JP6039691B2 - ピペラジニルピリミジン誘導体、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Description
A、B及びDのうちのいずれか2つがNであり、且つ、もう1つがCHであって、好ましくは、AとBがNであり、且つ、DがCHであり;
Zが−CH2−、−C(O)−及び−S(O)2−から成る群から選択され;
Xがハロゲン又はNであるが、但し、Xがハロゲンである場合には、式IのR1及びR2が不存在であり;
R1及びR2が、H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、O、N、及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成るC1−C6直鎖若しくは分岐ヘテロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択されるか;又は、
R1とR2が、それらが結合しているNと一緒に、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成る5〜8員ヘテロシクロアルキルを形成するか;又は
R1が不存在であり、DとR2が、それらが結合しているN及び他の原子と一緒に、5〜10個の原子を有するヘテロアリールを形成し;
R3及びR4が、H、5〜10個の原子を含んで成るアリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールが、任意且つ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びニトロから成る群から選択される置換基で一置換、二置換若しくは多置換され;
R5が、1〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成るC1−C6直鎖若しくは分岐ヘテロアルキル、4〜8個、好ましくは5〜8個、より好ましくは5若しくは6個の炭素原子を含んで成るシクロアルキル基、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成る5〜8員、好ましくは5若しくは6員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
m及びnが、それぞれ独立に0、1又は2である}
の化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する。
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン;
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン;
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−3−メチルチオプロパノン;
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン;
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン;
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−3−メチルチオプロパノン;
{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}シクロヘキシルメタノン;
(R)−{4−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(ピペリジン−2−イル)メタノン;
(R)−{4−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(チオモルホリン−3−イル)メタノン;
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン;
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン;
シクロヘキシル{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}メタノン;
4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン;及び
(R)−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(チオモルホリン−3−イル)メタノン。
1)酸結合剤の存在下、2,4,6−トリクロロピリミジンをモノ保護(mono-protected)ピペラジンと反応させて、式1
を含む方法を提供する。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子を有する飽和直鎖若しくは分岐の一価の炭化水素基(すなわち、C1-20アルキル)を指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、1〜10個の炭素原子(すなわち、C1-10アルキル)、好ましくは1〜6個の炭素原子(すなわち、C1-6アルキル)、1〜4個の炭素原子(すなわち、C1-4アルキル)又は1〜3個の炭素原子(すなわち、C1-3アルキル)を有する。「アルキル」の例としては、これだけに限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチルなどが挙げられる。
本発明は、以下の具体的な中間体及び実施例を使用することによって、さらに説明される。しかしながら、これらの中間体及び実施例は、より詳細に、且つ、より具体的に本発明を説明するためだけに使用されるのであって、どのような形であっても本発明を制限するように解釈されてはならないことは、理解されるべきである。
中間体1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.42 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.65-3.52 (8H, brm), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 305.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.18 (2H, m), 3.71-3.55 (8H, brm), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 444.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.49 (1H, m), 4.13 (2H, m), 3.72 (4H, m), 3.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.37 (6H, s), 2.95 (3H, s), 2.9 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 527.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.84 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, m), 3.68-3.47(12H, brm), 3.3 (6H, s), 2.88 (4H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 541.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.49 (1H, m), 3.72 (4H, m), 3.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.37 (6H, s), 2.95 (3H, s), 2.9 (4H, m); EI-MS (m/z): 455.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.84 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.68-3.47(12H, brm), 3.3 (6H, s), 2.88 (4H, m); EI-MS (m/z): 469.4 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, d, J = 1.12 Hz), 7.27 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m); EI-MS (m/z): 372.1 [M+H]+ .
