 10 % (peso/volume) de lecitina de ovo + 0,5 % (peso/volume) de colesterol em dodecano
Aceitador: tampão MOPSO 0,05 a pH 6,5 A manipulação dos líquidos é feita com uma pipeta robot TECAN RSP150. A análise do fármaco é baseada em espectroscopia no UV. Todas as amostras são transferidas para placas de 96 poços para UV. Utiliza-se um leitor SpectralMax 190 UV para recolher os espectros no UV. Podem dividir-se em quatro partes os passos de pipetagem: 1. Diluição e filtração das soluções de reserva, 2. Preparação da referência e da sanduíche PAMPA PSR4p, 3. Transferência das soluções aceitadoras para a placa de UV, 4. Transferência das soluções doadoras para a placa de UV. O teste PAMPA PSR4p contém informação acerca da precipitação de amostras nos espectros de UV dos tampões doadores da amostra, lidos no início do teste (instante inicial: referência) e no final (instante final: doador, aceitador) que permitem a determinação de uma distribuição de amostra pelo doador, membrana e aceitador. Uma vez que se conhece o período de permeação (instante final, instante inicial) pode obter-se uma constante de permeação. A unidade em que esta constante é expressa é IO"6 cm/s, indicando tratar-se de um valor cinético ou, por outras palavras, uma velocidade de permeação.
Resultados 15
16
Pode afirmar-se que o intervalo de permeação é três vezes superior para o composto 1-2, quando comparado com o do composto correspondente, descrito na EP 1.035.115.
Para além disto, a 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida (EP 1.035.115) apresenta potencial para originar fosfolipidoses (efeito tóxico). Isto é devido ao facto deste composto conter um átomo de azoto básico, que pode ser protonado sob condições fisiológicas. A vantagem do composto presente com a fórmula 1-1 é que o N-óxido é neutro e portanto não tem qualquer potencial para originar fosfolipidoses (Halliwell W.H., Cationic amphiphilic drug-induced phospholipidosis, Toxicologic Pathology, 1997, 25(1), 53-60 e Lullmann, H. et al., Lipidosis induced by amphiphilic cationic drugs, Biochem. Pharmacol., 1978, 27, 1103-1108). Para além disto, foi demonstrado que o N-óxido (composto com a fórmula 1-1) apresenta uma estabilidade metabólica superior in vitro em microssomas, em comparação com a 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida.
Os compostos com a fórmula I bem como os seus sais de adição a ácidos utilizáveis em farmácia podem ser utilizados a titulo de medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se estas preparações farmacêuticas pela via oral, por exemplo 17 sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina moles ou duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode, no entanto, ser levada a cabo pela via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos com a fórmula I e os seus sais de adição a ácidos utilizáveis em farmácia podem ser processados em conjunto com excipientes inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas em gelatina moles ou duras. Pode utilizar-se a titulo desses excipientes, por exemplo lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas em gelatina duras. São por exemplo excipientes adequados para cápsulas de gelatina moles, os óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc. São por exemplo excipientes adequados para o fabrico de soluções e de xaropes, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, etc. 18 São por exemplo excipientes adequados para o fabrico de soluções injectáveis a água, os álcoois, os polióis, o glicerol, os óleos vegetais, etc. São por exemplo excipientes adequados para o fabrico de supositórios os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polióis semi-liquidos ou líquidos, etc.
