JP2008534454A - 嘔吐のためのｎｋ−１アンタゴニストの代謝物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＮＫ−Ｉレセプター関連疾患を処置するための、一般式（Ｉ）（式中、Ｒはメチルであり；そしてＲ１は４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルであるか；又はＲはＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ１は４−メチル−ピペラジン−１−イル又は４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルである）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

Description

本発明は、一般式
Figure 2008534454
（式中、
Ｒは、メチルであり；そして
Ｒ１は、４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルであるか；又は
Ｒは、ＣＨ２ＯＨであり、そして
Ｒ１は、４−メチル−ピペラジン−１−イル又は４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルである）
の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
式Ｉの化合物及びその塩は、有益な治療的性質で特徴付けられる。驚くべきことに、本発明の化合物がニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであることが見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように命名されている。サブスタンスＰのレセプターは、Ｇタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーのメンバーである。
サブスタンスＰ（ＮＫ−Ｉ）の神経ペプチドレセプターは、哺乳動物の神経系（特に、脳及び脊髄神経節）、循環系及び末梢組織（特に、十二指腸及び空腸）に広く分布し、数多くの様々な生物学的過程を調節することに関与している。哺乳動物のタキキニン サブスタンスＰの中枢及び末梢作用は、片頭痛、関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患を含む多数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介及びパーキンソン病(Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214)、不安(Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621)及び鬱病(Science, 1998, 281, 1640-1645)のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節に関連している。
疼痛、頭痛、特に、片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、心血管変化、浮腫、例えば、火傷によって生じる浮腫、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息／気管支過敏性及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器官疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸(gut)の炎症性疾患、目の損傷及び目の炎症性疾患において、タキキニンレセプターアンタゴニストの有用の証拠が、" Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に概説されている。
さらに、ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特に、サブスタンスＰの過剰又は不均衡に関連する、数多くの生理学的障害を処置するために開発されている。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、鬱病及び精神病（WO 95/16679、WO 95/18124及びWO 95/23798）のような中枢神経系の障害を含む。
ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、乗り物酔いの処置及び誘発される嘔吐の処置のためにさらに有用である。
加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン１レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が記載されている。
さらに、US 5,972,938は、タキキニンレセプター、例えば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与によって、精神免疫学的障害又は心身相関障害を処置する方法を記載する。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与による、特定のうつ障害又は嘔吐の処置又は予防である。主なうつエピソードは、少なくとも２週間の間、一日の大部分、ほぼ毎日、うつ気分であるか、全て又はほぼ全ての活動において、興味若しくは喜びが失われているかのいずれかであること、と定義されている。
本発明の目的は、
Figure 2008534454
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（化合物Ｉ−１）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物Ｉ−２）及び、
２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（１−３）、
を含む式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬及びその製造、並びに、疾病、特に、前記で言及された種類の疾病及び障害の抑制若しくは予防における又は対応する薬剤の製造における上記化合物の使用である。
最も好ましいのは、式Ｉ−１及びＩ−２の化合物である。これらの化合物は、EP 1 035 115 A1又はEP 1 103 545 A1に記載の同様の化合物に関して、可溶性が向上したということが示されている。
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容される塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式
Figure 2008534454
の化合物をＯＸＯＮＥ（登録商標）［（ペルオキシ一硫酸カリウム）２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４］と反応させて、式
Figure 2008534454
の化合物にし、
ｂ）式
Figure 2008534454
の化合物をＮａＢＨ４と反応させて、式
Figure 2008534454