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 12.71 (1H, s), 4.61 (1H, d, J = 28.8 Hz), 3.82 (1H, d, J = 12 Hz), 2.93 (1H, m), 2.06 (1H, s), 1.62 (3H, m), 1.39(11H, m); EI-MS (m/z): 229.1[M]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.33 (1H, d, J = 90.4 Hz), 4.39 (1H, brm), 3.30 (2H, brm), 2.95 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.53 (1H, m), 1.53 (9H, s); EI-MS (m/z): 247.1[M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 9.13 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.52 Hz), 7.27 (2H, m), 5.97 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 4.48 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.24 Hz), 3.76-3.22 (9H, brm), 2.87 (1H, s), 1.99 (1H, m), 1.74 (4H, m), 1.45(10H, m); EI-MS (m/z): 583.2 [M+H]+ .
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, d, J = 1.12 Hz), 7.27 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.95-3.44(10H, brm), 3.12 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.92 (9H, s); EI-MS (m/z): 601.1 [M+H]+ .
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 11.69 (1H, s), 11.48 (1H, s), 8.61 (1H, m), 8.27 (1H, m), 7.26 (1H, m).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.34 (1H, m), 8.66 (1H, m), 7.76 (1H, m); EI-MS (m/z): 199.0[M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 9.57 (1H, m), 9.03 (1H, m), 8.79 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.45 (2H, m), 4.79 (2H, d, J = 5.2 Hz); EI-MS (m/z): 339.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 8.85 (1H, m), 8.66 (1H, m), 8.46 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.10 (1H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.63 (4H, s), 2.61 (4H, s); EI-MS (m/z): 389.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (1H, m), 8.02 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.56 (1H, m), 4.85 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.02-3.44(10H, brm), 3.13 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.02 (9H, s); EI-MS (m/z): 618.2 [M+H]+.
実施例1:
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン(化合物1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.84 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.04 Hz, J = 4.76 Hz), 3.71-3.47(10H, brm), 3.37 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.41 (1H, m), 1.19 (3H, m); EI-MS (m/z): 511.3 [M+H]+.
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン(化合物2)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 2.00 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.24 Hz, J = 2.36 Hz), 4.85 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.44 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.36 Hz, J = 5.32 Hz), 3.75-3.50(10H, brm), 3.37 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.84 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.72 Hz); EI-MS (m/z): 525.3 [M+H]+ .
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−3−メチルチオプロパノン(化合物3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 2.24 Hz), 4.85 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.48 (1H, t), 3.76-3.46(10H, brm), 3.37 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.00 Hz, J = 7.84 Hz), 2.68 (2H, t, J = 8.12 Hz, J = 7.04 Hz), 2.16 (3H, s); EI-MS (m/z): 557.2 [M+H]+ .
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン(化合物4)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 2.24 Hz), 4.88 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.44 Hz), 3.73-3.59(10H, brm), 3.49-3.44 (6H, brm), 3.30 (6H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.56 Hz, J = 7.32 Hz, J = 7.56 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.32 Hz, J = 7.56 Hz); EI-MS (m/z): 525.0 [M+H]+ .
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン(化合物5)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 2.24 Hz), 4.88 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.72-3.46(16H, brm), 3.30 (6H, s), 2.84 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.76 Hz); EI-MS (m/z): 539.1 [M+H]+ .
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−3−メチルチオプロパノン(化合物6)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.68 Hz, J = 1.96 Hz), 4.88 (1H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.74-3.47(16H, brm), 3.30 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.28 Hz, J = 7.84 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.84 Hz, J = 6.96 Hz), 2.15 (3H, s); EI-MS (m/z): 571.2 [M+H]+ .
{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}シクロヘキシルメタノン(化合物7)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 1.96 Hz), 4.88 (1H, s), 4.83 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.16 Hz), 3.75-3.46(16H, brm), 3.30 (6H, s), 2.50 (1H, m), 1, 82 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.27 (3H, m); EI-MS (m/z): 579.1 [M+H]+ .