Para além disto, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, saborizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes capazes de mascarar sabores ou antioxidantes. Elas também podem conter outras substâncias com valia terapêutica. A dosagem pode variar adentro de limites alargados e será, evidentemente, adaptada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração por via oral, deve ser apropriada uma dosagem diária de entre cerca de 10 e 1.000 mg por pessoa, de um composto com a fórmula geral I, embora o limite superior também possa ser excedido quando tal seja necessário.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção presente sem a limitar. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. 19
Exemplo A
Fabricam-se da forma habitual comprimidos com a seguinte composição: :1:1:1:1:1:1:1:1:1: li:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:· mg/comprimido liíSubstância activa ILactose IAmido de milho iijCelulose microcristalina ::;:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ ::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::1:::::::::::1:::::::::::::::::::::: 1:1:1:1:-:-:-:-:-:-:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:-:-:-:-:-:-:-: :1:1:1:1:-:-:-:-:-:1:1:::1:1:1:1:1:1:-:-: i:i:i:i:ili:i:i:i:i:i:i:i:i:i: 4 5 15 34
Estearato de magnésio :::::::::::::::::: :;;;;;;;;;i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:i:; 100
Peso do comprimido :ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:;:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:ΐ:
Exemplo B
Fabricam-se cápsulas com a composição seguinte:
Em primeiro lugar mistura-se a substância activa, a lactose e o amido de milho num misturador e depois numa máguina para redução de dimensões. Volta a carregar-se a 20 mistura no misturador, adiciona-se-lhe o talco e mistura-se bem. Utiliza-se uma máquina para encher cápsulas de gelatina duras com a mistura.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a composição seguinte: mg/supositório 15 ||Total 12851 1300 í
Funde-se a massa para supositórios num recipiente em vidro ou em aço inoxidável, mistura-se bem e arrefece-se até 45°C. Nesta altura adiciona-se-lhe a substância activa em pó fino, e agita-se até ela se ter disperso completamente. Verte-se a mistura por sobre moldes para supositórios com a dimensão adequada, deixa-se arrefecer, e depois removem-se os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel encerado ou em folha de aluminio.
Exemplo 1 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-4-oxi-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1) 21
Adicionou-se a uma solução de 2,00 g (3,46 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida (síntese descrita em DE 10.008.042) e 610 mg (7,26 mmol) de hidrogenocarbonato de sódio em 4 0 mL de metanol e 8 mL de água, 1,10 g (1,80 mmol) de sal triplo de monopersulfato de potássio, à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois de se agitar durante 6 h à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se por cromatografia rápida para se obterem 1,65 g (80 %) do composto em título sob a forma de cristais brancos. MS m/e (%) : 595 (M+H+, 100)
Exemplo 2 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto 1-2) 22
4-Iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-ilamina (composto V)
Agitou-se uma mistura de 2,20 g (5,47 mmol) de N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (sintese descrita na DE 10.008.042) em 50 mL de ácido cloridrico 3 N, durante 18 h a 100°C. Depois de se arrefecer até 0°C, lavou-se a mistura reaccional por duas vezes com éter (50 mL). Tratou-se a fase aquosa com 50 mL de diclorometano e tornou-se básica adicionando-lhe uma solução 1 M de carbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa quarto vezes com 50 mL de diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obterem 1,60 g (92 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido branco sujo. MS m/e (%): 319 (M+H+, 100). 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)piridin-3-il]-isobutiramida (composto VI)
Adicionou-se gota a gota, a 0°C, a uma suspensão de 1,60 g (5,03 mmol) de 4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-ilamina e 975 mg (7,54 mmol) de N,N-di- 23 isopropiletilamina em 16 mL de diclorometano, 1.76 g (5,53 mmol) de cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente e 2 h ao refluxo. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaccional com 20 mL de uma solução aquosa 1 M de carbonato de sódio e com 20 mL de água. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obterem 3,39 g (100 %) do composto em título, em bruto, sob a forma de um óleo castanho. MS m/e (%) : 601 (M+H+, 100) . 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto VII)
