JPH07165727A - シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

シクロヘキサン誘導体

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JPH07165727A
JPH07165727A JP6226271A JP22627194A JPH07165727A JP H07165727 A JPH07165727 A JP H07165727A JP 6226271 A JP6226271 A JP 6226271A JP 22627194 A JP22627194 A JP 22627194A JP H07165727 A JPH07165727 A JP H07165727A
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chemical
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Yasuhiro Kabasawa
靖弘 樺澤
Fumihiro Ozaki
文博 尾崎
Keiji Ishibashi
恵治 石橋
Koji Hasegawa
孝司 長谷川
Hitoshi Oinuma
斉 生沼
Manabu Shirato
学 白戸
Katsuhiro Moriya
克裕 守屋
Toshiaki Ogawa
利明 小川
Satoshi Katayama
敏 片山
Shigeru Soda
茂 左右田
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なシクロヘキサン誘導体の提供。 【構成】 下記の一般式（I）で示されるシクロヘキサ
ン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一又は相異なる水素原子又は
低級アルキル基を意味する。Ｒ3は置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロ
アリール基を意味する。Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を
意味する。Ｙは、例えば、 【化２】 などの基を意味する。） 【効果】 本発明の化合物は、Ｋチャンネル開口作用が
有効な疾患の予防・治療用の医薬として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なシク
ロヘキサン誘導体に関する。更に詳しくは、Ｋチャンネ
ル開口作用を有するシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】喘息は、気道の可逆性狭窄による発作性
の呼吸困難と喘鳴を主徴とする、かなり古くから知られ
た疾患であるが、その病因は明らかにされていない。
【０００３】喘息を分類する場合、通常病型によって分
類され、アトピー型、感染型、アトピー型に感染による
増悪因子が加わった混合型などに分けることができる
が、これらは発作時の症状および呼吸生理的変化、発作
の治療法などにおいてほとんど差異がなく、また気道の
過敏性とアレルギーの共存する頻度が偶然とするには高
すぎることから、通常喘息の治療等に携わる医師、研究
員等は多くの喘息を単一疾患と考えるのが普通となって
いる。
【０００４】ところで、このような喘息の治療法として
は、現在のところ大きくわけて３つの方法がとられてい
る。１つはいわゆる減感作療法とよばれるもので、現在
最もよい治療法とされているものであるが、通常感染型
の喘息には効果がないという欠点がある。
【０００５】２つ目として、非特異的療法があげられ、
例えば金塩を投与する方法、γ−グロブリンを投与する
方法、又はワクチン療法などを代表例として挙げること
ができるが、作用機序が不明なものが多いという欠点が
ある。
【０００６】３つ目として対症療法を挙げることができ
る。これは主として薬物療法をさすものであるが、実に
多種多様のものが存在する。例としては、イソプロテレ
ノール、サルブタモールなどのβ刺激剤、クロモグリク
酸ジナトリウムなどの肥満細胞膜安定化薬、テオフィリ
ン、アミノフィリンなどのキサンチン製剤、ステロイド
剤などを挙げることができる。しかし、β刺激剤には不
整脈、高血圧、頭痛などの副作用、キサンチン製剤には
消化器障害や神経障害などの副作用、ステロイド剤には
糖尿病や骨孔症などの重篤な副作用を認める場合があ
り、使用には注意を有する。また肥満細胞膜安定化薬
は、重篤な副作用は認められない代わりに吸入適用のみ
なので子供や老人に投与しにくい、重症喘息には有効性
が認められない、速効性がなく予防的にしか使用できな
い、有効率も不定であるなどの欠点があり、使用のし易
さから言えば、更に改善の余地があると言える。
【０００７】
【発明が解決すべき課題】以上のような状況から、新し
い作用機序でより安全性が高く使用しやすい喘息予防・
治療剤が今なお渇望されている。
【０００８】そこで、本発明者等は鋭意研究を重ねた結
果、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル開口作用に着目す
るに至り、この作用を持つ化合物の探索研究に着手し
た。
【０００９】その結果、以下に示すシクロヘキサン誘導
体が所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成
した。
【００１０】ところで、カリウムチャンネル開口作用に
基づく喘息予防・治療剤は、現在のところ日本では上市
されていないが、ＵＳ4200640にはＫチャンネル開口作
用に基づく抗狭心症剤として上市されているＮ−ヒドロ
キシアルキルピリジンアミドのニトロエステルが開示さ
れている。なお本発明は、これとは構造を異にする。
【００１１】また、特公平2-59150号、特開平3-63260
号、特開平2-289543号、特開平2-286659号、特開平1-21
1566号、特開平2-273号、特開平1-308275号、特開平2-2
58760号などには、Ｋチャンネル開口作用を有する化合
物群が開示されているが、本発明化合物は、これらのい
ずれとも構造を異にする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明化合物は、次の一
般式（I）で表されるシクロヘキサン誘導体およびその
薬理学的に許容できる塩である。
【００１３】
【化１９】
【００１４】［式中、Ｒ1およびＲ2は同一又は相異なる
水素原子又は低級アルキル基を意味する。Ｒ3は置換基
を有していてもよいアリール基又は置換基を有していて
もよいヘテロアリール基を意味する。Ｘは、酸素原子又
は硫黄原子を意味する。Ｙは、式（１）
【００１５】
【化２０】
【００１６】｛式中ｐは０又は１の整数を意味する。Ｊ
は、式（２）
【００１７】
【化２１】
【００１８】（式中Ｒ4は、水素原子又は低級アルキル
基を意味する。Ｒ5は、置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置
換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意
味する。Ｚ1は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ
−で示される基を意味する。Ｗ1は、式（３）
【００１９】
【化２２】
【００２０】（式中ａおよびｘは、独立して０又は１の
整数を意味する。ｓは０又は１〜６の整数を意味する。
Ｒ10は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示
される基、式（４）
【００２１】
【化２３】
【００２２】（式中、Ｒ11は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいアリ
ールアルキル基又は保護されていてもよいカルボキシア
ルキル基を意味する。）で示される基又は式（５）
【００２３】
【化２４】
【００２４】（式中、ｇは０又は１〜６の整数を意味す
る。）で示される基を意味する。）で示される基を意味
する。｝で示される基、式（６）
【００２５】
【化２５】
【００２６】｛式中、ｑは、０又は１の整数を意味す
る。Ｋは、式（７）
【００２７】
【化２６】
【００２８】（式中Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基
を意味する。Ｒ7は、置換基を有していてもよいアリー
ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基
を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味す
る。Ｚ2は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ−で
示される基を意味する。Ｗ2は、式（８）
【００２９】
【化２７】
【００３０】（式中ｂおよびｙは、独立して０又は１の
整数を意味する。ｔは０又は１〜６の整数を意味する。
Ｒ12は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示
される基、式（９）
【００３１】
【化２８】
【００３２】（式中、Ｒ13は低級アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル
基又は保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意
味する。）で示される基又は式（10）
【００３３】
【化２９】
【００３４】（式中、ｈは０又は１〜６の整数を意味す
る。）で示される基を意味する。）で示される基を意味
する。｝で示される基又は式（11）
【００３５】
【化３０】
【００３６】｛式中、Ｌは、式（12）
【００３７】
【化３１】
【００３８】（式中、Ｒ8は水素原子又は低級アルキル
基を意味する。Ｒ9は、置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置
換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意
味する。Ｚ3は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ
−で示される基を意味する。Ｗ3は、式（13）
【００３９】
【化３２】
【００４０】（式中ｃおよびｚは独立して０又は１の整
数を意味する。ｕは０又は１〜６の整数を意味する。Ｒ
14は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で示さ
れる基、式（14）
【００４１】
【化３３】
【００４２】（式中、Ｒ15は低級アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル
基又は保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意
味する。）で示される基又は式（15）
【００４３】
【化３４】
【００４４】（式中、ｉは０又は１〜６の整数を意味す
る。）で示される基を意味する。）で示される基を意味
する。ｒは０又は１を意味する。｝で示される基を意味
する。］上記の定義中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15の定義にみられ
る低級アルキル基とは、炭酸数１〜６の直鎖状もしくは
分枝状アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル
基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチ
ル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−
メチルブチル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、１,１−ジメ
チルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメ
チルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメ
チルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチル
ブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチル
プロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エ
チル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチル
プロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基などを挙げることができる。
【００４５】Ｒ11、Ｒ13およびＲ15の定義にみられるヒ
ドロキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれ
かの炭素原子に水酸基を１〜３個有しているものを意味
する。
【００４６】Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ9の定義にみられる
置換基を有していてもよいアリール基において、アリー
ルとは、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基な
どを意味する。またこの場合の置換基とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基などのハロ
ゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニト
ロ基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アル
キルチオ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミ
ノ基などを意味する。
【００４７】上記の例示において、低級アルキル基と
は、上述と同様の意味を有し、また、低級アルコキシ基
とは、メトキシ基、エトキシ基など上述の低級アルキル
基から誘導される基を意味する。
【００４８】また更に、例示中アシルアミノ基などにお
けるアシルとは、ホルミル、アセチル、プロピオニルな
どの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、オキ
サリル、マロニル、スクシニル、グルタリル等脂肪族飽
和ジカルボン酸から誘導される基、アクリロイル、プロ
ピオロイルなどの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導され
る基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、シンナモ
イルなどの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロ
イル、ニコチノイル、テノイルなどの複素環式カルボン
酸から誘導される基などの種々のカルボン酸から誘導さ
れる基を意味する。これらの置換基は１〜５個有してい
てもよい。
【００４９】Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ9の定義にみられる
置換基を有していてもよいヘテロアリール基において、
ヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子および酸素原
子を１〜３個含有する５〜７員環又は縮合環を意味す
る。代表的な例としては、チエニル、フリル、ピラニ
ル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、イソキ
サゾリル、ピリジニル、インドリル、チアントレニル、
クロメニル、イソキノリル、フタラジニルなどを挙げる
ことができるが、これらに限定されない。また、この場
合の置換基とは、アリールアルキル基における置換基と
同様の意味を有する。
【００５０】Ｒ5、Ｒ11、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ9およびＲ15の
定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアル
キル基において、置換基を有していてもよいアリールは
上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキルと
は、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００５１】Ｒ5、Ｒ7およびＲ9の定義にみられる置換
基を有していてもよいヘテロアリール基において、置換
基を有していてもよいヘテロアリールとは、上記と同様
の意味を有する。またこの場合のアルキルとは、上記低
級アルキル基と同様の意味を有する。
【００５２】Ｒ11、Ｒ13およびＲ15の定義にみられる保
護されていてもよいカルボキシアルキル基において、ア
ルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有す
る。また、この場合のカルボキシとは、アルキルのいず
れの炭素原子に結合していてもよい。さらに、保護基と
は、メチル基、エチル基などの低級アルキル基やベンジ
ル基などのアリールアルキル基、ピリジルメチル基など
のヘテロアリールアルキル基などを好ましいものとして
挙げることができる。
【００５３】この場合、アリールアルキル基におけるア
リールとは、上記と同様の意味を有する。また、アルキ
ルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有し、これ
ら保護基に保護されうるカルボキシルは、該アルキルの
いずれの炭素原子に結合していてもよい。アリールアル
キルの代表的な例としては、ベンジル基、トリルメチル
基、ナフチルエチル基などを挙げることができるが、こ
れらに限定されない。ヘテロアリールアルキルの代表的
な例としてはピリジルメチル、フリルエチル、チエニル
プロピル等を挙げることができるが、これらに限定され
ない。
【００５４】薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
どの有機酸塩又はアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。
【００５５】さらに化合物によっては、Ｎａ、Ｋ、Ｃ
ａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、これらの塩も本
発明の薬理学的に許容できる塩に包合される。
【００５６】また、本発明化合物群は、その構造からも
明らかなように、種々の光学異性体が存在し、また置換
基によっては、種々の幾何異性体も存在するが、いずれ
の異性体も本発明に包合されることは言うまでもない。
【００５７】本発明化合物群の中で好ましいものは、以
下の一般式（I'）で示される化合物群である。
【００５８】
【化３５】
【００５９】上記一般式（I'）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｘ、Ｊ及びｐは前記の意味を有するが、更に好まし
くは、以下に示す基を意味する場合である。
【００６０】Ｒ1及びＲ2において、いずれか一方が水素
原子であり、他方が低級アルキル基である場合が好まし
い。この場合、低級アルキル基は、メチル基、エチル基
若しくはプロピル基の場合が好ましく、メチル基の場合
が最も好ましい。
【００６１】Ｒ3は、置換基を有していてもよいヘテロ
アリール基の場合が好ましい。この場合、イミダゾピリ
ジル基の場合が更に好ましく、最も好ましくは、イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル基の場合である。
【００６２】Ｊは式（２）
【００６３】
【化３６】
【００６４】（式中Ｗ1、Ｒ4、Ｒ5及びＺ1は、前記の意
味を有する。）で示される基を意味するが、この場合Ｗ
1は、式（４）
【００６５】
【化３７】
【００６６】で示される基が好ましい。Ｒ11は水素原子
または低級アルキル基が好ましく、最も好ましくは水素
原子である。
【００６７】Ｒ4は水素原子が好ましい。
【００６８】またＲ5は、置換基を有していてもよいア
リール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基
が好ましく、更に好ましくは、アリール基であり、この
内、ナフチル基が好ましい。Ｚ1は、式−ＳＯ2−で示さ
れる基が好ましい。
【００６９】また、一般式（I）で示される化合物群の
うち、最も好ましい光学活性体は、以下の一般式（II）
で示される化合物群である。
【００７０】
【化３８】
【００７１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは前
記の意味を有する。）よって、本発明化合物群のうち最
も好ましい化合物群は、以下の一般式（III）
【００７２】
【化３９】
【００７３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｊ及びｐは
前記の意味を有する。）で示される化合物である。
【００７４】更に好ましくは、上記一般式（III)で示さ
れるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的塩におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 が独立して水素原子又はメチル基であ
り、Ｒ3が置換基を有していてもよいヘテロアリール基
であり、ｐが１であり、Ｊが式 −ＣＯ−（ＣＨ2)s−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5a （式中、ｓは前記と同様の意味を有する。Ｒ5aは置換基
を有していてもよいアリール基を意味する。）で示され
るものを挙げることができる。最も好ましくは、Ｒ1 及
びＲ2 のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル
基であり、Ｒ3 がイミダゾピリジル基であり、Ｊが式 −ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5b （式中、Ｒ5bはナフチル基を意味する。）で示されるも
のを挙げることができる。この場合、Ｒ3 のイミダゾピ
リジル基は、特にイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６
−イル基が好ましく、Ｒ5bのナフチル基は１−ナフチル
基が好ましい。また、本化合物群はフリー体でもよい
が、薬理学的に許容できる塩とするなら塩酸塩、メタン
スルホン酸塩、マレイン酸塩などが好ましい。
【００７５】次に本発明化合物の主な製造方法について
説明する。製造方法１ 一般式（I）で表される化合物において、Ｙが式（16）
【００７６】
【化４０】
【００７７】（Ｊは前記の意味を有する）で示される基
である時、以下の方法で製造することができる。
【００７８】
【化４１】
【００７９】すなわち一般式（IV）で表される化合物
と、一般式（V）で表される化合物又はその反応性誘導
体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物（V
I）を得る方法である。
【００８０】上記化合物（V）の反応性誘導体として
は、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることがで
きる。また化合物（V）を遊離体で用いる場合は、通常
縮合剤を共存させる。
【００８１】縮合剤としては、通常用いられるあらゆる
ものを使用できるが、ジフェニルホスホリルアジド、ク
ロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボニルジイ
ミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピ
リジルジスルフィドなどが好ましい例として挙げること
ができる。
【００８２】さらに本製造法は、場合によって塩基存在
下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあ
らゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水
酸化ナトリウムなどの無機塩基が好例として挙げられ
る。
【００８３】反応溶媒としては、エタノールなどのアル
コール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンな
どのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶
媒、ピリジン等が好ましい。
【００８４】反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【００８５】製造方法２ Ｙが式（17）
【００８６】
【化４２】
【００８７】（式中、Ｗ1、Ｚ1、Ｒ4およびＲ5は前記の
意味を有する）で示される基である時、以下の方法でも
製造することができる。
【００８８】
【化４３】
【００８９】（一連の式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｗ1、Ｚ1およびＸは前記と同様の意味を有する。
Ｑは脱離基を意味する。Ｒ20は保護基を意味する。） （第１工程）即ち一般式（IV）で表される化合物と、一
般式（VIII）で表される化合物又はその反応性誘導体を
通常の方法で縮合させることにより化合物（IX）を得る
工程である。
【００９０】化合物（VIII）の反応性誘導体としては、
酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができ、
また化合物（VIII）を遊離体で用いる場合は、通常縮合
剤を共存させる。
【００９１】Ｒ20で表される保護基としては、好ましく
はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、ベンジル、ト
リメチルシリル等を挙げることができるが、通常用いら
れるいかなる保護基でも用いることができる。
【００９２】縮合剤としては、ジフェニルホスホリルア
ジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボ
ニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート
又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【００９３】さらに本製造法は、場合によって塩基存在
下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあ
らゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水
酸化ナトリウムなどの無機塩が好ましい。
【００９４】反応溶媒としては、エタノールなどのアル