(R)−{4−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(ピペリジン−2−イル)メタノン(化合物8)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 9.13 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.52 Hz), 7.27 (2H, m), 5.97 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 4.48 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.24 Hz), 3.76-3.22 (9H, brm), 2.87 (1H, s), 1.99 (1H, m), 1.74 (4H, m), 1.48 (1H, m); EI-MS (m/z): 483.2 [M+H]+ .
(R)−{4−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(チオモルホリン−3−イル)メタノン(化合物9)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, d, J = 1.12 Hz), 7.27 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.95-3.44(10H, brm), 3.12 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.43 (2H, m); EI-MS (m/z): 501.1 [M+H]+ .
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン(化合物10)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.76 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.28 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.2 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.61 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.92 Hz), 3.97 (4H, d, J = 19.32 Hz), 3.66 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.43 (2H, q), 1.20 (3H, t); EI-MS (m/z): 444.9 [M+H]+.
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン(化合物11)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.56 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.21 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.49 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.98 (4H, d, J = 21.56 Hz), 3.66 (2H, m), 3.54 (2H, m), 2.86 (1H, m), 1.17 (6H, d, J = 6.72 Hz); EI-MS (m/z): 459.2 [M+H]+.
シクロヘキシル{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}メタノン(化合物12)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.76 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.00 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.56 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.88 Hz), 3.96 (4H, d, J = 20.76 Hz), 3.65 (2H, s), 3.52 (2H, s), 2.51 (1H, m), 1.83 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.28 (3H, m); EI-MS (m/z): 499.1 [M+H]+ .
4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン(化合物13)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.74 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 6.72 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.18 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.97 (4H, s), 2.48 (4H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.56 Hz, J = 7.84 Hz), 1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.28 Hz, J = 7.56 Hz); EI-MS (m/z): 431.2 [M+H]+ .
(R)−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(チオモルホリン−3−イル)メタノン(化合物14)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.79 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 1.68 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.26 (1H, t), 4.86 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.09-3.44(10H, brm), 3.14 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.44 (2H, m); EI-MS (m/z): 518.3 [M+H]+ .