Adiciona-se a 0°C, a uma solução de 3,09 g (5,15 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-isobutiramida em 30 mL de N, N-dimetilformamida, 6,8 mL (6,2 mmol) de uma solução 0,91 M de bis(trimetilsilil)amideto de potássio em tetrahidrofurano. Depois de se agitar a 0°C durante 40 minutos, adicionaram-se 0,352 mL (5,66 mmol) de iodometano. Agitou-se a mistura durante 2 dias num reactor selado. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se o resíduo por uma cromatografia rápida para se obterem 980 mg (31 %) do composto em título sob a forma de um óleo castanho. MS m/e (%): 615 (M+H+, 100). 2- (3,5-Bis-trifluorometil-feni.l) -N- [4- (2-formil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto III)
Evacuou-se um reactor contendo uma mistura de 900 mg (1,47 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-iodo-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2,8 mL de uma solução aquosa 1 M de carbonato de sódio, 33 mg (0,15 mmol) de acetato de paládio(II), 77 mg (0,29 mmol) de trifenilfosfina e 242 mg (1,61 mmol) de ácido 2-formylfenilborónico em 5 mL de dimetoxietano, e encheu-se com árgon, agitando-se durante 2 h a 80°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 20 mL de acetato de etilo e lavou-se com 20 mL de salmoura. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia rápida para se obterem 584 mg (67 %) do composto em título sob a forma de um sólido castanho claro. MS m/e (%): 593 (M+H+, 100). 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (composto 1-2) 25
Adicionou-se a 0°C, a uma mistura de 15 mg (0,41 mmol) de borohidreto de sódio em 2 mL de metanol, 200 mg (0,338 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N- metil-isobutiramida. Depois de se agitar a 0°C durante 1 h adicionou-se-lhe a 0°C 1 mL de salmoura. Agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separou-se o metanol por destilação e diluiu-se o resíduo com 20 mL de acetato de etilo, e lavou-se com 20 mL de salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia rápida para se obterem 137 mg (68 %) do composto em título sob a forma de um sólido castanho claro. MS m/e (%) : 595 (M+H+, 100) .
Lisboa, 19 de Março de 2009

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula
na qual R seja metilo; e R1 seja 4-metil-4-oxi-piperazin-l-ilo; ou R seja CH2OH e R1 seja 4-metil-piperazin-l-ilo ou seja 4-metil-4-oxi-piperazin-l-ilo; e os seus sais de adição a ácido que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que seja a 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-( 4-metil-4-oxi-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida (composto 1-1) ou a 2-(3,5-bis- trif luorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 2 (composto 1-2).
3. Um medicamento contendo um ou mais compostos tais como os reivindicados na reivindicação 1 ou na 2, e excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
4. Um medicamento de acordo com a reivindicação 3 para o tratamento de doenças relacionadas com os antagonistas do receptor de NK-1.
5. Um medicamento de acordo com as reivindicações 3 e 4 para o tratamento de estado inflamatórios incluindo a enxaqueca, a artrite reumatóide e a asma, os vómitos, a doença de Parkinson, a dor, as cefaleias, em especial a enxaqueca, a doença de Alzheimer, a ansiedade, a depressão, a esclerose múltipla, a atenuação da cessação do consumo de morfina, as alterações cardiovasculares, o edema, a rinite alérgica, a doença de Crohn, a psicose, o enjoo do viajante e os vómitos.
6. Um processo para se preparar um composto com a fórmula I tal como definida na reivindicação 1, processo este que inclua a) fazer-se reagir um composto com a fórmula 3
(peroximonossulfato de potássio) com ΟΧΟΝΕ® 2KHSO5KHSO4K2SO4] para se obter um composto com a fórmula
e b) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com NaBH4 para se obter um composto com a fórmula 4
e, se tal se pretender, transformar-se o composto obtido num sal de adição a ácido que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, sempre que tenha sido preparado por um processo tal como o reivindicado na reivindicação 6 ou por um método equivalente.
8. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2 para o tratamento de doenças relacionadas com os antagonistas do receptor de NK-1.
9. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2 para o fabrico de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com os antaqonistas do receptor de NK-1.
10. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2 para o fabrico de medicamentos para o tratamento de estados inflamatórios incluindo a enxaqueca, a artrite reumatóide e a asma, os vómitos, a 5 doença de Parkinson, a dor, as cefaleias, em especial a enxaqueca, a doença de Alzheimer, a ansiedade, a depressão, a esclerose múltipla, a atenuação da cessação do consumo de morfina, as alterações cardiovasculares, o edema, a rinite alérgica, a doença de Crohn, a psicose, o enjoo do viajante e os vómitos.
11. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2 para o fabrico de medicamentos para o tratamento dos vómitos. Lisboa, 19 de Março de 2009
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