コール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンな
どのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶
媒、ピリジン等が好ましい。
【００９５】反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【００９６】（第２工程）即ち一般式（IX）で表される
化合物を、通常の方法により脱保護を行い化合物（X）
を得る工程である。
【００９７】脱保護の方法としては用いる保護基より異
なるが、ｔ−ブトキシカルボニルのような基の場合に
は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件下で、
またベンジルオキシカルボニル、ベンジルのような基の
場合には水素添加の条件下で、さらにアセチル、ベンゾ
イル、フタロイルのような基の場合には、塩酸、硫酸、
トリフルオロ酢酸等の酸性あるいは水酸化ナトリウム、
ヒドラジン等の塩基性条件下で行うことができる。
【００９８】また用いる保護基および脱保護の条件は、
これだけに限定されるものではなく既知の方法に従い、
使い分けることができる。
【００９９】（第３工程）即ち一般式（X）で表される
化合物と、一般式（XI）で表される化合物又はその反応
性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合
物（XII）を得る工程である。
【０１００】化合物（XI）の反応性誘導体としては、酸
ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。
また化合物（XI）を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤
を共存させる。
【０１０１】縮合剤としては、ジフェニルホスホリルア
ミド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボ
ニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート
又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【０１０２】さらに本製造法は、場合によって塩基存在
下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあ
らゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水
酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶媒と
しては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化
水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢
酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニト
リル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好まし
い。
【０１０３】反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【０１０４】製造方法３ Ｙが式（18）
【０１０５】
【化４４】
【０１０６】（式中、Ｌおよびａは前記の意味を有す
る。）で示される基である時、以下の方法でも製造する
ことができる。
【０１０７】
【化４５】
【０１０８】即ち一般式（XIII）で表される化合物に、
一般式（XIV）で表される化合物又はその酸付加塩を塩
基存在下縮合させることにより目的化合物（XV）を得る
方法である。
【０１０９】塩基としてはピリジン又は酢酸ナトリウム
等の塩基が好ましい。
【０１１０】反応溶媒としては反応に関与しないあらゆ
る有機溶媒が使用できるが、メタノールのなどのアルコ
ール系溶媒、ピリジン又は水が好ましい。
【０１１１】反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【０１１２】製造方法４ Ｙが式（18）
【０１１３】
【化４６】
【０１１４】（Ｌおよびａは前記と同様の意味を有す
る。）で示される基である時、以下の方法でも製造する
ことができる。
【０１１５】
【化４７】
【０１１６】即ち一般式（XIII）で表される化合物に、
一般式（XIV）で表される化合物又はその酸付加塩を、
ルイス酸存在下で縮合させることにより目的化合物（X
V）を得る方法である。
【０１１７】ルイス酸としては塩化アルミニウム、４塩
化チタン等が好ましい例として挙げることができる。
【０１１８】反応溶媒としては反応に関与しないあらゆ
る有機溶媒が使用できるが、ジクロロメタン等のハロゲ
ン系溶媒が好ましい。
【０１１９】反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【０１２０】製造方法５ Ｙが式（19）
【０１２１】
【化４８】
【０１２２】（式中Ｋは前記と同様の意味を有する。）
で示される基である時、以下の方法でも製造することが
できる。
【０１２３】
【化４９】
【０１２４】即ち製造法３,４で得られた化合物（XV'）
を通常の還元の方法により還元することで、目的化合物
（XVII）を得る方法である。
【０１２５】還元は通常の方法で行うことができるが、
例えば金属水素錯化合物を用いる方法や、接触水素添加
を挙げることができる。
【０１２６】金属水素錯化合物の例としては、水素化シ
アノホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウム等を挙
げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒又はメタノールなどのアルコ
ール系溶媒が好ましい。反応温度は約−20℃〜溶媒の還
流温度が好ましい。
【０１２７】また接触水素添加を行うときの触媒は通常
の触媒、即ちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッ
ケル又はロジウム−アルミナ等を用いることができる。
この場合、反応溶媒はメタノール等のアルコール系溶
媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
又は酢酸エチル等が好ましく、反応温度は０℃から溶媒
の還流温度が好ましい。製造方法６ Ｙが式（20）
【０１２８】
【化５０】
【０１２９】（式中、Ｗ2、Ｚ2およびＲ5は前記と同様
の意味を有する。）で示される基である時、以下の方法
で製造することができる。
【０１３０】
【化５１】
【０１３１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｚ2、Ｗ2、
Ｘは前記と同様の意味を有する。Ｔはハロゲン原子、水
酸基の脱離基を意味する。Ｒ21は、低級アルキル基を意
味する。Ｒ21'は、水素原子、低級アルキル基等を意味
する。Ｓはハロゲン原子を意味する。
【０１３２】（第１工程）即ち、通常のウィティッヒ反
応により一般式（XIII）で表される化合物と、一般式
（XVIII）又は（XIX）で表される化合物を反応させて化
合物（XX）を得る工程である。
【０１３３】塩基としては、好ましくは水素化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム等
の有機リチウム化合物、カリウムｔ−ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド等を挙げることができる。
【０１３４】反応溶媒としては、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の極性非プロトン性溶媒等が好ましい。
【０１３５】反応温度は約−78℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【０１３６】（第２工程）即ち第１工程で得られた化合
物（XX）を通常の還元の方法により還元することで、化
合物（XXI）を得る工程である。
【０１３７】還元は通常の方法で行うことができるが、
例えば金属水素錯化合物を用いる方法や、接触水素添加
を挙げることができる。
【０１３８】金属水素錯化合物の例としては、水素化シ
アノホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウムや水素
化アルミニウムリチウム等を挙げることができる。反応
溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒又はメタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【０１３９】また接触水素添加を行うときは触媒は通常
の触媒、即ちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッ
ケル又はロジウム−アルミナ等を用いることができ、こ
の場合の反応溶媒は、メタノール等のアルコール系溶
媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
又は酢酸エチル等が好ましい。
【０１４０】反応温度は０℃から溶媒の還流温度が好ま
しい。
【０１４１】（第３工程）即ち第２工程で得られた一般
式（XXI）で表される化合物と、一般式（XXII）で表さ
れる化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合さ
せることにより目的化合物（XXIII）を得る工程であ
る。
【０１４２】化合物（XXII）の反応性誘導体としては、
酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができ
る。また化合物（XXII）を遊離体で用いる場合は、通常
縮合剤を共存させる。
【０１４３】縮合剤としては、ジフェニルホスホリルア
ジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１−カルボ
ニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート
又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【０１４４】さらに本製造法は、場合によって塩基存在
下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあ
らゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水
酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶媒と
しては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化
水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢
酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニト
リル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好まし
い。
【０１４５】反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度であ
る。
【０１４６】製造方法７ 一般式（I）で表される化合物は、以下に示す方法で光
学活性体を得ることができる。
【０１４７】すなわち、上述した製造方法の出発物質も
しくは合成中間体を常法により光学分割し、得られた光
学活性体のうち所望のものを、上述の製造方法１〜６の
方法に準じて反応させ、所望の光学活性体（I*）を得る
方法である。
【０１４８】また、最終目的物（I）を常法により直接
光学分割する方法でも得ることができる。
【０１４９】光学分割は、通常行われる方法により行う
ことができるが、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデ
ル酸等の光学活性な酸を用いる方法、ヒドラジン誘導体
等の補助剤を用いる方法、または光学分割カラムを用い
たＨＰＬＣなどによって分割する方法などを例として挙
げることができる。
【０１５０】上記製造方法の出発物質（IV）は、WO93/0
8168に記載の方法に準じて得ることができる。
【０１５１】製造方法Ａ
【０１５２】
【化５２】
【０１５３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記
と同様の意味を有する。）すなわち、金属水素錯化合物
または金属水素化合物で一般式（XIII）で表される化合
物を還元することにより、一般式（IV）で表される化合
物を得る方法である。
【０１５４】金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げら
れる。金属水素化物としては、水素化ジイソブチルアル
ミニウムなどが望ましい。
【０１５５】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる有機溶媒を使用できるが、好ましいものとして、メ
タノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒またはトルエンなどの炭化水素系
溶媒などを挙げることができる。
【０１５６】反応温度は約−78℃〜約50℃である。
【０１５７】また、一般式（V）で表される化合物をア
ルコール系溶媒中でアルミニウムアルコキシドによって
還元して、一般式（VI）で表される化合物を得る方法も
ある。この場合反応溶媒にイソプロピルアルコール、還
元剤にアルミニウムアルコキシドを用いるのが好まし
い。
【０１５８】反応温度は室温から溶媒の還流温度までで
ある。
【０１５９】
【発明の効果】次に、本発明の効果を示すために、薬理
実験例を掲げる。
【０１６０】薬理実験例 モルモット摘出気管標本に対する平滑筋弛緩作用 ｉ）実験方法 体重３００〜５００gのハートレー系雄性モルモットを
撲殺後、頸部を切開し気管を摘出した。気管支平滑筋と
反対側で気管を切開し、その後軟骨と軟骨の間で輪切り
にし、気管標本とした。
【０１６１】この標本を３７℃のクレブス−ヘンゼライ
ト（Krebs-Henseleit)溶液を満たしたマグヌス管中（１
０ml）に懸垂し、混合ガス（９５％酸素＋炭酸ガス）を
通気した。約０.５gの負荷のもとに収縮力の変化を等尺
性に測定した。標本が安定した後、１０mM塩化カリウム
を直接マグヌス管に添加し収縮を惹起させた。収縮が安
定した後、試験化合物をマグヌス管中に直接累積的に添
加し、張力の変化を測定した。
【０１６２】１０mM塩化カリウムの収縮を１００％とし
て、各濃度の試験化合物添加後の弛緩率（％）を算出
し、弛緩作用の容量反応曲線を求め、最大収縮の５０％
の弛緩を引き起こす濃度（ＥＣ50値）を算出した。
【０１６３】ii）実験結果 上記の結果を以下の表１に示した。尚、表中の化合物の
番号は、以下の化合物を示す。
【０１６４】化合物１：２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル
グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド化合物２ ：２−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリ
シルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド化合物３ ：２−（Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド化合物４ ：２−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド化合物５ ：２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド化合物６ ：２−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゼ
ンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシク
ロヘキサンカルボチオアミド化合物７ ：２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド化合物８ ：２−（Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド化合物９ ：２−（Ｎ−（２,５−ジクロロベンゼンスル
ホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド化合物10 ：１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ−メチル−２−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロベンゼンスルホンアミド）アセトキシシク
ロヘキサンカルボチオアミド化合物11 ：２−（Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）グ
リシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド化合物12 ：２−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）グリ
シルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド化合物13 ：２−（Ｎ−（６−イソキノリンスルホニル）
グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド化合物14 ：２−（Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）グ
リシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド化合物15 ：２−（Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イ
ルスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシク
ロヘキサンカルボチオアミド化合物16 ：２−（Ｎ−ベンゾイルグリシルオキシ）−１
−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'
−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド化合物17 ：２−（Ｎ−（Ｎ'−４−ベンゼンスルホニル
グリシル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキ
サンカルボチオアミド化合物18 ：２−（２−ベンゼンスルホンアミドエトキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド化合物19 ：（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゼ
ンスルホニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘ
キサンカルボチオアミド化合物20 ：（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（１−
ナフタレンスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミ
ダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチル
シクロヘキサンカルボチオアミド
【０１６５】
【表１】
【０１６６】上述した薬理実験の結果より、本発明化合
物は、Ｋチャンネル開口作用を有することが明らかにな
った。よって、本発明化合物は、Ｋチャンネル開口作用
が有効な疾患の予防・治療剤として有効である。具体的
な疾患名を挙げれば、気管支喘息、高血圧症、狭心症な
どの虚血性心疾患などやガンを挙げることができるが、
Ｋチャンネル開口作用がその疾患の治療・予防に有効で
あればいかなる疾患でもよい。
【０１６７】更に本発明化合物は、毒性が低く安全性が
高いので、その意味からも本発明の価値は高い。
【０１６８】本発明化合物を、上記疾患の予防・治療剤
として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与に
より投与することができる。投与量は、患者の症状及び
その程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受
性、投与方法、投与時期、投与の間隔、医薬製剤の種類
及び性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限
定はされない。一例として挙げると、経口投与の場合、
通常成人１日当たり約０.１mg〜１０００mg、好ましく
は０.５mg〜５００mg、更に好ましくは１〜１０mgを１
日１〜数回、好ましくは１〜２回に分けて投与する。注
射の場合は、０.１μg／kg〜１００μg／kgである。吸
入剤として投与する場合には、通常成人１日当たり約
０.０１mg〜１００mg、好ましくは約０.０５mg〜５０m
g、更に好ましくは０.１mg〜１０mgを１日１〜数回、好
ましくは１〜２回吸入する。
【０１６９】製剤化の際は、通常の製剤単体を用い、常
法により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場
合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。
【０１７０】賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロー
ス、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、
ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤として
は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては、医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これら
の錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングするとこはもちろんさしつかえな
い。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH
調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常
法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。吸入剤
を調製する場合には、本発明化合物をジェットミルなど
により微粉化し、必要に応じて界面活性剤などを加えた
のち、常法により吸入剤とすることができる。
【０１７１】
【実施例】次に本発明の理解を容易にするために、本発
明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されるこ
とはない。
【０１７２】
【化５３】
【０１７３】この結合がでている不整炭素のジアステレ
オマーが複数個混合した化合物であることを示す。
【０１７４】製造例１ ２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）シクロヘキ
サノン
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】４−メチルイミダゾール150g（1.83mol）
をアセトニトリル1.5リットルに溶解し、炭酸カリウム3
14g（2.27mol）を加えた。得られた懸濁液を加熱し、内
温70℃になったところで、２−クロロシクロヘキサノン
267g（2.02mol）のアセトニトリル（0.7リットル）溶液
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２時間加
熱還流した。炭酸カリウム31.8g（0.230mol）と２−ク
ロロシクロヘキサノン50.0g（0.377mol）のアセトニト
リル（0.1リットル）溶液を追加し、さらに５時間加熱
還流した。
【０１７７】反応液を氷冷し、不溶物を濾過後、濾過残
渣をアセトニトリル１リットルで洗浄した。濾液と洗液
を合わせて減圧下溶媒を留去すると、濃縮残渣420gを得
た。このものをカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
３kg、ジクロロメタン−メタノール（200：１）→同（3
0：１）（0.2％の濃アンモニア水を含む）〕で精製する
と、褐色油状物143gを得た。このものをジクロロメタン
より再結晶することにより、標記化合物87.8gを無色結
晶として得た（収率27％）。
【０１７８】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.76(1H,
m),1.86(1H,m),2.03〜2.13(2H,m),2.20(1H,m),2.24(3H,
s),2.39〜2.51(2H,m),2.64(1H,m),4.67(1H,dd,J=13.0,
5.5Hz),6.59(1H,s),7.34(1H,s)製造例２ Ｎ−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−２−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド
【０１７９】
【化５５】
【０１８０】水素化ナトリウム（60％オイル懸濁）9.88
g（0.247mol）を１,４−ジオキサン１リットルに懸濁
し、製造例１で得たケトン41.4g（0.232mol）を加えた
後、２時間加熱還流した。得られた黄色懸濁液を氷冷
し、内温が20℃になったところで、メチルイソチオシア
ネート17.0ml（0.249mol）の１,４−ジオキサン（70m
l）溶液を加えた。さらにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
150mlを加え、50℃で１時間撹拌した。得られた褐色懸
濁液を氷冷し、２Ｎ塩酸200mlを加えた。このものを飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン
（１×２リットル、２×１リットル）で抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。濃縮途中より結晶が析出してきたので、濾
取することにより、標記化合物39.2gを淡褐色結晶とし
て得た（収率67％）。
【０１８１】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.76(1H,
m),1.88(1H,m),1.94〜2.06(2H,m),2.22(3H,s),2.48〜2.