本発明の化合物のCCR4拮抗活性に関する評価
本発明の化合物1〜14がHEK293細胞のMDC(Peprotech)媒介型走化応答を阻害するかどうかを、ボイデンチャンバー(Neuro Probe, Inc.)を使用することによって試験した。
以下の方法:CCR4受容体を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってK562細胞のcDNAライブラリーからクローニングする、によってヒトケモカイン受容体オープンリーディングフレームを含んで成るcDNA断片を得た。プライマーを、Gen−Bank(商標)登録:CCR4(NM_005508.2)の配列に従って設計した。受容体オープンリーディングフレームのcDNA断片を、それらをHEK293細胞内で効果的に発現するように、それぞれpcDI(チャンバー内で形質転換したベクター:pcDNA3(Invitrogen Corporation)プラスミドのBglII KpnI断片をpCI(Promega Corporation)プラスミドのBglII KpnI断片で置換することによって得られた真核細胞発現ベクター)発現ベクター内に挿入した。DNA配列決定では、コード配列が正しく、Gen−Bank(商標)登録の配列と一致していることを示した。
HEK293細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎仔血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシンを含むRPMI1640(Life Technologies, Inc.)中で培養した。各4×106個のHEK293細胞/400μLに、120V、20msの条件下、15μgのケモカイン受容体発現プラスミドをエレクトロポレーションによって一過性にトランスフェクトしたが、使用した装置は電気パルス発生器(Electro Square porator ECM 830, BTX, San Diego, CA)であった。36〜48時間後、走化作用アッセイを実施した。
ケモカインMDC/TARC/C27を、RPMI1640(Life Technologies, Inc.)、0.1%のBSA(Sigma)で10ng/mLに希釈し、48穴走化作用チャンバーの下側の穴に、各穴につき27.5μLずつ加えた。真核生物発現プラスミドpCDI−CCR4を電気的にHEK293細胞に移行させ、通常36時間培養した。細胞を、消化し、RPMI1640、10%のFBS(Life Technologies, Inc.)で再懸濁し、そして、37℃で6.5時間、ロータリーインキュベーションにかけた。細胞を、RPMI1640で2回洗浄し、そして、1×106/mLの終濃度でRPMI1640、0.1%のBSA中に懸濁した。細胞及びDMSO(Sigma)中に溶解した候補化合物を、室温で0.5時間、ロータリーインキュベーションにかけ(候補化合物の終濃度が1μMであり、且つ、DMSOの終濃度が0.1%である)、次に、走化作用チャンバーの上側の穴に、各穴につき55μLずつ加えた。二層を、10μMの細孔径を有するポリカーボン膜(Neuro Probe, Inc.)によって区切った。走化反応を、5%のCO2中、37℃で5時間行わせた。実験には3つの対照群が存在し、第一群は陽性対照であって、そしてそれでは、トランスフェクト細胞を、候補化合物とインキュベートすることなくそのまま上側の穴に加え、それと同時に、ケモカインMDC/TARC/C27を、下側の穴に加えた。第二群は陰性対照であって、そしてそれでは、トランスフェクト細胞を、候補化合物とインキュベートすることなくそのまま上側の穴に加え、それと同時に、RPMI1640、0.1%のBSAを、下側の穴に加えた。第三群は、候補化合物の溶媒DMSO対照であって、そしてそれでは、トランスフェクト細胞とDMSOを室温でインキュベートし(DMSOの終濃度が0.1%である)、それと同時に、ケモカインMDC/TARC/C27を、下側の穴に加えた。走化反応完了後に、膜を取り出し、固定し、染色し、そして、400×の高倍率にて、5つの視野を無作為に選択して細胞をカウントし、そしてそれを、その後合計した。各実験群における高倍率での5つの視野内の細胞数に対する陰性対照群における高倍率での5つの視野内の細胞数の比を、走化指数(CI)として得る。走化阻害率を、以下のとおり計算した:
マウス鼻炎モデル実験における本発明の化合物の活性に関する評価
マウス鼻炎モデル実験
方法:
雌BALB/cマウス(6〜8週)を、ニワトリオボアルブミン(OVA、Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)によって感作した。本発明の化合物(例えば、実施例8の化合物)を、用量1μg/kgで鼻粘膜に投与した。グルココルチコイドホルモン剤のブデソニド(第一選択臨床薬)を、陽性対照として1.28mg/kgの用量で使用した。それと同時に、マウスを感作せず、そして、投与もしない正常群、及びマウスを感作し、そして、投与をしないOVA群を準備した。以下の5種類の指標:くしゃみの回数、投与後10分以内に鼻を引っ掻く回数;気管支肺胞洗浄液中のIL−4レベル;血清IgEレベル;肺組織炎症スコア、を検出した。肺組織炎症スコアを、単盲検法に従って格付けした:炎症を軽度から重度までの4つのレベルに分け、0〜3のスコアとしてマークした:0は、炎症が検出されないことを表し;1は、炎症細胞が時々見られることを表し;2は、気管支又は血管が好酸球によって囲まれているが、5細胞層未満であることを表し;3は、気管支又は血管が、5細胞層以上の多くの好酸球によって囲まれていることを表す。
結果を以下の表に示した。くしゃみの回数に関して、実施例8の化合物処置群及びブデソニド処置群は、OVA感作群の回数より有意に少なく、且つ、正常対照群の回数よりわずかに多い回数をそれぞれ示し、そして、実施例8の化合物及びブデソニドが、マウスのくしゃみの回数を有意に低減でき、その効果がほとんど同じであることを示した。鼻を引っ掻く回数に関して、実施例8の化合物処置群は、その他の群のいずれの回数より少ない回数を示し、そして、本発明の化合物が、マウス鼻炎モデルにおいて鼻を引っ掻く回数を低減できることを示した。気管支肺胞洗浄液中のIL−4レベルに関して、実施例8の化合物処置群及びブデソニド処置群は、OVA感作群のレベルより有意に低く、且つ、正常対照群のレベルに近いレベルをそれぞれ示し、そして、本発明の化合物及びブデソニドが、マウスの肺内のIL−4レベルを有意に低減でき、その効果がほとんど同じであることを示した。血清IgEレベルに関して、OVA感作群、ブデソニド処置群及び実施例8の化合物処置群は、全く同じレベルを示し、且つ、それらすべてが、正常対照群のレベルより高く、そして、本発明の化合物もブデソニドも、マウス鼻炎モデルにおいてIgEレベルを低減する作用を有していないことを示した。肺組織炎症スコアに関して、実施例8の化合物処置群及びブデソニド処置群は、OVA感作群のスコアより低く、且つ、正常対照群のスコアより高いスコアをそれぞれ示し、そして、実施例8の化合物及びブデソニドが共に、鼻炎を患っているマウスの肺炎症を低減でき、その効果が互いに近似していることを示した。