の化合物とし、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法により製造される。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。
塩の形成は、それ自体既知の方法であり、当業者によく知られた方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
以下のスキーム１及び２は、式Ｉの化合物の製造方法を更に詳細に記載する。式ＩＶ及びＩＩの出発物質は既知の化合物であり、当該技術において既知の方法に従って製造され得る。
スキーム中、以下の略語が使用される：
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ＫＨＭＤＳ カリウム ヘキサメチルジシラジド
Figure 2008534454
塩酸中のＮ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（合成はDE10008042に記載されている）の混合物を、１００℃で約１８時間撹拌する。０℃まで冷却後、反応混合物を常法により、精製し、乾燥する。次に、ジクロロメタン中の４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの懸濁液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル クロリドを０℃で加える。反応混合物を室温で約２時間及び還流温度で２時間撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を洗浄し、乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミドの溶液を、テトラヒドロフラン中のカリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液に０℃で加える。０℃で撹拌後、ヨードメタンを加える。混合物を、密閉フラスコ中で２日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、精製する。
ジメトキシエタン中の、得られる２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、炭酸ナトリウム水溶液、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン及び２−ホルミルフェニルボロン酸の混合物を排気し、アルゴンを充填し、８０℃で約２時間撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を希釈し、洗浄し、乾燥する。次に、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの混合物に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ホルミル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを０℃で加える。０℃で１時間撹拌後、ブラインを０℃で加える。混合物を約３０分間撹拌し、乾燥し、精製する。
Figure 2008534454
メタノール及び水中の、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（合成はDE10008042に記載されている）及び炭酸水素ナトリウムの溶液に、モノ過硫酸カリウム三重塩を室温で加える。約６時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、精製する。
前述のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に使用できる付加塩は、有益な薬理学的性質を備えている。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであることが見出されている。
後述の試験に従って化合物が検討された。
ＮＫ１レセプター用の試験化合物の親和性は、ヒトＮＫ１レセプターに（セムリキウイルス発現系を用いて）感染させて、［３Ｈ］サブスタンスＰで放射標識した（最終濃度０．６ｎＭ）ＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ１レセプターで評価された。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）ロイペプチン（８μg／ml）、ＭｎＣｌ２（３mM）及びホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で実施された。結合アッセイは、膜懸濁液（１．２５×１０５細胞／アッセイ管）２５０μl、置換剤緩衝液０．１２５μl及び［３Ｈ］サブスタンスＰ １２５μlから成った。置換曲線は、少なくとも７種類の化合物の濃度により決定された。アッセイ管は室温で６０分間インキュベートされ、その後、管の内容物が、ＰＥＩ（０．３％）で６０分間プレソークされ、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２×２mlの洗浄を伴うＧＦ／Ｃフィルタを通して、真空下で素早く濾過された。フィルタ上に保持された放射能は、シンチレーション計数計により計測された。全てのアッセイは、少なくとも２回の個別実験を三重に実施された。
ＮＫ−１レセプターに対する親和性（ｐＫｉで与えられる）を下記の表に記載する：
Figure 2008534454
ＮＫ−１レセプターに対する良好な親和性に加え、式Ｉ−１及びＩ−２の化合物がその薬学的性質において、優位を有することが分かっている。例えば、式Ｉ−２の化合物は従来技術（EP1035115）に開示される構造関連化合物と比較したときに、非常に良好な溶解度及び浸透度を示す。以下の結果が提供され得る：
溶解度
平衡溶解度の方法説明
平衡溶解値が、pH４．２（０．１５M クエン酸緩衝液）で測定された。既知量の薬物、通常１〜２mgを緩衝液（ガラス管）２５０μlに加え、得られた懸濁液を、５分間の超音波処理後に、２時間（２１℃）撹拌した。溶液のpHをチェックし、必要があれば補正し（pHの補正の場合、溶液を再度振とうし、平衡にした）、２４時間後に、懸濁液を０．６５μmフィルターを通して濾過した。次に、濾過した溶液をＨＰＬＣで評価し、薬物濃度を決定した。薬物が緩衝液に完全に溶解した場合、平衡溶解度の値を、ＨＰＬＣにより決定した値よりも高く推定し、そのように報告した。ＤＭＳＯ中の原液（〜１mg／ml）を、ＨＰＬＣ分析に使用する関連緩衝液中の較正曲線の調製に使用した。
Figure 2008534454
本化合物Ｉ−２の溶解度は、EP 1035 115に開示された比較化合物より８倍高い。
浸透度
方法説明：
浸透度を、９６ウェルマイクロプレートに基づくＰＡＭＰＡ ＰＳＲ４ｐアッセイにより調査した。浸透度を「サンドイッチ」構造を用いて測定する。フィルタープレートをリン脂質（膜）でコーティングし、薬物／緩衝溶液を含むドナープレート中に配置する。最後に、フィルタープレートに緩衝溶液（アクセプタ）を充填する。ドナー濃度を、ｔ−ｓｔａｒｔ時（参考）に測定し、特定時間のｔ−ｅｎｄ後のドナー及びアクセプタ濃度と比較する。以下のセットアップをＰＡＭＰＡ ＰＳＲ４ｐアッセイに使用する：
ドナー：ph６．５の０．０５M ＭＯＰＳＯ緩衝液＋０．５％（ｗ／ｖ）Ｇｌｙｃｏコール酸