58(2H,m),2.78(1H,m),3.14(3H,d,J=4.5Hz),3.22(1H,m),
6.64(1H,s),7.42(1H,s),8.04(1H,bs)製造例３ ２−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シ
クロヘキサノン
【０１８２】
【化５６】
【０１８３】マグネシウム8.98gをテトラヒドロフラン3
00mlに加え、６−ブロモイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン22.07g、１,２−ジブロモエタン21.2mlをテトラヒド
ロフラン200mlに溶解したものを少量加え、加熱した。
しばらくすると、反応が開始したので、残りの溶液を穏
やかに還流が続くように滴下した。滴下後、更に１時間
撹拌した。反応液に２−メトキシシクロヘキサノン15.8
gをテトラヒドロフラン20mlに溶解したものを滴下し
た。室温で2.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水を加
えた。希塩酸、酢酸エチルを加え、水層を分離した。水
層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジクロロメタン
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、褐色油状物24.05gを得た。この油状物19.0gをジ
クロロメタン40mlに溶解し、氷冷下、濃硫酸60mlへ滴下
し、撹拌した。1.5時間後、氷へ注ぎ、濃アンモニア水
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール＝40：１→20：１）で精製し、得られる
油状物をエーテルで結晶化させ、標記化合物7.44gをク
リーム色の粉末とした得た（収率39％）。
【０１８４】・融点（℃）；120〜121.5 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.76〜2.12(4H,m),2.16
〜2.28(1H,m),2.29〜2.38(1H,m),2.44〜2.62(2H,m),3.5
9(1H,dd,J=5.5,12.4Hz),6.95(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),7.52
(1H,dd,J=0.5,1.3Hz),7.57(1H,d,J=9.3Hz),7.60(1H,d,J
=1.3Hz),7.94(1H,dd,J=0.5,1.3Hz)製造例４ ２−ヒドロキシ−１−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
（Ｌ型）
【０１８５】
【化５７】
【０１８６】製造例２で得られたＮ−メチル−１−（４
−メチルイミダゾール−１−イル）−２−オキソシクロ
ヘキサンカルボチオアミド19.09gをメタノール290mlに
懸濁させ、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.
44gを加えた。反応液をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10：１）
で調べると、より極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）
とより極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）の混合物で
あり、主生成物はＬ型であった。30分後、反応液を約70
mlに濃縮し、水約200mlを加えた。析出物を濾取し、水
洗し、標記化合物11.85gを白色固体として得た（収率62
％）。
【０１８７】・融点（℃）；191〜193 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.28(1H,m),1.46〜1.84
(5H,m),1.92(1H,m),2.24(1H,d,J=0.9Hz),2.28(1H,m),2.
58(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.47(1H,br),4.95(1H,d
d,J=3.7,11.2Hz),7.11(1H,d,J=0.9Hz),7.26(1H,br),7.9
8(1H,s)製造例５ ２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（２−メチルイミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサン
カルボチオアミド（Ｌ型）
【０１８８】
【化５８】
【０１８９】１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロ
ヘキサンカルボチオアミド3.03gをメタノール30mlに懸
濁し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加
え、１時間撹拌した。反応液に水50mlを加え、不溶物を
濾取した。これをエタノールから再結晶し、次にアセト
ニトリルから再結晶すると、標記化合物1.24g（白色粉
末）を単一のジアステレオマーとして得た（収率41
％）。
【０１９０】・融点（℃）；238〜243（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO）；1.28〜1.39(2H,m),1.53
〜1.70(2H,m),1.96(1H,m),2.19(1H,m),2.30(3H,d,J=0.7
Hz),2.49(1H,m),2.91(3H,d,J=4.2Hz),3.32(1H,m),4.61
(1H,br),4.90(1H,br),7.26(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.30(1
H,d,J=9.5Hz),7.66(1H,s),8.52(1H,s),9.22(1H,br)製造例６ Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオ
アミド（Ｌ型とＭ型の約５：１の混合物）
【０１９１】
【化５９】
【０１９２】Ｎ−エチル−１−（イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソシクロヘキサン
カルボチオアミド5.0gをメタノール55mlに懸濁し、氷冷
した。水素化ホウ素ナトリウム0.25gを加え、30分撹拌
した。反応液に水約100mlを加え、析出する結晶を濾取
した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、よ
り極性の低いジアステレオマー（Ｌ型）とより極性の高
いジアステレオマー（Ｍ型）の混合物であり、主生成物
はＬ型であった。
【０１９３】この結晶をエタノールから再結晶し、標記
化合物2.83gを白色粉末として得た（収率56％）。
【０１９４】この白色粉末はＬ型とＭ型の約５：１の混
合物であるが、更に精製することなく次の反応に用い
た。
【０１９５】・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.02,1.
19(計3H,t,J=7.1Hz),1.26〜1.49(2H,m),1.52〜1.70(2H,
m),1.82,2.00(計1H,m),2.21,2.74(計1H,m),2.49,3.75
(計1H,m),3.42〜3.55(1H,m),3.55〜3.70(1H,m),4.28,4.
65(計1H,m),4.89,6.14(計1H,br),7.34,7.37(計1H,dd,J=
1.8,9.7Hz),7.43,7.47(計1H,d,J=9.7Hz),7.51,7.52(計1
H,d,J=1.3Hz),7.93,7.95(計1H,s),8.45,8.59(計1H,m),
9.34,10.48(計1H,br)製造例７ ２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（２−トリフルオロ
メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型とＭ型の約４：１
の混合物）
【０１９６】
【化６０】
【０１９７】１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２
−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド1.86gをメタ
ノール17mlに懸濁させ、氷冷した。水素化ホウ素ナトリ
ウム0.08gを加え撹拌した。１時間後、水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られる固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶し、標記化合物1.53gを白色固体として
得た（収率84％）。
【０１９８】この固体は２つのジアステレオマーの約
４：１の混合物であるが、更に精製することなく次の反
応に用いた。
【０１９９】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.18〜1.3
2(1H,m),1.44〜1.98(5H,m),2.27,2.04(計1H,m),2.40,3.
01(計1H,m),3.16,3.34(計3H,d,J=4.6Hz),3.38,5.51(計1
H,δ3.38はd,J=3.8Hz,δ5.51はbr,D2Oで消失),4.79,4.3
2(計1H,m),7.41,7.01(計1H,d,J=9.7Hz),7.54,7.32(計1
H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.76,7.65(計1H,m),8.78,7.98(計1
H,m),8.03,10.53(計1H,br)製造例８ （−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（イミ
ダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル
シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２００】
【化６１】
【０２０１】（±）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘ
キサンチオアミド42.91gをメタノール500mlに懸濁し、
水素化ホウ素ナトリウム1.70gを室温で少量ずつ加え
た。30分撹拌後、水１リットルを加え、不溶物を濾取
し、淡黄色粉末36.32gを得た。この粉末と（＋）−ジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸47.29gを水−エタノール（１：
５）1.8リットルに熱時溶解させ、室温で12時間放置し
た。析出物を濾取し、橙色針状晶21.56gを得た。この結
晶を水200mlに懸濁させ、濃アンモニア水50mlを加え、
室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取し、標記化合物9.
51g（＞99％ee）を微橙色粉末として得た（収率26
％）。
【０２０２】光学純度はキラルカラムを用いた高速液体
クロマトグラフィーで測定した。
【０２０３】＜液体クロマトグラフィーの条件＞ カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ（ダイセ
ル化学工業（株）製）（250mm×4.6mmI.D.） 溶離液；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝４：１（v/
v） カラム温度；室温 流速；１ml／分 検出方法；紫外部吸収（254nm） 保持時間；13.3分（ラセミ体は13.3分と21.5分） ・融点（℃）；244〜246（分解） ・比旋光度〔α〕D 28；−44°（c＝0.68,ＤＭＦ） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.26〜1.40(3H,m),1.
52〜1.72(2H,m),1.93〜2.02(1H,m),2.15〜2.25(1H,m),
2.47〜2.55(1H,m),2.92(3H,d,J=4.4Hz),4.60〜4.66(1H,
m),4.88〜4.94(1H,m), 7.32(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.44
(1H,d,J=9.5Hz),7.51(1H,d,J=1.3Hz),7.96(1H,m),8.63
(1H,m),9.20〜9.30(1H,m)製造例９ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２０４】
【化６２】
【０２０５】２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド（Ｍ型）2.00g、Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルグリシン2.42g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.86g、４−ジメチルアミノピリジン0.8
4gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド35mlに加え、室温で1
6時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル
層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール
＝30：１）で精製し、ジクロロメタン、エーテルで結晶
化させ、標記化合物2.66gを白色粉末として得た（収率8
6％）。
【０２０６】・融点（℃）；140〜142 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.37(9H,s),1.32〜1.47
(1H,s),1.48〜1.69(3H,m),1.72〜1.85(1H,m),2.24〜2.3
8(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),3.12(3H,d,J=3.6Hz),3.59(1
H,dd,J=4.8,1.8Hz),3.54〜3.70(1H,m),3.88(1H,dd,J=4.
8,18Hz),4.96〜5.08(1H,m),5.90〜6.01(1H,m),7.13(1H,
dd,J=1Hz,9.4Hz),7.30(1H,d,J=9.4Hz),7.57(1H,s),7.58
(1H,d,J=1Hz),8.07(1H,brs),8.43(1H,s)製造例１０〜２０ 製造例９の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２０７】製造例１０ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−
Ｎ'−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２０８】
【化６３】
【０２０９】・融点（℃）；191〜193 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.27(1H,m),1.46(9H,
s),1.48〜1.78(4H,m),2.06(1H,m),2.29(3H,d,J=0.9Hz),
2.38(1H,m),2.81(1H,m),3.04(3H,d,J=4.8Hz),3.78(1H,d
d,J=5.1Hz,18.1Hz),3.99(1H,dd,J=6.4Hz,18.1Hz),5.00
(1H,br),6.01(1H,dd,J=3.7Hz,11.7Hz),6.77(1H,br),7.2
6(1H,s),7.79(1H,s)製造例１１ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−
Ｎ'−エチル−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１０】
【化６４】
【０２１１】・融点（℃）；206〜210 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.
32〜1.46(1H,m),1.38(9H,s),1.51〜1.68(3H,m),1.80(1
H,m),2.23〜2.38(2H,m),2.59(1H,m),3.53〜3.75(3H,m),
3.91(1H,dd,J=6.2Hz,17.9Hz),5.01(1H,br),5.99(1H,dd,
J=2.9,8.6Hz),7.21(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.41(1H,br),
7.49(1H,d,J=9.5Hz),7.62(1H,s),7.63(1H,s),8.47(1H,
s)製造例１２ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−
Ｎ'−メチル−１−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１２】
【化６５】
【０２１３】・融点（℃）；229〜233（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.34(9H,s),1.40(1H,
m),1.50〜1.85(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.46(3H,
s),2.58(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.62(1H,dd,J=5.0,
17.9Hz),3.91(1H,dd,J=6.0,17.9Hz),4.97(1H,br),5.95
(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.15(1H,d,J=9.7Hz),7.37(1H,s),
7.39(1H,d,J=9.7Hz),7.49(1H,br),8.40(1H,s)製造例１３ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキシ）−
Ｎ'−メチル−１−（２−トリフルオロメチルイミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカ
ルボチオアミド
【０２１４】
【化６６】
【０２１５】・融点（℃）；199〜204 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.34(9H,s),1.37(1H,
m),1.52〜1.95(4H,m),2.28(1H,m),2.37(1H,m),2.60(1H,
m),3.13(3H,d,J=4.6Hz),3.63(1H,dd,J=5.6,18.0Hz),3.8
7(1H,dd,J=6.0,18.0Hz),5.00(1H,m),5.99(1H,dd,J=2.8,
8.4Hz),7.37(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),
7.70(1H,br),7.88(1H,s),8.48(1H,s)製造例１４ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルサルコシルオキシ）
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１６】
【化６７】
【０２１７】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.33,1.41
(計9H,s),1.22〜1.96(5H,m),2.17〜2.41(2H,m),2.53〜
2.66(1H,m),2.71,2.77(計3H,s),3.09,3.11(計3H,d,J=4.
8Hz),3.62,3.67(計1H,d,J=17.9Hz),4.01,4.05(計1H,d,J
=13.0Hz),5.90,6.14(計1H,dd,J=3.5,8.9Hz),7.18,7.23
(計1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.43,7.50(計1H,d,J=9.5Hz),7.
54〜7.92(3H,m),8.48(1H,s)製造例１５ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２１８】
【化６８】
【０２１９】・融点（℃）；183〜185 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.30〜1.46(1H,m),1.41
(9H,s),1.52〜1.82(4H,m),2.20(1H,m),2.30〜2.39(2H,
m),2.47(1H,m),2.62(1H,m),3.09(3H,d,J=4.8Hz),3.24(1
H,m),3.39(1H,m),4.89(1H,br),5.97(1H,dd,J=3.1,8.8H
z),7.22(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.46(1H,br),7.52(1H,d,J
=9.5Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),7.68(1H,s),8.56(1H,s)製造例１６ ２−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソ
ブチリルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド
【０２２０】
【化６９】
【０２２１】・融点（℃）；176〜178 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.18〜1.85(19H,m),2.2
3(1H,m),2.38(1H,m),2.65(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),
4.98(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.3,9.5Hz),7.24(1H,m),7.4
8〜7.68(4H,m),8.56(1H,br)製造例１７ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルオキシ）−
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約３：
２のジアステレオマーの混合物）
【０２２２】
【化７０】
【０２２３】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.14〜1.8
8(5H,m),1.03,1.27(計3H,d,J=7.1Hz),1.35,1.38(計9H,
s),2.20〜2.41(2H,m),2.56〜2.68(1H,m),3.09(3H,d,J=
4.8Hz),4.05〜4.26(1H,m), 4.89,5.00(計1H,d,J=8.0H
z),5.99(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),7.19,7.21(計1H,dd,J=1.