Claims (9)
- 式I
A、B及びDのうちのいずれか2つがNであり、且つ、もう1つがCHであり;
Zが−CH2−、−C(O)−及び−S(O)2−から成る群から選択され;
Xが、ハロゲン又はNであるが、但し、Xがハロゲンである場合には、式IのR1及びR2が不存在であり;
R1及びR2が、H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成るC1−C6直鎖若しくは分岐ヘテロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択されるか;又は、
R1とR2が、それらが結合しているNと一緒に、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成る5〜8員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R 3及びR4が、H、5〜10個の原子を含んで成るアリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールが、任意且つ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びニトロから成る群から選択される置換基で一置換、二置換若しくは多置換され;
R5が、1〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成るC1−C6直鎖若しくは分岐ヘテロアルキル、4〜8個の炭素原子を含んで成るシクロアルキル、O、N及びSから成る群から独立に選択される1〜2つのヘテロ原子を含んで成る5〜8員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
mが0、1又は2であり;そして
nが1である}の化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。 - 前記アリールが、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、フルオレニル及びアセナフチレニルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 前記化合物が、以下の:
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン;
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン;
1−{4−{4−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]−6−[(2,2−ジメトキシエチル)メチルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−3−メチルチオプロパノン;
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}プロパノン;
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−2−メチルプロパノン;
1−{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}−3−メチルチオプロパノン;
{4−{4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−6−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}シクロヘキシルメタノン;
(R)−{4−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(ピペリジン−2−イル)メタノン;及び
(R)−{4−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル}(チオモルホリン−3−イル)メタノン
から成る群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。 - 以下のステップ:
1)酸結合剤の存在下、2,4,6−トリクロロピリミジンをモノ保護ピペラジンと反応させて、式1
の化合物を得;
2)酸結合剤の存在下、式1の化合物をR3及び−(CH2)n−R4置換アミンと反応させて、式2
3)酸結合剤の存在下、式2の化合物をR1及びR2置換アミンと反応させて、式3
4)式3の化合物から保護基Pを取り除き、次に、それをR5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式4
を含む、XがNである請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の調製方法。 - 以下のステップ:
1)酸結合剤の存在下、2,4,6−トリクロロピリミジンをモノ保護ピペラジンと反応させて、式1
の化合物を得;
2)酸結合剤の存在下、式1の化合物をR 3 及び−(CH 2 ) n −R 4 置換アミンと反応させて、式2
3)式2の化合物から保護基Pを取り除き、そして、それをR 5 置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式5
を含む、Xがハロゲンである請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の調製方法。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び少なくとも1種類の医薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- CCR4関連疾患又は障害の処置又は予防用薬剤の調製における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の使用。
- CCR4関連疾患又は障害の処置又は予防のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
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