膜：ドデカン中、１０％（ｗ／ｖ）卵レシチン＋０．５％（ｗ／ｖ）コレステロール
アクセプタ：pH６．５の０．０５ ＭＯＰＳＯ緩衝液
液体の取り扱いは、TECAN RSP150ピペッティングロボットで行う。薬物分析はＵＶ分光法に基づく。全ての試料を９６ウェルＵＶプレートに移す。SpectralMax 190 ＵＶプレートリーダーを、ＵＶスペクトルを収集するのに用いる。ピペッティング工程は４分割できる：１．原液の希釈及び濾過、２．対照及びＰＡＭＰＡ ＰＳＲ４ｐサンドイッチの調製、３．アクセプタ溶液のＵＶプレートへの移動、４．ドナー溶液のＵＶプレートへの移動。ＰＡＭＰＡ ＰＳＲ４ｐアッセイは、試料のドナー緩衝液ＵＶスペクトル中における試料の沈殿についての情報を含み、アッセイの開始時（ｔ−ｓｔａｒｔ：対照）及び終了時（ｔ−ｅｎｄ：ドナー、アクセプタ）に読み取ることが、ドナー、膜及びアクセプタ中の試料分布を測定を可能にする。既知の透過時間（ｔ−ｅｎｄ、ｔ−ｓｔａｒｔ）のため、透過係数が回復され得る。この係数の単位は、１０−６cm／ｓであり、これが運動値又は言い換えると透過速度であることを示している。
Figure 2008534454
透過速度は、EP 1 035 115に開示される対応する化合物と比較して、化合物Ｉ−２の３倍高いということが言える。
さらに、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（EP1035115）は、リン脂質症（毒作用）を引き起こす可能性がある。これは、本化合物が塩基性窒素原子を含み、生理条件下でプロトン化しうるという事実による。式Ｉ−１の本化合物の利点は、Ｎ−オキシドが中性であり、従ってリン脂質症を引き起こす可能性がないということである（Halliwell WH, Cationic amphiphilic drug-induced phospholipidosis, Toxicologic Pathology, 1997, 25(1), 53-60 及び Lullmann H ら、Lipidosis induced by amphiphilicationic drugs, Biochem. Pharmacol, 1978, 27, 1103-1108）。加えて、Ｎ−オキシド（式Ｉ−１の化合物）は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミドと比べて、インビトロのミクロソーム内で、高い代謝安定性を有するということが分かっている。
式Ｉの化合物、並びに、その薬学的に使用され得る酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用できる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶剤、エマルション又は懸濁剤の形態で経口的に投与されうる。しかし、投与は、また、例えば、座剤の形態で直腸内に、又は、例えば、注射剤の形態で非経口的に行われ得る。
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用され得る酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の賦形剤として使用され得る。
軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
溶剤及びシロップの製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
座剤に適した賦形剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含んでもよい。
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに、個々の要件に適合されうる。一般に、経口投与の場合、１人当たり、約１０〜１０００mgの一般式Ｉの化合物の１日投与量が適切であるが、必要であれば、上記の上限を超えてもよい。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を常法により製造する：
mg／カプセル剤
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の座剤を製造する：
mg／座剤
活性物質 １５
座薬用錬剤 １２８５
総量 １３００
座剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの座剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に、座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
実施例１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（化合物Ｉ−１）
Figure 2008534454
メタノール４０ml及び水８ml中の、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（合成はDE10008042に記載されている）２．００ｇ（３．４６mmol）及び炭酸水素ナトリウム６１０mg（７．２６mmol）の溶液に、モノ過硫酸カリウム三重塩１．１０ｇ（１．８０mmol）を室温で、１５分間で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．６５ｇ（８０％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
実施例２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物Ｉ−２）
Figure 2008534454
４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（化合物Ｖ）
３N塩酸５０ml中のＮ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（合成はDE10008042に記載されている）２．２０ｇ（５．４７mmol）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物をエーテル（５０ml）で２回洗浄した。水相をジクロロメタン５０mlで処理し、炭酸ナトリウムの１M溶液で塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン５０mlで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物１．６０ｇ（９２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（化合物ＶＩ）