8,9.5Hz),7.39〜7.49(1H,m),7.43,7.47(計1H,d,J=9.5H
z),7.58〜7.64(2H,m),7.67,7.85(計1H,br),8.47,8.50
(計1H,s)製造例１８ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニルオ
キシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
（約３：２のジアステレオマーの混合物）
【０２２４】
【化７１】
【０２２５】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.18〜1.8
2(5H,m),1.33,1.35(計9H,s),2.01〜2.77(3H,m),2.96〜
3.10(5H,m),4.37,4.46(計1H,m),4.86,4.91(計1H,d,J=8.
6Hz),5.83,5.89(計1H,m),6.98〜7.33(6H,m),7.38〜7.65
(4H,m),8.23,8.54(計1H,s)製造例１９ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリルオキシ）−
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約１：
１のジアステレオマーの混合物）
【０２２６】
【化７２】
【０２２７】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.20〜1.9
4(18H,m),2.12〜2.70(3H,m),3.04,3.09(計3H,d,J=4.8H
z),3.25〜3.55(2H,m),4.26〜4.33(1H,m),6.07,6.14(計1
H,m),7.09(1H,m),7.15〜7.24(1H,m),7.55〜7.70(3H,m),
8.59,8.67(計1H,s)製造例２０ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−ベンジルアス
パルチルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド（約１：１のジアステレオマーの混合物）
【０２２８】
【化７３】
【０２２９】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.27〜1.8
8(8H,m),1.30,1.35(計9H,s),2.23〜2.37(2H,m),2.52〜
2.76(2H,m),2.82〜2.95(1H,m),3.08,3.12(計3H,d,J=4.6
Hz),4.30〜4.49(1H,m),4.91〜5.04(2H,m),5.32,5.54(計
1H,m),5.81,5.93(計1H,m),7.03〜7.13(1H,m), 7.21〜7.
40(6H,m),7.55〜7.65(2H,m),8.00〜8.20(1H,br),8.46〜
8.52(1H,m)製造例２１ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリルオキシ）−１
−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'
−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０２３０】
【化７４】
【０２３１】２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド1.0g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.32g、（Ｌ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルバリン1.44g、４−ジメチルアミノピリジン0.4gを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で17時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を
分離し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝
40：１）で精製し、より極性の低いジアステレオマー
（Ｌ型）0.41g（白色粉末、収率25％）と、より極性の
高いジアステレオマー（Ｍ型）0.52g（白色粉末、収率3
1％）を得た。
【０２３２】・融点（℃）；228〜229 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；0.55(3H,br d,J=6.2H
z),0.78(3H,d,J=6.8Hz),1.18〜1.38(2H,m),1.41(9H,s),
1.48〜1.88(4H,m),2.29(1H,m),2.37(1H,m),2.65(1H,m),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),4.10(1H,dd,J=4.9Hz,9.2Hz),4.96
(1H,d,J=9.2Hz),5.95(1H,m),7.24(1H,m),7.39(1H,br),
7.56(1H,d,J=9.7Hz),7.66(1H,s),7.67(1H,s),8.58(1H,b
r s)製造例２２〜２４ 製造例２１の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２３３】製造例２２ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリルオキシ）−１
−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'
−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０２３４】
【化７５】
【０２３５】・融点（℃）；248〜249 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；0.79(3H,d,J=6.8Hz),0.
87(3H,d,J=6.8Hz),1.20〜1.34(1H,m),1.37(9H,s),1.51
〜1.69(3H,m),1.78(1H,m),2.00(1H,m),2.24〜2.40(2H,
m),2.59(1H,m),3.10(3H,d,J=4.4Hz),3.98(1H,dd,J=5.5,
8.4Hz),4.82(1H,d,J=8.4Hz),6.00(1H,dd,J=3.5,8.6Hz),
7.17(1H,m),7.35(1H,br d,J=9.9Hz),7.56(1H,s),7.60(1
H,s),7.94(1H,br),8.45(1H,br s)製造例２３ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルセ
リルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド（Ｍ型）
【０２３６】
【化７６】
【０２３７】・融点（℃）；201〜205 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.06(9H,s),1.38(9H,
s),1.42(1H,m),1.50〜1.70(3H,m),1.82(1H,m),2.25〜2.
40(2H,m),2.59(1H,m),3.11(3H,d,J=4.4Hz),3.48(1H,m),
3.65(1H,m),4.16(1H,m),5.16(1H,d,J=8.2Hz),5.93(1H,
m),7.10〜7.21(1H,m),7.29〜7.36(1H,m),7.54〜7.65(2
H,m),7.79〜8.10(1H,m),8.41〜8.50(1H,m)製造例２４ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルセ
リルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド（Ｌ型）
【０２３８】
【化７７】
【０２３９】・融点（℃）；219〜223（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.07(9H,s),1.21(9H,
s),1.34(1H,m),1.50〜1.62(2H,m),1.68(1H,m),1.90(1H,
m),2.18(1H,m),2.38(1H,m),2.65(1H,m),3.09(3H,d,J=4.
6Hz),3.45(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),3.70(1H,m),4.21(1H,
m),5.33(1H,d,J=8.1Hz),5.71(1H,m),7.12〜7.19(1H,m),
7.48〜7.54(1H,m),7.62〜7.74(3H,m),8.52〜8.58(1H,m)製造例２５ （＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド
【０２４０】
【化７８】
【０２４１】製造例８で得られた（−）−（１Ｓ,２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカル
ボチオアミド5.11g、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリ
シン6.2g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド7.
3g、４−ジメチルアミノピリジン2.16gをＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド60mlに加え、室温で終夜撹拌した。
【０２４２】析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジク
ロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチルで結晶化させ、標記化合物6.89gを白
色粉末として得た（収率88％）。
【０２４３】・融点（℃）；172〜173 ・比旋光度〔α〕D 28；＋24.3°（c＝0.83,クロロホル
ム） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.37(9H,s),1.32〜1.47
(1H,s),1.48〜1.69(2H,m),1.72〜1.85(1H,m),2.24〜2.3
8(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),3.12(3H,d,J=3.6Hz),3.59(1
H,dd,J=4.8,18Hz),3.54〜3.70(1H,m),3.88(1H,dd,J=4.
8,18Hz),4.96〜5.08(1H,m),5.90〜6.01(1H,m),7.13(1H,
dd,J=1,9.4Hz),7.30(1H,d,J=9.4Hz),7.57(1H,s),7.58(1
H,d,J=1Hz),8.07(1H,br s),8.43(1H,s)製造例２６ ２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−１−（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイ
ミノ）メチル）シクロヘキサン
【０２４４】
【化７９】
【０２４５】２−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル
イミノ）メチル）シクロヘキサノール1.31gをテトラヒ
ドロフラン50mlに懸濁し、−60℃に冷却した。カリウム
ｔ−ブチキシド0.4gを加え、2.5時間撹拌した。Ｎ−
（１−ナフタレンスルホニル）アジリジン0.82gを加
え、徐々に０℃とした。氷冷下で5.5時間撹拌し、飽和
塩化アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロ
メタン：メタノール＝40：１）で精製し、標記化合物0.
4gを白色アモルファスとして得た（収率19％）。 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.43(1H,m),1.68(1H,
m),1.76〜1.84(2H,m),2.04(1H,m),2.44(1H,m),2.74〜2.
90(2H,m),3.01(1H,m),3.33(1H,d,J=12.3Hz),3.50(1H,
m),3.58(1H,d,J=12.3Hz),3.60(3H,s),3.68〜3.75(5H,
m),4.22(1H,br s),4.54(1H,br),6.50〜6.56(2H,m),6.61
〜6.67(2H,m),7.15(1H,dd,J=1.8,9.5Hz), 7.38〜7.61(7
H,m),7.65(1H,d,J=1.1Hz),8.02(1H,m)製造例２７ ２−（２−ベンゼンスルホンアミドエトキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１−
（（４−メトキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メチ
ル）シクロヘキサン
【０２４６】
【化８０】
【０２４７】Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）アジリ
ジンの代わりにＮ−ベンゼンスルホニルアジリジンを用
い、製造例２６の方法に準じて標記化合物を得た。
【０２４８】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.12〜1.4
0(2H,m),1.52〜1.66(2H,m),1.88(1H,m),2.34(1H,m),2.6
8(1H,m),2.85(1H,m),2.93(1H,m),3.33(1H,d,J=12.3Hz),
3.38(1H,m),3.59(3H,s),3.68〜3.74(5H,m),4.13(1H,br
s),4.81(1H,br),6.50〜6.56(2H,m),6.61〜6.67(2H,m),
7.06(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.41〜7.50(3H,m),7.56〜7.6
6(3H,m),7.90(1H,m),7.94(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),8.04(1
H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,dd,J=1.1,7.3Hz),8.42(1H,d,J=
8.8Hz)製造例２８ ２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド
【０２４９】
【化８１】
【０２５０】製造例９で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘ
キサンカルボチオアミド2.43gをジクロロメタン５mlに
溶解し、氷冷した。トリフルオロ酢酸５mlを加え、１時
間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性
とした後、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られる固体をエー
テルで洗浄し、標記化合物1.71gを微黄色粉末として得
た（収率92％）。
【０２５１】これは精製することなく次の反応に用い
た。
【０２５２】製造例２９〜３１ 製造例２８の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２５３】製造例２９ ２−グリシルオキシ−Ｎ−メチル−１−（４−メチルイ
ミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０２５４】
【化８２】
【０２５５】製造例３０ ２−プロリルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド（約１：１のジアステレオマーの混合物）
【０２５６】
【化８３】
【０２５７】製造例３１ １−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ−メチル−（２−サルコシルオキシ）シクロヘキサン
カルボチオアミド
【０２５８】
【化８４】
【０２５９】製造例３２ ２−（β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−（イミ
ダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル
シクロヘキサンカルボチオアミド（単一のジアステレオ
マー）
【０２６０】
【化８５】
【０２６１】製造例２０で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ）−
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.10gをジ
クロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加
え、氷冷下で撹拌した。１時間後、水を加え、炭酸水素
ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロ
メタン：メタノール＝10：１）で精製し、より極性の高
いジアステレオマー0.67gを無色油状物として得た（収
率71％）。
【０２６２】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.41〜1.7
4(7H,m),2.21〜2.33(2H,m),2.52〜2.77(3H,m),3.11(3H,
d,J=4.6Hz),3.54(1H,m),5.05(1H,d,J=12.3Hz),5.09(1H,
d,J=12.3Hz),6.03(1H,dd,J=2.9,7.5Hz),7.10〜7.19(1H,
m),7.28〜7.38(6H,m),7.54〜7.58(2H,m),7.98〜8.11(1
H,br),8.41〜8.45(1H,m)製造例３３ ２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド ２塩酸塩
【０２６３】
【化８６】
【０２６４】製造例９で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘ
キサンカルボチオアミド6.0gをクロロホルム120mlに溶
解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル30mlを加え、室温で４
時間撹拌した。反応液を濃縮、乾固し、標記化合物5.8g
を白色粉末として得た。
【０２６５】これはさらに精製することなく次に進ん
だ。
【０２６６】製造例３４ （１Ｓ,２Ｒ）−２−グリシルオキシ−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシク
ロヘキサンカルボチオアミド ２塩酸塩
【０２６７】
【化８７】
【０２６８】製造例２５で得られた（＋）−（１Ｓ,２
Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド12.
0gをクロロホルム250mlに溶解し、10％塩化水素−酢酸
エチル60mlを加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃
縮し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、標記化合物
11.3gを微橙色粉末として得た（収率100％）。
【０２６９】これは、さらに精製することなく次に進ん
だ。
【０２７０】製造例３５ ２−（Ｎ−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）
グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド
【０２７１】
【化８８】
【０２７２】製造例３３で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.5g、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルグリジン0.3g、Ｎ,Ｎ'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.36g、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール0.23gをアセトニトリル10mlに加え、
室温で14時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、不
溶物を濾別し、濃縮した。ジクロロメタンを加え、不溶
物を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１→20：１）で
精製した。得られる油状物をアセトニトリルで結晶化さ
せ、標記化合物0.67gを白色粉末として得た（収率95
％）。
【０２７３】・融点（℃）；177〜180 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.31〜1.49(1H,m),1.44
(9H,s),1.50〜1.69(3H,m),1.84(1H,m),2.25(1H,m),2.34
(1H,m),2.61(1H,m),3.10(3H,d,J=4.6Hz),3.64〜3.84(3
H,m),4.04(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.98(1H,
m),6.77(1H,br),7.19(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=9.5H
z),7.60(1H,s),7.67(1H,s),7.84(1H,br),8.47(1H,s)製造例３６ ２−（Ｎ−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）
サルコシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカル
ボチオアミド
【０２７４】
【化８９】
【０２７５】出発物質として製造例３１で得られた化合
物を用い、製造例３５の方法に準じて標記化合物を得
た。
【０２７６】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.21,1.39
(計9H,s),1.18〜1.85(5H,m),2.12〜2.40(2H,m),2.51〜
2.74(1H,m),2.78,2.88(計3H,s),3.04,3.10(計3H,d,J=4.
6Hz),3.71〜4.15(4H,m),5.12,5.25(計1H,br),6.02,6.10
(計1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.15,7.25(計1H,dd,J=1.8,9.5H
z),7.36,7.77(計1H,br),7.56,7.59(計1H,d,J=9.5Hz),7.
63,7.66(計1H,d,J=1.8Hz),7.72,7.77(計1H,s),8.36,8.4
9(計1H,s)実施例１ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２７７】
【化９０】
【０２７８】製造例２８で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.5gをジ
クロロメタン３mlに懸濁させ、ピリジン0.13mlを加え、
氷冷下撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド0.2mlを
ジクロロメタン２mlに溶解したものを滴下した。40分
後、濃アンモニア水を加え、更に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジ
クロロメタン：メタノール＝40：１）で精製した。ジク
ロロメタン、酢酸エチルで結晶化させ、酢酸エチルで再
結晶し、標記化合物0.49gを白色針状晶として得た（収
率72％）。
【０２７９】・融点（℃）；226〜227 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.38(1H,m),1.51〜1.81
(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.57(1H,m),3.06(3H,d,
J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),
5.42(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.18(1H,dd,J=
1.8,9.5Hz),7.45〜7.54(3H,m),7.54〜7.63(3H,m),7.70
(1H,s),7.77〜7.81(2H,m),8.59(1H,m)実施例２ ２−（Ｎ−（２−フランスルホニル）グリシルオキシ）
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８０】
【化９１】
【０２８１】製造例２８で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをピ
リジン２mlに懸濁し、氷冷した。２−フランスルホニル
クロリド0.11gを滴下し、２時間撹拌した。希アンモニ
ア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール
＝40：１）で精製し、エーテルで結晶化させ、標記化合
物0.15gを微黄色粉末として得た（収率54％）。
【０２８２】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.38(1H,
m),1.49〜1.84(4H,m),2.21(1H,m),2.37(1H,m),2.58(1H,
m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),3.81(1H,
d,J=17.9Hz),5.97(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),6.47(1H,dd,J=
1.8,3.5Hz),6.97(1H,dd,J=0.9,3.5Hz),7.15〜7.27(2H,
m),7.46(1H,d,J=9.5Hz),7.54(1H,dd,J=0.9,1.8Hz),7.57
(1H,d,J=1.1Hz),7.59(1H,br),7.68(1H,m),8.57(1H,m)実施例３ ２−（Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８３】
【化９２】
【０２８４】製造例２８で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.3gをジ
クロロメタン３mlに懸濁し、ピリジン0.08mlを加え、氷
冷した。２−チオフェンスルホニルクロリド0.17gを加
え、１時間撹拌した後、室温で15分撹拌した。希アンモ
ニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノー
ル＝40：１）で精製し、得られる油状物をクロロホルム
−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.31gを白色粉末
として得た（収率72％）。
【０２８５】・融点（℃）；143〜145 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40(1H,m),1.52〜1.68
(3H,m),1.76(1H,m),2.21(1H,m),2.38(1H,m),2.56(1H,
m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.80(1H,
d,J=17.8Hz),5.37(1H,br),5.98(1H,dd,J=3.5,9.4Hz),7.
08(1H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.40(1H,br),7.50
〜7.56(2H,m),7.59(1H,m),7.64(1H,m),7.70(1H,br s),
8.56(1H,m)実施例１４〜２７ 実施例３の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０２８６】実施例４ ２−（Ｎ−（ｏ−トルエンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８７】
【化９３】
【０２８８】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.30〜1.4
2(1H,m),1.50〜1.80(4H,m),2.14〜2.22(1H,m),2.32〜2.
40(1H,m),2.42,2.61(計3H,s),2.54〜2.63(1H,m),3.05,
3.06(計3H,d,J=4.6Hz),3.58,3.60(計1H,d,J=17.4Hz),3.
68,3.69(計1H,d,J=17.4Hz),5.52〜5.66(1H,br),5.92,5.
93(計1H,dd,J=3.8,9.3Hz),7.13〜7.18(1H,m),7.25〜7.8
7(8H,m),8.58〜8.63(1H,m)実施例５ ２−（Ｎ−（ｍ−トルエンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２８９】
【化９４】
【０２９０】・融点（℃）；206〜209 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.36(1H,m),1.52〜1.69
(3H,m),1.76(1H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.41(3H,
s),2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.61(1H,dd,J=4.6,
17.9Hz),3.71(1H,dd,J=5.3,17.9Hz),5.48(1H,br),5.94
(1H,dd,J=3.5,9.7Hz),7.18(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.36〜
7.42(2H,m),7.49(1H,d,J=9.5Hz),7.54〜7.64(4H,m),7.7
2(1H,s),8.63(1H,m)実施例６ ２−（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０２９１】
【化９５】
【０２９２】・融点（℃）；216〜218 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.36(1H,m),1.50〜1.69
(3H,m),1.74(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,m),2.43(3H,
s),2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.60(1H,dd,J=5.1,
17.6Hz),3.70(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.93
(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.28〜
7.32(2H,m),7.45(1H,br),7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,
s),7.65〜7.69(2H,m),7.73(1H,s),8.63(1H,s)実施例７ ２−（Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）グリシ
ルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオア
ミド
【０２９３】
【化９６】
【０２９４】・融点（℃）；145〜148 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.28〜1.42(1H,m),1.46
〜1.62(3H,m),1.64〜1.76(1H,m),2.04〜2.13(1H,m),2.1
3〜2.23(1H,m),2.27〜2.36(1H,m),2.55〜2.65(1H,m),3.
04(3H,d,J=4.8Hz),3.52(1H,d,J=18.0Hz),3.68(1H,d,J=1
8.0Hz),3.98(3H,s),5.85(br s),5.89(dd,J=3.4,8.9Hz),
6.98〜7.04(2H,m),7.10(dd,J=1.7,9.7Hz),7.284(1H,s),
7.50(1H,d,J=1.3Hz),7.51〜7.59(1H,m),7.64(1H,s),7.7
5(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.20(1H,br s)実施例８ ２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）グリシ
ルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオア
ミド
【０２９５】
【化９７】
【０２９６】・融点（℃）；214〜216 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.35(1H,m),1.52〜1.82
(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.60(1H,m),3.07(3H,d,
J=4.8Hz),3.59(1H,d,J=17.8Hz),3.69(1H,d,J=17.8Hz),
3.86(3H,s),5.78(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.94〜6.99(2H,
m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.51(1H,d,J=9.7Hz),7.57
(1H,br),7.61(1H,d,J=1.3Hz),7.70〜7.75(3H,m),8.65(1
H,m)実施例９ ２−（Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）グリシ
ルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオア
ミド
【０２９７】
【化９８】
【０２９８】・融点（℃）；207〜210 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40(1H,m),1.51〜1.80
(4H,m),2.19(1H,m),2.37(1H,m),2.56(1H,m),3.07(3H,d,
J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),
5.55(1H,br),5.96(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),7.15〜7.21(2H,
m),7.22(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.49(1H,d,J=9.7Hz),7.55
(1H,br),7.60(1H,d,J=1.3Hz),7.70(1H,m),7.78〜7.84(2
H,m),8.58(1H,m)実施例１０ ２−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）グリシル
オキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０２９９】
【化９９】
【０３００】・融点（℃）；205〜206（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.21〜1.34(1H,m),1.
38〜1.49(2H,m),1.49〜1.66(2H,m),2.08〜2.20(2H,m),
2.64〜2.74(2H,m),2.90(3H,s),3.27(1H,d,J=18.0Hz),3.
60(1H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.8,9.5H
z),7.30(1H,d,J=9.5Hz),7.55(1H,d,J=1.1Hz),7.57〜7.6
5(4H,m),7.96(1H,d,J=0.7Hz),8.21(1H,br s),8.51(1H,
s),9.46(1H,br s)実施例１１ ２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）グリシル
オキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０３０１】
【化１００】
【０３０２】・融点（℃）；208〜210（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.21〜1.34(1H,m),1.
38〜1.49(2H,m),1.49〜1.65(2H,m),2.07〜2.20(2H,m),
2.65〜2.74(1H,m),2.90(3H,d,J=3.8Hz),3.28(1H,d,J=1
8.0Hz),3.60(1H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,br s),7.22(1H,d
d,J=2.0,9.7Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.52〜7.57(3H,
m),7.72〜7.77(2H,m),7.96(1H,s),8.22(1H,s),8.50(1H,
s),9.46(1H,br s)実施例１２ ２−（Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）グリシル
オキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０３０３】
【化１０１】
【０３０４】・融点（℃）；215〜217 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.43(1H,m),1.52〜1.78
(4H,m),2.19(1H,m),2.38(1H,m),2.54(1H,m),3.07(3H,d,
J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.77(1H,d,J=17.8Hz),
5.99(1H,dd,J=3.7,9.3Hz),7.23〜7.30(2H,m),7.47(1H,b
r),7.50(1H,d,J=9.7Hz),7.60(1H,d,J=1.3Hz),7.69(1H,
s),7.78〜7.82(2H,m),7.89〜7.94(2H,m),8.55(1H,m)実施例１３ ２−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニ
ル）グリジルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド
【０３０５】
【化１０２】
【０３０６】・融点（℃）；214〜215（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO）；1.20〜1.34(1H,m),1.38
〜1.48(2H,m),1.50〜1.63(2H,m),2.06〜2.19(2H,m),2.6
4〜2.73(1H,m),2.90(3H,d,J=4.0Hz),3.33(1H,d,J=18.1H
z),3.65(1H,d,J=18.1Hz),5.95(1H,br s),7.22(1H,dd,J=
1.8,9.7Hz),7.43(1H,d,J=9.7Hz),7.55(1H,d,J=1.1Hz),
7.84(2H,d,J=8.3Hz),7.93(2H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s),
8.40(1H,br s),8.50(1H,s),9.46(1H,br s)実施例１４ ２−（Ｎ−（４−アセトアミノベンゼンスルホニル）グ
リシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド
【０３０７】
【化１０３】
【０３０８】・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.20〜
1.32(1H,m),1.35〜1.64(4H,m),2.06(3H,s),2.02〜2.18
(2H,m),2.65〜2.70(1H,m),2.88(3H,d,J=3.5Hz),3.19(1
H,d,J=18.0Hz),3.49(1H,d,J=18.0Hz),5.92(1H,bs),7.18
(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.40(1H,d,J=9.5Hz),7.52(1H,d,J
=2.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,d,J=9.0Hz),7.92
(1H,m),7.93(1H,s),8.49(1H,s),9.42(1H,bs),10.23(1H,
s)実施例１５ ２−（Ｎ−（２,３−ジクロロベンゼンスルホニル）グ
リシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド
【０３０９】
【化１０４】
【０３１０】・融点（℃）；224〜226 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.28(1H,m),1.38〜1.
48(2H,m),1.50〜1.66(2H,m),2.11(1H,m),2.69(1H,m),2.
90(3H,d,J=4.4Hz),3.41(1H,d,J=18.1Hz),3.69(1H,d,J=1
8.1Hz),5.95(1H,br),7.19(1H,dd,J=1.6,9.7Hz),7.41(1
H,d,J=9.7Hz),7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.55(1H,s),7.69(1
H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.89(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.96(1H,
s),8.47(2H,s),9.46(1H,br)実施例１６ ２−（Ｎ−（４−アセトキシベンゼンスルホニル）グリ
シルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド
【０３１１】
【化１０５】
【０３１２】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.30〜1.4
3(1H,m),1.50〜1.66(2H,m),1.67〜1.82(2H,m),2.15〜2.
23(1H,m),2.33(3H,s),2.34〜2.40(1H,m),2.54〜2.63(1
H,m),3.05(3H,d,J=4.5Hz),3.62(1H,d,J=18.0Hz),3.70(1
H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,dd,J=8.0,3.5Hz),7.19(1H,dd,J
=9.5,2.0Hz),7.12〜7.34(2H,m),7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.
56(1H,d,J=1.0Hz),7.64〜7.72(2H,m),7.73〜7.89(2H,
m),8.59(1H,s)実施例１７ ２−（Ｎ−（４−メトキシチオベンゼンスルホニル）グ
リシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド
【０３１３】
【化１０６】
【０３１４】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CD3OD）；1.37〜1.4
8(1H,m),1.53〜1.62(2H,m),1.72〜1.81(2H,m),2.36〜2.
51(2H,m),2.51(3H,s),2.75〜2.82(1H,m),3.00(3H,s),3.
37(1H,d,J=18.0Hz),3.43(1H,d,J=18.0Hz),6.27〜6.31(1
H,m),7.30〜7.34(2H,m),7.47〜7.53(2H,m),7.79(1H,d,J
=9.5Hz),7.98(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,br s),8.24(1H,d
d,J=9.5,1.5Hz),8.91(1H,br s)実施例１８ ２−（Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）グリシル
オキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０３１５】
【化１０７】
【０３１６】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CD3OD）；1.35〜1.4
6(1H,m),1.46〜1.7(4H,m),2.26〜2.36(2H,m),2.59〜2.6
7(1H,m),2.98(3H,s),3.43(1H,d,J=18.0Hz),3.70(1H,d,J
=18.0Hz),4.87(2H,s),6.09(1H,m),7.40(1H,d,J=9.5Hz),
7.45(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.52(1H,d,J=1.0Hz),7.83(1
H,bs),7.87〜7.91(2H,m),8.28〜8.32(2H,m),8.55(1H,b
s)実施例１９ ２−（Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）グリシル
オキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０３１７】
【化１０８】
【０３１８】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40〜1.6
4(4H,m),1.65〜1.76(1H,m),2.18〜2.27(1H,m),2.32〜2.
39(1H,m),2.50〜2.59(1H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),3.66
(1H,d,J=18.0Hz),3.86(1H,d,J=18.0Hz),6.00(1H,dd,J=
8.0,3.0Hz),7.24(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.29(1H,d,J=9.5
Hz),7.44(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,s),7.70(1H,dd,J=8.
0,8.0Hz),7.86〜7.92(1H,m),8.10(1H,ddd,J=8.0,1.5,1.
0Hz),8.37(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz),8.48(1H,bs),8.51
〜8.53(1H,m)実施例２０ ２−（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシル
オキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミ
ド
【０３１９】
【化１０９】
【０３２０】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CD3OD）；1.34〜1.4
6(1H,m),1.46〜1.76(4H,m),2.27〜2.38(2H,m),2.60〜2.
68(1H,m),2.97(3H,s),3.57(1H,d,J=18.5Hz),3.78(1H,d,
J=18.5Hz),4.87(2H,s),6.10(1H,m),7.38(1H,d,J=9.5H
z),7.44(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.53(1H,d,J=1.0Hz),7.70
〜7.85(4H,m),8.51〜8.55(1H,m),8.54(1H,bs)実施例２１ ２−（Ｎ−（フルオロベンゼンスルホニル）グリシルオ
キシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２１】
【化１１０】
【０３２２】・融点（℃）；199〜200（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.20〜1.32(1H,m),1.
37〜1.48(2H,m),1.48〜1.66(2H,m),2.07〜2.20(2H,m),
2.65〜2.75(1H,m),2.89(3H,d,J=4.2Hz),3.40(1H,d,J=1
8.3Hz),3.76(1H,d,J=18.3Hz),5.94(1H,br s),7.20(1H,d
d,J=1.6,9.5Hz),7.28〜7.46(3H,m),7.55(1H,s),7.59(1
H,dt,J=1.5,7.7Hz),7.63〜7.70(1H,m),7.96(1H,s),8.38
(1H,br s),8.56(1H,s),9.47(1H,br s)実施例２２ ２−（Ｎ−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）グ
リシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド
【０３２３】
【化１１１】
【０３２４】・融点（℃）；200〜202（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.34〜1.46(1H,m),1.46
〜1.64(3H,m),1.68〜1.79(1H,m),1.98(1H,br),2.17〜2.
26(1H,m),2.30〜2.38(1H,m),2.55〜2.64(1H,m),3.06(3
H,d,J=4.6Hz),3.65(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9H
z),5.97(1H,dd,J=3.1,5.97Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7H
z),7.30(1H,d,J=9.5Hz),7.43〜７．５０（３Ｈ，ｍ），
７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ），８．５４（１Ｈ，
ｓ）実施例２３ ２−（Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド
【０３２５】
【化１１２】
【０３２６】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40〜1.5
5(2H,m),1.55〜1.65(2H,m),1.67〜1.77(1H,m),2.18〜2.
27(1H,m),2.31〜2.39(1H,m),2.50〜2.58(1H,m),3.04(3
H,d,J=5.0Hz),3.65(1H,d,J=18.0Hz),3.82(1H,d,J=18.0H
z),6.03(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),7.26(2H,m),7.41(1H,d,J=
1.0Hz),7.58(1H,s),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,bs),
7.89(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1
H,s)実施例２４ ２−（Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イルスルホニ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド
【０３２７】
【化１１３】
【０３２８】・融点（℃）；193〜194 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.43(1H,m),1.50〜1.79
(4H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),3.06(3H,d,
J=4.6Hz),3.64(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),
4.07(3H,s),6.01(1H,dd,J=3.5,8.9Hz),6.66(1H,d,J=2.2
Hz),7.25(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.4
4〜7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=1.1Hz),7.67(1H,m),8.52(1
H,m)実施例２５ ２−（Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３２９】
【化１１４】
【０３３０】・融点（℃）；212〜214 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.33(1H,m),1.48〜1.70
(4H,m),2.08(1H,m),2.35(1H,m),2.55(1H,m),3.03(3H,d,
J=4.8Hz),3.64(1H,dd,J=3.7,17.8Hz),3.75(1H,dd,J=5.