ジクロロメタン１６ml中の、４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン１．６０ｇ（５．０３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９７５mg（７．５４mmol）の懸濁液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル クロライド１．７６ｇ（５．５３mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間及び還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１M炭酸ナトリウム水溶液２０ml及び水２０mlで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗標記化合物３．３９ｇ（１００％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物ＶＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド３．０９ｇ（５．１５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの０．９１M溶液６．８ml（６．２mmol）を０℃で加えた。０℃で４０分間撹拌した後、ヨードメタン０．３５２ml（５．６６mmol）を加えた。混合物を密閉したフラスコ内で２日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９８０mg（３１％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：６１５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ホルミル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物ＩＩＩ）
ジメトキシエタン５ml中の、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド９００mg（１．４７mmol）、１M炭酸ナトリウム水溶液２．８ml、酢酸パラジウム（ＩＩ）３３mg（０．１５mmol）、トリフェニルホスフィン７７mg（０．２９mmol）及び２−ホルミルフェニルボロン酸２４２mg（１．６１mmol）の混合物を排気させ、アルゴンを充填し、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル２０mlで希釈し、ブライン２０mlで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５８４mg（６７％）を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物Ｉ−２）
メタノール２ml中の水素化ホウ素ナトリウム１５mg（０．４１mmol）の混合物に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ホルミル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド２００mg（０．３３８mmol）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ブライン１mlを０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル２０mlで希釈し、ブライン２０mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１３７mg（６８％）を淡褐色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）

Claims (12)

  1. 式：
    Figure 2008534454
    （式中、
    Ｒは、メチルであり；そして
    Ｒ１は、４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルであるか；又は
    Ｒは、ＣＨ２ＯＨであり、そして
    Ｒ１は、４−メチル−ピペラジン−１−イル又は４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルである）
    の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（化合物Ｉ−１）又は、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物Ｉ−２）である、請求項１記載の化合物。
  3. 請求項１又は２記載の一種以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
  4. ＮＫ−１レセプターアンタゴニストに関する疾患を処置するための、請求項３記載の医薬。
  5. 片頭痛、関節リウマチ及び喘息を含む炎症状態、嘔吐、パーキンソン病、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、不安、鬱病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、心血管変化、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、精神病、乗り物酔い及び嘔吐を処置するための、請求項３及び４記載の医薬。
  6. ａ）式
    Figure 2008534454
    の化合物をＯＸＯＮＥ（登録商標）［（ペルオキシ一モノ硫酸カリウム）２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４］と反応させて、式
    Figure 2008534454
    の化合物にし、及び
    ｂ）式
    Figure 2008534454
    の化合物をＮａＢＨ４と反応させて、式
    Figure 2008534454
    の化合物にし、及び、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する方法を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  7. 請求項６記載の方法又は同等の方法のいずれかにより製造される、請求項１又は２記載の化合物。
  8. ＮＫ−１レセプターアンタゴニストに関連する疾患を処置するための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
  9. ＮＫ−１レセプターアンタゴニストに関連する疾患を処置する医薬を製造するための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
  10. 片頭痛、関節リウマチ及び喘息を含む炎症状態、嘔吐、パーキンソン病、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、不安、鬱病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、心血管変化、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、精神病、乗り物酔い及び嘔吐を処置する医薬を製造するための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
  11. 嘔吐を処置する医薬を製造するための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
  12. 本明細書記載の発明。
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