3,17.8Hz),5.38(1H,br),5.91(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.17
(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.43(1H,br),7.52(1H,d,J=9.7H
z),7.59〜7.65(2H,m),7.67(1H,dd,J=1.5,7.0Hz),7.72(1
H,s),7.76(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.90〜7.98(3H,m),8.37
(1H,d,J=1.8Hz),8.61(1H,s)実施例２６ ２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３１】
【化１１５】
【０３３２】・融点（℃）；158〜160 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.20〜1.27(1H,m),1.
34〜1.40(2H,m),1.46〜1.56(2H,m),2.00〜2.08(2H,m),
2.61〜2.68(1H,m),2.89(1H,d,J=4.0Hz),3.29(1H,d,J=1
8.0Hz),3.58(1H,d,J=18.0Hz),5.90(1H,br s),7.16(1H,d
d,J=9.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=9.5Hz),7.53〜7.57(2H,
m),7.63〜7.70(2H,m),7.85〜7.89(1H,m), 7.96(1H,s),
8.06〜8.09(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.49(2H,
m),8.53〜8.56(1H,m),9.44(1H,br s)実施例２７ ２−（Ｎ−ベンジルスルホニルグリシルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３３】
【化１１６】
【０３３４】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.25〜1.3
8(1H,m),1.50〜1.67(2H,m),1.77〜1.84(1H,m),1.9〜2.1
(1H,bs),2.18〜2.23(1H,m),2.31〜2.40(1H,m),2.56〜2.
63(1H,m),3.01(3H,d,J=4.5Hz),3.46(1H,d,J=18.0Hz),3.
52(1H,d,J=18.0Hz),4.18(1H,d,J=14.0Hz),4.23(1H,d,J=
14.0Hz),5.80(1H,bs),5.92(1H,dd,J=9.0,3.5Hz),7.13(1
H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.33(1H,d,J=10.0Hz),7.35(5H,m),
7.46(1H,d,J=1.0Hz),7.62(1H,s),7.95(1H,bs),8.55(1H,
s)実施例２８ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−
（４−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ'−メチル
シクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３５】
【化１１７】
【０３３６】製造例２９で得られた２−グリシルオキシ
−Ｎ−メチル−１−（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）シクロヘキサンカルボチオアミド0.3gをジクロロメ
タン５mlに溶解し、トリエチルアミン0.13mlを加え、氷
冷した。ベンゼンスルホニルクロリド0.12mlをジクロロ
メタン２mlに溶解したものを滴下した。１時間後、濃ア
ンモニア水５mlを加え、水を加えた後、クロロホルムで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製し、
得られる油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで結晶化さ
せ、標記化合物0.24gを白色粉末として得た（収率55
％）。
【０３３７】・融点（℃）；201〜202 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.28(1H,m),1.46(1H,
m),1.53〜1.75(3H,m),1.90(1H,m),2.29(3H,d,J=0.7Hz),
2.36(1H,m),2.73(1H,m),3.00(3H,d,J=4.8Hz),3.73(1H,d
d,J=4.0,18.1Hz),3.83(1H,dd,J=5.1,18.1Hz),5.22(1H,b
r),5.95(1H,dd,J=3.8,11.9Hz),6.77(1H,br),6.93(1H,
s),7.51〜7.56(2H,m),7.60(1H,m),7.78(1H,s),7.82〜7.
87(2H,m)実施例２９ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３３８】
【化１１８】
【０３３９】出発物質として製造例３０の化合物を用
い、実施例３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０３４０】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.22(1H,
m),1.53〜2.05(8H,m),2.10,2.30(計1H,m),2.41〜2.52(1
H,m),2.63〜2.78(1H,m),3.02,3.21(計1H,m),3.08,3.09
(計3H,d,J=4.8Hz),3.29,3.56(計1H,m),4.19,4.24(計1H,
dd,δ4.19のヒ゜ーク,J=3.3,8.8Hz,δ4.24のヒ゜ーク,J=2.6,8.2
Hz),5.80,5.91(計1H,dd,J=3.7,11.0Hz),7.17,7.20(計1
H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.39,7.73(計1H,br),7.51〜7.68(4
H,m),7.76〜8.04(3H,m),8.87,9.14(計1H,s)実施例３０ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−ベンジルアスパル
チルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド
【０３４１】
【化１１９】
【０３４２】出発物質として製造例３２で得られた化合
物を用い、実施例３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０３４３】・融点（℃）；109〜114 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.33(1H,m),1.48〜1.65
(3H,m),1.78(1H,m),2.22(1H,m),2.38(1H,m),2.58(1H,d
d,J=5.3,17.0Hz),2.65(1H,m),2.78(1H,dd,J=4.8,17.0H
z),3.08(3H,d,J=4.8Hz),4.21(1H,br),4.92(1H,d,J=12.3
Hz),4.99(1H,d,J=12.3Hz),5.90(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),6.
14(1H,br),7.12(1H,ddd,J=2.0,4.8,9.6Hz),7.22〜7.26
(2H,m),7.30〜7.37(3H,m),7.40(1H,m),7.43〜7.49(2H,
m),7.53〜7.60(2H,m),7.71〜７．７９（３Ｈ，ｍ），
７．８２（１Ｈ，ｂｒ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）実施例３１ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアラニンオキシ）−１−
（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'
−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（約３：２の
混合物）
【０３４４】
【化１２０】
【０３４５】製造例１７で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアラニルオキシ）−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシク
ロヘキサンカルボチオアミド0.73gをクロロホルム10ml
に溶解し、９％塩化水素−酢酸エチル10mlを加え、室温
で12時間撹拌した。溶媒を留去し、白色アモルファスを
得た。これをピリジン４mlに溶解し、ベンゼンスルホニ
ルクロリド0.41mlを加え、室温で２時間撹拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジク
ロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ジクロロ
メタン、エーテルで結晶化させ、標記化合物0.33gを白
色粉末として得た（収率41％）。
【０３４６】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；0.89,1.18
(計3H,d,J=7.1Hz),1.29〜1.84(5H,m),2.04〜2.41(2H,
m),2.53〜2.65(1H,m),3.05,3.07(計3H,d,J=4.8Hz),3.82
〜3.93(1H,m),5.53〜5.70(1H,m),5.88〜5.94(1H,m),7.1
7,7.19(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.43〜7.52(3H,m),7.54
〜7.82(6H,m),8.44,8.73(計1H,s)実施例３２ ２−（Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−β−アラニ
ルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオア
ミド
【０３４７】
【化１２１】
【０３４８】出発物質として製造例１５の化合物を用
い、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−ナフタ
レンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例３１の方
法に準じて標記化合物を得た。
【０３４９】・融点（℃）；136〜141 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.41(1H,m),1.53〜1.71
(4H,m),2.13(1H,m),2.29〜2.48(3H,m),2.55(1H,m),3.08
(2H,m),3.09(3H,d,J=4.6Hz),5.46(1H,t,J=6.6Hz),6.01
(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),7.24(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.46(1
H,br),7.50〜7.56(2H,m),7.59〜7.72(4H,m),7.95(1H,d
d,J=0.9,8.2Hz),8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.20(1H,dd,J=1.
3,7.3Hz),8.50(1H,m),8.58(1H,d,J=8.8Hz)実施例３３ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
（Ｌ型）
【０３５０】
【化１２２】
【０３５１】製造例１８で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルフェニルアラニルオキシ）−１−（イミ
ダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチル
シクロヘキサンカルボチオアミド1.88gをジクロロメタ
ン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを加え、氷冷下
30分撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色アモルファスを得
た。これをジクロロメタン15mlに溶解し、トリエチルア
ミン0.54mlを加え−30℃に冷却した。ベンゼンスルホニ
ルクロリド0.5mlをジクロロメタン２mlに溶解したもの
を滴下し、徐々に０℃とした。０℃で７時間撹拌後、希
アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メ
タノール＝50：１→40：１）で精製し、より極性の低い
ジアステレオマー（Ｌ型）0.06（白色粉末、収率３％）
と、より極性の高いジアステレオマー（Ｍ型）0.10g
（白色粉末、収率５％）を得た。
【０３５２】・融点（℃）；139〜144 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.28(1H,m),1.56〜1.72
(4H,m),2.00(1H,m),2.39(1H,m),2.60〜2.82(3H,m),3.04
(3H,d,J=4.8Hz),4.07(1H,m),4.92(1H,d,J=9.2Hz),5.84
(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),6.84〜6.89(2H,m),7.13〜7.22(4
H,m),7.39〜7.48(3H,m),7.51〜7.66(5H,m),7.71(1H,s),
8.58(1H,m)実施例３４ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
（Ｍ型）
【０３５３】
【化１２３】
【０３５４】実施例３３の方法に準じて標記化合物を得
た。
【０３５５】・融点（℃）；202〜205 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.25(1H,m),1.53〜1.89
(4H,m),2.24(1H,m),2.39(1H,m),2.63(1H,m),2.71(1H,d
d,J=8.8,15.2Hz),3.01(1H,dd,J=6.4,15.2Hz),3.02(3H,
d,J=4.8Hz),4.04(1H,m),4.74(1H,m),5.86(1H,dd,J=4.0,
10.6Hz),6.86〜6.91(2H,m),7.12〜7.23(4H,m),7.30(1H,
m),7.38〜7.44(2H,m),7.52〜7.62(4H,m),7.64(1H,d,J=
1.1Hz),7.83(1H,s),8.83(1H,m)実施例３５ ２−（Ｎ−（Ｎ'−ベンゼンスルホニルグリシル）グリ
シルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド
【０３５６】
【化１２４】
【０３５７】製造例３５で得られた２−（Ｎ−（Ｎ'−
ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）グリシルオキシ）−
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.56gを
ジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを
加え、氷冷下１時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリ
ウムを加えてアルカリ性とし、クロロホルム−メタノー
ルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、微黄色アモルファスを得た。これをジクロロメ
タン４mlに懸濁し、ピリジン0.97mlを加え、氷冷した。
ベンゼンスルホニルクロリド0.15mlをジクロロメタン１
mlに溶解したものを滴下した。１時間後、希アンモニア
水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を液した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝3
0：１）で精製し、得られる油状物をジクロロメタン−
エーテルで結晶化させた。ＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏから再結晶
し、標記化合物0.19gを白色粉末として得た。
【０３５８】・融点（℃）；140〜142 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.25(1H,m),1.50〜1.72
(3H,m),1.88(1H,m),2.23〜2.39(2H,m),2.72(1H,m),3.10
(3H,d,J=4.7Hz),3.48(2H,br),3.82(1H,dd,J=5.3,17.9H
z),4.09(1H,dd,J=6.2,17.9Hz),5.92(1H,dd,J=3.3,9.3H
z),6.13(1H,br),7.06(1H,t,J=6.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.
5,9.7Hz),7.45〜7.64(7H,m),7.69〜7.76(2H,m),8.56(1
H,m)実施例３６ ２−（Ｎ−（Ｎ'−ベンゼンスルホニルグリシル）サル
コシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド
【０３５９】
【化１２５】
【０３６０】製造例３６で得られた２−（Ｎ−（Ｎ'−
ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）サルコシルオキシ）
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.68g
をクロロホルム10mlに溶解し、７％塩化水素−酢酸エチ
ル30mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。エーテルを加
え、不溶物を濾取し、微黄色粉末を得た。
【０３６１】これをジクロロメタン４mlに懸濁させ、ト
リエチルアミン0.6mlを加え、−15℃に冷却した。ベン
ゼンスルホニルクロリド0.18mlをジクロロメタン１mlに
溶解したものを滴下し、15分撹拌した。希アンモニア水
を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝3
0：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化
させ、標記化合物0.53gを白色粉末として得た（通算収
率73％）。
【０３６２】・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.38〜1.8
6(5H,m),2.23〜2.36(2H,m),2.48〜2.59(1H,m),2.64,2.6
9(計3H,s),3.09(3H,d,J=4.6Hz),3.60,3.66(計1H,d,J=1
6.1Hz),3.62,3.71(計1H,d,J=16.1Hz),3.75,3.88(計1H,
d,J=16.8Hz),3.81,3.94(計1H,d,J=16.8Hz),5.60,5.76
(計1H,br),6.07,6.19(計1H,dd,J=3.1,8.1Hz),7.21〜7.2
6(1H,m),7.40〜7.62(5H,m),7.65,7.69(計1H,s),7.77〜
7.90(3H,m),8.29,8.38(計1H,s)実施例３７ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
エチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３６３】
【化１２６】
【０３６４】製造例１１で得られた２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルグリシルオキシ）−Ｎ'−エチル−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミド0.48gをジクロロメタン５ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え、氷冷下30分撹
拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性と
し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色アモルファスを得た。こ
れをジクロロメタン５mlに懸濁し、トリエチルアミン0.
15mlを加え、−30℃に冷却した。ベンゼンスルホニルク
ロリド0.14mlをジクロロメタン１mlに溶解したものを滴
下し、撹拌した。１時間後、希アンモニア水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。ジクロロメタン−エーテルで結晶
化させ、標記化合物0.26gを白色粉末として得た（通算
収率52％）。
【０３６５】・融点（℃）；206〜208 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.
38(1H,m),1.46〜1.80(4H,m),2.18(1H,m),2.35(1H,m),2.
55(1H,m),3.47〜3.71(3H,m),3.73(1H,d,J=17.8Hz),5.32
(1H,br),5.96(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),7.18(1H,br),7.21(1
H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.47〜7.62(4H,m),7.63(1H,m),7.71
(1H,m),7.76〜7.82(2H,m),8.57(1H,m)実施例３８〜４６ 実施例３７の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０３６６】実施例３８ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−
（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３６７】
【化１２７】
【０３６８】・融点（℃）；205〜207 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.36(1H,m),1.49〜1.77
(4H,m),2.15(1H,m),2.34(1H,m),2.44(3H,d,J=0.5Hz),2.
54(1H,m),3.04(3H,d,J=4.6Hz),3.60(1H,d,J=17.9Hz),3.
72(1H,d,J=17.9Hz),5.33(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.7,9.5
Hz),7.13(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.39(1H,d,J=9.5Hz),7.4
3〜7.54(4H,m),7.59(1H,m),7.77〜7.82(2H,m),8.49(1H,
m)実施例３９ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ）−１−
（２−トリフルオロメチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボ
チオアミド
【０３６９】
【化１２８】
【０３７０】・融点（℃）；223〜224 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.32(1H,m),1.46〜1.70
(3H,m),1.78(1H,m),2.19(1H,m),2.40(1H,m),2.60(1H,
m),3.08(3H,d,J=4.6Hz),3.63(1H,dd,J=5.8,17.9Hz),3.7
5(1H,dd,J=6.0,17.9Hz),5.05(1H,dd,J=5.8,6.0Hz),5.95
(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.35(1H,dd,J=1.8,9.9Hz),7.45(1
H,br),7.49〜7.64(4H,m),7.76〜7.71(2H,m),8.02(1H,
s),8.67(1H,s)実施例４０ ２−（Ｎ−ナフタレンスルホニルグリシルオキシ）−１
−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'
−エチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７１】
【化１２９】
【０３７２】・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO）；0.97(3H,t,
J=7.0Hz),1.18〜1.28(1H,m),1.32〜1.40(2H,m),1.44〜
1.56(2H,m), 1.98〜2.14(2H,m),2.62〜2.70(1H,m),3.24
〜3.50(2H,m),3.54〜3.60(2H,m),5.88(1H,m),7.17(1H,d
d,J=10.0,2.0Hz),7.41(1H,d,J=10.0Hz),7.53〜7.57(2H,
m),7.63〜7.69(2H,m),7.86(1H,dd,J=7.5〜1.0Hz),7.96
(1H,s),8.06〜8.08(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜
8.47(2H,m),8.54(1H,m),9.42(1H,m)実施例４１ ２−（Ｎ−ナフタレンスルホニルグリシルオキシ）−１
−（２−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７３】
【化１３０】
【０３７４】・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.17〜
1.26(1H,m),1.32〜1.39(2H,m),1.44〜1.54(2H,m),1.96
〜2.10(2H,m),2.31(3H,s),2.60〜2.68(1H,m),2.88(3H,
d,J=3.5Hz),3.27(1H,d,J=18.0Hz),3.56(1H,d,J=18.0H
z),5.89(1H,m),7.10(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.26(1H,d,J
=10.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.0,7.5Hz),7.63〜7.70(3H,m),
7.89(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),8.06〜8.08(1H,m),8.19(1H,
d,J=8.0Hz),8.32(1H,s),8.35〜8.45(1H,bs),8.54〜8.56
(1H,m),9.42(1H,bs)実施例４２ ２−（Ｎ−（８−キノリンスルホニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７５】
【化１３１】
【０３７６】・融点（℃）；149〜152 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.28(1H,m),1.52〜1.73
(3H,m),1.82(1H,m),2.14(1H,m),2.41(1H,m),2.63(1H,
m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.63〜3.77(2H,m),5.80(1H,dd,
J=3.8,10.4Hz),6.86(1H,t,J=6.2Hz),7.14(1H,dd,J=1.8,
9.5Hz),7.53(1H,br),7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.59(1H,dd,J
=4.4,8.4Hz),7.63(1H,m),7.66(1H,m),7.83(1H,s),8.08
(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),8.28〜8.35(2H,m),8.83(1H,s),9.
01(1H,dd,J=1.5,4.4Hz)実施例４３ ２−（２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノ）イソブチ
リルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオ
アミド
【０３７７】
【化１３２】
【０３７８】・融点（℃）；211〜214 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.23(3H,s),1.24(3H,
s),1.28(1H,m),1.52〜1.77(3H,m),1.98(1H,m),2.31(1H,
m),2.39(1H,m),2.70(1H,m),3.05(3H,d,J=4.8Hz),5.08(1
H,s),5.96(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7H
z),7.36(1H,br),7.47〜7.53(2H,m),7.57(1H,m),7.61(1
H,d,J=9.7Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),7.81〜7.88(2H,m),
7.89(1H,s),8.83(1H,m)実施例４４ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルセリルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３７９】
【化１３３】
【０３８０】・融点（℃）；203〜205（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.45〜1.78(4H,m),1.85
(1H,m),2.22(1H,m),2.40(1H,m),2.58(1H,m),3.07(3H,d,
J=4.8Hz),3.50(1H,dd,J=4.0,11.5Hz),3.89(1H,m),3.95
(1H,dd,J=2.2,11.5Hz),5.55(1H,br),6.00(1H,dd,J=3.8,
11.2Hz),7.19(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.48〜7.56(3H,m),
7.58〜7.65(3H,m),7.82〜7.86(2H,m),7.93(1H,s),8.98
(1H,br)実施例４５ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルバリルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｌ型）
【０３８１】
【化１３４】
【０３８２】・融点（℃）；207〜208 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；0.20(3H,br d,J=6.8H
z),0.70(3H,d,J=6.8Hz),1.20〜1.54(6H,m),2.20(1H,m),
2.26(1H,m),2.50(1H,m),3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.57(1H,d
d,J=4.0,9.9Hz),5.34(1H,d,J=9.9Hz),5.88(1H,dd,J=3.
1,7.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.37(1H,d,J=9.7H
z),7.44〜7.50(2H,m),7.52〜7.58(2H,m),7.60(1H,d,J=
1.8Hz),7.75〜7.82(3H,m),8.32(1H,s)実施例４６ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルバリルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド（Ｍ型）
【０３８３】
【化１３５】
【０３８４】・融点（℃）；204〜207 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；0.67(3H,d,J=6.4Hz),0.
68(3H,d,J=6.4Hz),1.33(1H,m),1.48〜1.64(3H,m),1.77
(1H,m),1.96(1H,m),2.24〜2.37(2H,m),2.62(1H,m),3.04
(3H,d,J=4.6Hz),3.58(1H,m),5.27(1H,d,J=9.0Hz),5.89
(1H,dd,J=3.3,9.0Hz),7.12(1H,m),7.38〜7.49(3H,m),7.
53〜7.60(2H,m),7.72〜7.84(4H,m),8.67(1H,s)実施例４７ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパルチルオキシ）−
１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３８５】
【化１３６】
【０３８６】実施例３０で得られた２−（Ｎ−ベンゼン
スルホニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.55gをジオキ
サン５mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを
加え、室温で30分撹拌した。反応液に水及びベンゼンを
加え、水層を分離した。水層を希塩酸でｐＨ約５とし、
クロロホルム−エタノールの混合液で抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタ
ノールに溶解し、活性炭を加え、濾過した。濾液を濃縮
し、エーテルを加え結晶化させ、標記化合物0.31gを微
黄色粉末として得た（収率66％）。
【０３８７】・融点（℃）；153〜157 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.26(1H,m),1.34〜1.
44(2H,m),1.51〜1.62(2H,m),2.06〜2.28(4H,m),2.74(1
H,m),2.90(3H,d,J=4.4Hz),3.79(1H,m),5.95(1H,m),7.31
(1H,d,J=9.5Hz),7.44〜7.63(6H,m),7.66(1H,s),8.03(1
H,s),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,s),9.53(1H,br)実施例４８ （−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゼンスルホニ
ルグリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカル
ボチオアミド
【０３８８】
【化１３７】
【０３８９】製造例３４で得られた（１Ｓ,２Ｒ）−２
−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド ２塩酸塩0.5gをピリジン３mlに溶解し、ベン
ゼンスルホニルクロリド0.33mlを加え、室温で50分撹拌
した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精製し、ジク
ロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.38g
を白色粉末として得た（収率65％）。
【０３９０】・融点（℃）；202〜205 ・比旋光度〔α〕D 28；−68.2°（c＝1.01,ＤＭＦ） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.38(1H,m),1.51〜1.81
(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.57(1H,m),3.06(3H,d,
J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),
5.42(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.18(1H,dd,J=
1.8,9.5Hz),7.45〜7.54(3H,m),7.54〜7.63(3H,m),7.70
(1H,s),7.77〜7.81(2H,m),8.59(1H,m)実施例４９〜５３ 実施例４８の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０３９１】実施例４９ （＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（８−キノリンス
ルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキ
サンカルボチオアミド
【０３９２】
【化１３８】
【０３９３】・融点（℃）；155〜159 ・比旋光度〔α〕D 28；＋52.2°（c＝1.01,CHCl3）実施例５０ （１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（６−イソキノリンスルホ
ニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド
【０３９４】
【化１３９】
【０３９５】・融点（℃）；209〜210（分解） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.33〜1.61(4H,m),1.65
〜1.76(1H,m),2.12〜2.65(5H,m),3.02(3H,d,J=4.6Hz),
3.58(1H,d,J=17.9Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),5.96(1H,d
d,J=2.9,7.9Hz),7.12〜7.22(2H,m),7.39(1H,d,J=1.1H
z),7.60〜7.69(2H,m),8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.28(1H,br
s),8.30〜8.36(2H,m),8.42(1H,d,J=6.2Hz),8.57(1H,br
s),9.27(1H,s)実施例５１ （−）−（１Ｓ,２Ｒ）−（Ｎ−（２−メチルピラゾー
ル−３−イルスルホニル）グリシルオキシ）−１−（イ
ミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチ
ルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０３９６】
【化１４０】
【０３９７】・融点（℃）；199〜202 ・比旋光度〔α〕D 28；−81.8°（c＝1.00,ＤＭＦ） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.43(1H,m),1.50〜1.79
(4H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),3.06(3H,d,
J=4.6Hz),3.64(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),
4.07(3H,s),6.01(1H,dd,J=3.5,8.9Hz),6.66(1H,d,J=2.2
Hz),7.25(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.4
4〜7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=1.1Hz),7.67(1H,m),8.52(1
H,m)実施例５２ （＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｐ−トルエンス
ルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキ
サンカルボチオアミド
【０３９８】
【化１４１】
【０３９９】・融点（℃）；189〜202 ・比旋光度〔α〕D 28；＋16.6°（c＝0.51,CHCl3） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.36(1H,m),1.50〜1.69
(3H,m),1.74(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,m),2.43(3H,
s),2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.60(1H,dd,J=5.1,
17.6Hz),3.70(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.93
(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.28〜
7.32(2H,m),7.45(1H,br),7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,
s),7.65〜7.69(2H,m),7.73(1H,s),8.63(1H,s)実施例５３ （−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（２−チオフェン
スルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘ
キサンカルボチオアミド
【０４００】
【化１４２】
【０４０１】・融点（℃）；134〜138 ・比旋光度〔α〕D 28；−6.6°（c＝1.00,CHCl3） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40(1H,m),1.52〜1.68
(3H,m),1.76(1H,m),2.21(1H,m),2.38(1H,m),2.56(1H,
m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.80(1H,
d,J=17.8Hz),5.37(1H,br),5.98(1H,dd,J=3.5,9.4Hz),7.
08(1H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.40(1H,br),7.50
〜7.56(2H,m),7.59(1H,m),7.64(1H,m),7.70(1H,br s),
8.56(1H,m)実施例５４ （−）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（１−ナフタレン
スルホニル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘ
キサンカルボチオアミド
【０４０２】
【化１４３】
【０４０３】製造例２５で得られた（＋）−（１Ｓ,２
Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド6.9
gをクロロホルム130mlに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル
30mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃
縮、乾固し、白色粉末を得た。
【０４０４】これをピリジン100mlに溶解し、氷冷下撹
拌した。１−ナフタレンスルホニルクロリド6.4gを数回
に分け加え、撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。ジクロロメタンより結晶化させ、
淡黄色結晶を得た。さらに濾液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝
30：１）で精製し、先に得られた淡黄色結晶と合わせて
標記化合物6.1gを得た（収率74％）。
【０４０５】・融点（℃）；158〜160 ・比旋光度〔α〕D 28；−66.7°（c＝1.0,ＤＭＦ） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,DMSO-d6）；1.20〜1.27(1H,m),1.
34〜1.40(2H,m),1.46〜1.56(2H,m),2.00〜2.08(2H,m),
2.61〜2.68(1H,m),2.89(1H,d,J=4.0Hz),3.29(1H,d,J=1
8.0Hz),3.58(1H,d,J=18.0Hz),5.90(1H,br s),7.16(1H,d
d,J=9.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=9.5Hz),7.53〜7.57(2H,
m),7.63〜7.70(2H,m),7.85〜7.89(1H,m), 7.96(1H,s),
8.06〜8.09(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.49(2H,
m),8.53〜8.56(1H,m),9.44(1H,br s)実施例５５ ２−（Ｎ−ベンゾイルグリシルオキシ）−１−（イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシ
クロヘキサンカルボチオアミド
【０４０６】
【化１４４】
【０４０７】製造例２８で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをジ
クロロメタン２mlに懸濁し、ピリジン0.05ml、無水安息
香酸0.15gを加え、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール＝30：１）で精製し、エーテルを加え、
不溶物を濾取し、標記化合物0.15gを白色粉末として得
た（収率57％）。
【０４０８】・融点（℃）；226〜229 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.33(1H,m),1.51〜1.87
(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.61(1H,m),3.04(3H,d,
J=4.6Hz),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.25(1H,dd,J=5.
7,17.9Hz),6.00(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.71(1H,br t,J=6
Hz),7.18〜7.27(2H,m),7.38〜7.58(6H,m),7.69〜7.74(2
H,m),8.45(1H,m)実施例５６ ２−（Ｎ−（（２−メタンスルホニルアミノ）ベンゾイ
ル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカ
ルボチオアミド
【０４０９】
【化１４５】
【０４１０】製造例２８で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2g、２
−メタンスルホニルアミノ安息香酸0.15g、Ｎ,Ｎ'−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.14g、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール0.09gをアセトニトリル２mlに加
え、室温で14時間撹拌した。アセトニトリルを加え、不
溶物を濾別し、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝20：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで
結晶化させ、標記化合物0.23gを白色粉末として得た
（収率73％）。 ・融点（℃）；156〜160 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.42〜1.88(5H,m),2.25
〜2.40(2H,m),2.58(1H,m),3.00(3H,s),3.09(3H,d,J=4.8
Hz),3.88(1H,dd,J=4.8,18.1Hz),4.17(1H,dd,J=5.5,18.1
Hz),6.14(1H,dd,J=3.3,8.4Hz),6.95(1H,br t,J=4Hz),7.
13(1H,m),7.25(1H,br),7.30(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.44
〜7.61(6H,m),7.69(1H,m),8.43(1H,m)実施例５７〜５９ 実施例５６の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０４１１】実施例５７ ２−（Ｎ−（２−シアノベンゾイル）グリシルオキシ）
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１２】
【化１４６】
【０４１３】・融点（℃）；209〜211 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.45〜1.88(5H,m),2.17
〜2.26(2H,m),2.64(1H,m),3.05(3H,d,J=4.8Hz),4.30(1
H,d,J=17.2Hz),4.36(1H,d,J=17.2Hz),5.95(1H,dd,J=3.
5,9.2Hz),7.09(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.21〜7.39(4H,m),
7.59(1H,d,J=1.1Hz),7.72〜7.82(3H,m),8.26(1H,m)実施例５８ ２−（Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１４】
【化１４７】
【０４１５】・融点（℃）；222〜224 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.50〜1.90(5H,m),2.21
(1H,m),2.36(1H,m),2.65(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.
99(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.29(1H,dd,J=5.
9,17.9Hz),5.89(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),6.96〜7.03(2H,
m),7.17(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.33(1H,s),7.40〜7.53(3
H,m),7.69(1H,br),7.99(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),8.42(1H,b
r t,J=7Hz),8.44(1H,m)実施例５９ ２−（Ｎ−（１−ナフタレンカルボニル）グリシルオキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１６】
【化１４８】
【０４１７】・融点（℃）；164〜168 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40(1H,m),1.51〜1.73
(3H,m),1.85(1H,m),2.28〜2.39(2H,m),2.58(1H,m),3.00
(3H,d,J=4.6Hz),4.04(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.32(1H,d
d,J=5.7,17.9Hz),6.07(1H,dd,J=3.5,9.0Hz),6.64(1H,t,
J=5.5Hz),7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.38(1H,d,J=9.5H
z),7.41〜7.54(5H,m),7.61(1H,dd,J=1.1,7.0Hz),7.76(1
H,br),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,d,J=8.4Hz),8.28(1
H,dd,J=0.7,8.6Hz),8.47(1H,m)実施例６０ ２−（Ｎ−フェニルアセチルグリシルオキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４１８】
【化１４９】
【０４１９】製造例２８で得られた２−グリシルオキシ
−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをジ
クロロメタン２mlに懸濁し、ピリジン0.05mlを加え、氷
冷した。フェニルアセチルクロリド0.09mlを滴下し、30
分冷却下で撹拌した後、室温で40分撹拌した。炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール＝30：１→20：１）で精製し、ジクロロ
メタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.17gを白
色粉末として得た（収率63％）。
【０４２０】・融点（℃）；131〜136 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.40(1H,m),1.48〜1.64
(2H,m),1.71〜1.82(2H,m),2.21〜2.33(2H,m),2.56(1H,
m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.53(1H,d,J=13.7Hz),3.58(1H,
d,J=13.7Hz),3.66(1H,dd,J=4.6,18.1Hz),4.01(1H,dd,J=
5.9,18.1Hz),5.91(1H,br t,J=6Hz),6.00(1H,dd,J=3.5,
8.8Hz),7.20(1H,dd,J=2.0,9.7Hz),7.21〜7.37(5H,m),7.
45(1H,d,J=9.7Hz),7.58〜7.65(3H,m),8.41(1H,m)実施例６１ （＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルグリシ
ルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキサンカルボチオア
ミド
【０４２１】
【化１５０】
【０４２２】製造例３４で得られた（１Ｓ,２Ｒ）−２
−グリシルオキシ−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチ
オアミド ２塩酸塩0.5g、安息香酸0.16g、Ｎ,Ｎ'−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.27g、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール0.18g、トリエチルアミン0.35mlを
アセトニトリル10mlに加え、室温で60時間撹拌した。不
溶物を濾別し、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝
40：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化
させ、標記化合物0.28gを白色粉末として得た（収率52
％）。
【０４２３】・融点（℃）；141〜145 ・比旋光度〔α〕D 28；＋65.3°（c＝1.03,CHCl3） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.33(1H,m),1.51〜1.87
(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.61(1H,m),3.04(3H,d,
J=4.6Hz),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.25(1H,dd,J=5.
7,17.9Hz),6.00(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.71(1H,br t,J=6
Hz),7.18〜7.27(2H,m),7.38〜7.58(6H,m),7.69〜7.74(2
H,m),8.45(1H,m)実施例６２ （＋）−（１Ｓ,２Ｒ）−２−（Ｎ−（２−メトキシベ
ンゾイル）グリシルオキシ）−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'−メチルシクロヘキ
サンカルボチオアミド
【０４２４】
【化１５１】
【０４２５】安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸
を用い、実施例６１の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４２６】・融点（℃）；126〜129 ・比旋光度〔α〕D 28；＋117.9°（c＝0.99,CHCl3） ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.50〜1.90(5H,m),2.21
(1H,m),2.36(1H,m),2.65(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.
99(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.29(1H,dd,J=5.
9,17.9Hz),5.89(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),6.96〜7.03(2H,
m),7.17(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.33(1H,s),7.40〜7.53(3
H,m),7.69(1H,br),7.99(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),8.42(1H,b
r t,J=7Hz),8.44(1H,m)実施例６３ ２−（Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシルオキシ）−１
−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ'
−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４２７】
【化１５２】
【０４２８】２−ヒドロキシ−１−（イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサ
ンカルボチオアミド0.25g、Ｎ−ベンゼンスルホニルサ
ルコシン0.4g、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド0.36g、４−ジメチルアミノピリジン0.1gをＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４mlに加え、室温で13時間撹拌し
た。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝40：１）で精製
し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合
物0.42gを白色粉末として得た（収率97％）。
【０４２９】・融点（℃）；208〜209 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.29(1H,m),1.55〜1.89
(4H,m),2.22(1H,m),2.45(1H,m),2.62〜2.71(4H,m),3.08
(3H,d,J=4.8Hz),3.67(1H,d,J=17.0Hz),4.04(1H,d,J=17.
0Hz),5.97(1H,dd,J=3.7,10.4Hz),7.18〜7.27(2H,m),7.4
5〜7.56(3H,m),7.57〜7.65(3H,m),7.71〜7.76(2H,m),7.
85(1H,m),8.90(1H,m)実施例６４ ２−（（２,３−ジヒドロ−１,１−ジオキソベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）アセトキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３０】
【化１５３】
【０４３１】Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わ
りに（２,３−ジヒドロ−１,１−オキソベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール−２−イル）酢酸を用い、実施例６３の方
法に準じて標記化合物を得た。
【０４３２】・融点（℃）；223〜224 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.31(1H,m),1.51〜1.84
(4H,m),2.24(1H,m),2.38(1H,m),2.57(1H,m),2.93(3H,d,
J=4.8Hz),3.92(1H,d,J=17.4Hz),4.11(1H,d,J=17.4Hz),
4.27(1H,d,J=13.9Hz),4.38(1H,d,J=13.9Hz),6.04(1H,d
d,J=3.7,9.9Hz),7.20(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.31〜7.39
(2H,m),7.45〜7.58(4H,m),7.63(1H,dt,J=1.1,7.5Hz),7.
78(1H,d,J=7.5Hz),8.63(1H,m)実施例６５ ２−（ベンゾイルオキシアセトキシ）−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルシク
ロヘキサンカルボチオアミド
【０４３３】
【化１５４】
【０４３４】Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わ
りにベンゾイルオキシ酢酸を用い、実施例６３の方法に
準じて標記化合物を得た。
【０４３５】・融点（℃）；225〜226 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.23(1H,m),1.48〜1.72
(3H,m),1.85(1H,m),2.17〜2.33(2H,m),2.64(1H,m),3.05
(3H,d,J=4.8Hz),4.74(1H,d,J=15.7Hz),4.86(1H,d,J=15.
7Hz),5.97(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),7.11〜7.18(3H,m),7.41
〜7.48(3H,m),7.56(1H,d,J=1.1Hz),7.62(1H,m),7.95〜
7.99(2H,m),8.31(1H,m)実施例６６ ２−（（１−ナフタレンカルボキシ）アセトキシ）−１
−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ
−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３６】
【化１５５】
【０４３７】Ｎ−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わ
りに（１−ナフタレンカルボキシ）酢酸を用い、実施例
６３の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４３８】・融点（℃）；216〜218 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.27(1H,m),1.47〜1.73
(3H,m),1.88(1H,m),2.24〜2.35(2H,m),2.59(1H,m),3.02
(3H,d,J=4.8Hz),4.79(1H,d,J=15.7Hz),4.90(1H,d,J=15.
7Hz),6.05(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),6.97(1H,s),7.10(1H,d
d,J=1.8,9.5Hz),7.30(1H,d,J=9.9Hz),7.39(1H,d,J=0.9H
z),7.42〜7.57(4H,m),7.91(1H,m),8.08(1H,d,J=8.2Hz),
8.23(1H,dd,J=1.3,7.1Hz),8.27(1H,m),8.77(1H,m)実施例６７ ２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキ
シ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４３９】
【化１５６】
【０４４０】製造例２６で得られた２−（２−（１−ナ
フタレンスルホンアミド）エトキシ）−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１−（（４−メ
トキシベンジルチオ）（メチルイミノ）メチル）シクロ
ヘキサン0.4g、アニソール0.5ml、トリフルオロ酢酸５m
l、ジクロロメタン５mlの混合物を氷冷下で1.5時間撹拌
した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、
クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：１）で精
製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで結晶化させ、標記
化合物0.21gを白色粉末として得た（収率65％）。
【０４４１】・融点（℃）；128〜132 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.06(1H,m),1.39(1H,
m),1.54(1H,m),1.66(1H,m),1.91(1H,m),2.29(1H,m),2.5
6(1H,m),3.05(1H,m),3.13(3H,d,J=4.8Hz),3.15(1H,m),
3.36(1H,m),3.72(1H,m),4.29(1H,dd,J=3.9,11.5Hz),5.5
2(1H,t,J=5.7Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.50〜7.65
(7H,m),7.95(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),8.22(1H,dd,J=1.1,7.
3Hz),8.66(1H,d,J=8.6Hz),8.77(1H,s)実施例６８ ２−（２−ベンゼンスルホンアミドエトキシ）−１−
（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）−Ｎ−
メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４４２】
【化１５７】
【０４４３】出発物質として製造例２７の化合物を用
い、実施例６７の方法に準じて標記化合物を得た。
【０４４４】・融点（℃）；109〜112 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.08(1H,m),1.37〜1.79
(4H,m),1.99(1H,m),2.31(1H,m),2.57(1H,m),3.05〜3.25
(2H,m),3.14(3H,d,J=4.6Hz),3.40(1H,m),3.78(1H,m),4.
32(1H,dd,J=3.8,11.7Hz),5.29(1H,br),7.18(1H,dd,J=1.
8,9.5Hz),7.47〜7.66(7H,m),7.83〜7.89(2H,m),8.80(1
H,s)実施例６９ ２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エトキシ
イミノ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【０４４５】
【化１５８】
【０４４６】Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イル）シクロヘキサンカ
ルボチオアミド0.5g、Ｏ−（２−（１−ナフタレンスル
ホンアミド）エチル）ヒドロキシルアミン1.02g、ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート0.96gをピリジン５m
lに加え、80℃で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：メタノー
ル＝30：１）で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結
晶化させ、標記化合物0.67gを白色固体として得た（収
率74％）。
【０４４７】・融点（℃）；127〜131 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.48〜1.80(3H,m),1.86
(1H,m),2.12〜2.36(2H,m),2.88(1H,m),3.03〜3.14(2H,
m),3.24(1H,m),3.26(3H,d,J=4.8Hz),3.96〜4.08(2H,m),
5.29(1H,t,J=5.7Hz),6.94(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.38(1
H,d,J=9.5Hz),7.52〜7.68(5H,m),7.94(1H,m),7.97(1H,
m),8.09(1H,d,J=8.2Hz),8.16(1H,br d,J=5Hz),8.20(1H,
dd,J=1.3,7.3Hz),8.56(1H,m)実施例７０ ２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エチルア
ミノ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
（Ｌ型）
【０４４８】
【化１５９】
【０４４９】１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソシクロヘキサンカ
ルボチオアミド600mg及び１−ナフタレンスルホニルア
ミノエチルアミン2.09gを20mlのジクロロメタンに溶解
し、この溶液に室温で四塩化チタンのジクロロメタン溶
液（1mol溶液）２mlを30分かけて加えた。終夜撹拌した
後、濃アンモニア水１mlを加えた。析出した結晶を濾別
し、10％メタノール−ジクロロメタン溶液で洗い、濾液
を減圧下濃縮した。残渣にメタノール10mlを加え、室温
でナトリウムシアノボロヒドリド200mgを加え、１時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和重曹水を加
え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ジクロロメタン−酢酸エチル−メタ
ノール＝10：10：１）で精製し、より極性の低いジアス
テレオマー（Ｌ型）280mgと、より極性の高いジアステ
レオマー（Ｍ型）350mgをそれぞれ淡黄色結晶として得
た。
【０４５０】・融点（℃）；185〜186 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.30〜1.50(2H,m),1.56
〜1.89(5H,m),1.01〜2.07(1H,m),2.42〜2.52(1H,m),2.6
8〜2.80(1H,m),2.81〜2.91(1H,m),2.91〜3.04(2H,m),3.
33(3H,d,J=4.8Hz),3.35〜3.42(1H,m),6.67〜6.76(1H,
m),7.22(1H,dd,J=2,9.6Hz),7.31(1H,d,J=1.2Hz),7.37〜
7.56(5H,m),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,d,J=7.2Hz),
8.03(1H,s),8.13(1H,dd,J=1.2,7.2Hz),8.47(1H,d,J=8.8
Hz)実施例７１ ２−（２−（１−ナフタレンスルホンアミド）エチルア
ミノ）−１−（イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
（Ｍ型）
【０４５１】
【化１６０】
【０４５２】実施例７０の方法に準じて標記化合物を得
た。
【０４５３】・融点（℃）；137〜138 ・ＮＭＲ（400MHz,δ,CDCl3）；1.10〜1.22(1H,m),1.33
〜1.70(5H,m),1.79〜1.86(1H,m),2.28〜2.35(1H,m),2.4
4〜2.62(2H,m),2.78〜2.86(1H,m),2.95〜3.01(2H,m),3.
16(3H,d,J=3.6Hz),3.49〜3.54(1H,m),5.44〜5.52(1H,
m),7.17(1H,dd,J=2,9.6Hz),7.52〜7.68(6H,m),7.96(1H,
dd,J=1.2,8Hz),7.98〜８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＦ Ｃ０７Ｃ 233/65 7106−4Ｈ 235/46 7106−4Ｈ 327/48 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ａ (72)発明者 長谷川 孝司 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビー ニ梅園102 (72)発明者 生沼 斉 茨城県つくば市小野川７−16 (72)発明者 白戸 学 茨城県つくば市春日４−19−３ エーザイ 紫山寮202 (72)発明者 守屋 克裕 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園308 (72)発明者 小川 利明 茨城県北相馬郡藤代町宮和田740−１− 1014 (72)発明者 片山 敏 茨城県つくば市観音台１−16−７ (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は同一又は相異なる水素原子又は
    低級アルキル基を意味する。Ｒ3は置換基を有していて
    もよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロ
    アリール基を意味する。Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を
    意味する。Ｙは、式（１） 【化２】 ｛式中ｐは０又は１の整数を意味する。Ｊは、式（２） 【化３】 （式中Ｒ4は、水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る。Ｒ5は、置換基を有していてもよいアリール基、置
    換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を
    有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有して
    いてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。Ｚ1
    は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ−で示され
    る基を意味する。Ｗ1は、式（３） 【化４】 （式中ａおよびｘは、独立して０又は１の整数を意味す
    る。ｓは０又は１〜６の整数を意味する。Ｒ10は水素原
    子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基、式
    （４） 【化５】 （式中、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基
    又は保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意味
    する。）で示される基又は式（５） 【化６】 （式中、ｇは０又は１〜６の整数を意味する。）で示さ
    れる基を意味する。）で示される基を意味する。｝で示
    される基、式（６） 【化７】 ｛式中、ｑは、０又は１の整数を意味する。Ｋは、式
    （７） 【化８】 （式中Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
    Ｒ7は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基
    を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有し
    ていてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していて
    もよいヘテロアリールアルキル基を意味する。Ｚ2は、
    式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ−で示される基
    を意味する。Ｗ2は、式（８） 【化９】 （式中ｂおよびｙは、独立して０又は１の整数を意味す
    る。ｔは０又は１〜６の整数を意味する。Ｒ12は水素原
    子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基、式
    （９） 【化１０】 （式中、Ｒ13は低級アルキル基、ヒドロキシアルキル
    基、置換されていてもよいアリールアルキル基又は保護
    されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）
    で示される基又は式（10） 【化１１】 （式中、ｈは０又は１〜６の整数を意味する。）で示さ
    れる基を意味する。）で示される基を意味する。｝で示
    される基又は式（11） 【化１２】 ｛式中、Ｌは、式（12） 【化１３】 （式中、Ｒ8は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る。Ｒ9は、置換基を有していてもよいアリール基、置
    換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を
    有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有して
    いてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。Ｚ3
    は、式−ＳＯ2−で示される基又は式−ＣＯ−で示され
    る基を意味する。Ｗ3は、式（13） 【化１４】 （式中ｃおよびｚは独立して０又は１の整数を意味す
    る。ｕは０又は１〜６の整数を意味する。Ｒ14は水素原
    子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基、式
    （14） 【化１５】 （式中、Ｒ15は低級アルキル基、ヒドロキシアルキル
    基、置換されていてもよいアリールアルキル基又は保護
    されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）
    で示される基又は式（15） 【化１６】 （式中、ｉは０又は１〜６の整数を意味する。）で示さ
    れる基を意味する。）で示される基を意味する。ｒは０
    又は１を意味する。｝で示される基を意味する。］で示
    されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  2. 【請求項２】 一般式（II） 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは前記と同様の意
    味を有する。）で示される請求項１記載のシクロヘキサ
    ン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 一般式（III) 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｊおよびｐは前記の意味
    を有する。）で示される請求項１記載のシクロヘキサン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするＫチャ
    ンネル開口剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするＫチャ
    ンネル開口作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする気管支
    拡張作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  7. 【請求項７】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする血管拡
    張作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする膀胱平
    滑筋弛緩作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  9. 【請求項９】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予
    防・治療剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体
    又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血
    圧予防・治療剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載のシクロヘキサン誘導体
    又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする頻
    尿、尿失禁予防・治療剤。
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