JP2005526836A - ミエロペルオキシダーゼ阻害剤としてのチオキサンチン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
XおよびYの1つはSを表し、そして他はOまたはSを表し、
R1は、水素またはC1〜6アルキルを表し、
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し、このアルキル基は、
i)O、NおよびSから独立して選ばれる1つもしくは2つのヘテロ原子を場合により含み、そして1つのカルボニル基を場合により含む飽和もしくは部分的に不飽和の3〜7員環;ここで、この環はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキルから選ばれる1つもしくは2つ以上の置換基によって場合により置換され、このアルキルはヒドロキシもしくはC1〜6アルコキシによって場合によりさらに置換される、または
ii)C1〜6アルコキシ、または
iii)フェニル、フリルもしくはチエニルから選ばれる芳香環で;ここで、この芳香環はハロゲン、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルコキシによって場合によりさらに置換される、
によって場合により置換され、
R3およびR4は、独立して水素またはC1〜6アルキルを表す)
の化合物または薬学的に許容し得るその塩の、酵素MPOの阻害が有益である疾患もしくは症状の治療もしくは予防のための薬剤の製造における使用を提供する。
1,3−ジイソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
1,3−ジブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−1,8−ジメチル−6−チオキサンチン、
3−(2−メチルブチル)−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−2,6−ジチオキサンチン、
3−イソブチル−8−メチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−7−メチル−2−チオキサンチン、
3−シクロヘキシルメチル−2−チオキサンチン、
3−シクロプロピルメチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−1−メチル−2−チオキサンチン、
3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキサンチン、
3−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキサンチン、
3−(2−フリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキサンチン、
3−(4−フルオロベンジル)−2−チオキサンチン、
3−フェネチル−2−チオキサンチン、
(−)−3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−n−ブチル−2−チオキサンチン、
3−n−プロピル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−6−チオキサンチン、
2−チオキサンチン;
および薬学的に許容し得るその塩の使用に関する。
XはSを表し、そしてYはOを表し、
R1は、水素またはC1〜6アルキルを表し、
R2は、O、NおよびSから独立して選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子を場合により含む、そして1つのカルボニル基を場合により含む飽和または部分的に不飽和の3〜7員環によって置換されたC1〜6アルキルを表し、前述の環はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキルから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換され、前述のアルキルはヒドロキシまたはC1〜6アルコキシによって場合によりさらに置換され、
R3およびR4は、独立して水素またはC1〜6アルキルを表す)
の新規な化合物および薬学的に許容し得るその塩を提供する。
1,3−ジイソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
1,3−ジブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−1,8−ジメチル−6−チオキサンチン、
3−(2−メチルブチル)−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−2,6−ジチオキサンチン、
3−イソブチル−8−メチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−7−メチル−2−チオキサンチン、
3−シクロヘキシルメチル−2−チオキサンチン、
3−シクロプロピルメチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−1−メチル−2−チオキサンチン、
3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキサンチン、
3−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキサンチン、
3−(2−フリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキサンチン、
3−(4−フルオロベンジル)−2−チオキサンチン、
3−フェネチル−2−チオキサンチン、
(−)−3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−n−ブチル−2−チオキサンチン;
および薬学的に許容し得るその塩を提供する。
(a)式(IIa)もしくは(IIb)
そして必要な場合には、生成した式(Ia)もしくは(Ib)の化合物または他のその塩を薬学的に許容し得るその塩に変換するか、または生成した式(Ia)もしくは(Ib)の化合物を式(Ia)もしくは(Ib)のさらなる化合物に変換し、そして望ましい場合には生成した式(Ia)または(Ib)の化合物をその光学異性体に変換すること、を含む、上記の方法をさらに提供する。
ン酸トリエチル、オルトブタン酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチルおよびオルトギ酸トリイソプロピルを用いて、場合により適当な溶媒例えばアルコールの存在下で反応が完了するまで処理する。温度は通常反応混合物の還流温度まで上昇させ、そして反応時間は一般的に30分〜一晩である。1つの実施形態では、該オルトエステルは任意の溶媒としてエタノールを加えたオルトギ酸トリエチルである。
本発明は以下の実施例によって例示されるが、限定されるものでは決してない。
るジンコーテクP580HPGで実施した。カラム;ウォーターズ・シンメトリーC18、5μm、3.9×150mm。分取液体クロマトグラフィーはジンコーテクUVD170S紫外可視分光光度計を装備したグラジエントポンプであるジンコーテクP580HPGで実施した。カラム;ウォーターズ・シンメトリーC18、5μm、19×100mm。
1.Merlos,M.;Gomez,L.;Vericat,M.L.;Bartroli,J.; Garcia-Rafanell, J.;Forn,J.;Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 25; 8; 1990; 653-658.
2. Kjellin, P. G.; Persson, C. G. A., EP0010531.
3. Katritzky, A. R.; Drewniak, M., Tet. Lett. (1988), 29(15), 1755-1758.
4. Van der Goot, H.; Schepers, M. J. P.; Sterk, G. J.; Timmerman, H., Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(5), 511-517.
1,3−ジイソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン
1,3−ジイソブチル−8−メチル−キサンチン1(0.20g、0.72ミリモル)およびローソン試薬(1.5g、3.6ミリモル)をトルエン(8mL)中に懸濁し、次いで100℃で21時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、濾過して不溶性固体を除去した。溶媒を減圧下で除去した後、シリカゲルを用いてそして酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で溶離したカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、標題化合物を得た(90mg、収率43%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J 7.2 Hz), 3.84 (d, 2H, J 7.5 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 12 H).
MS (ES) m/z 295 (M+1).
1,3−ジブチル−8−メチル−6−チオキサンチン
1,3−ジブチル−8−メチル−キサンチン1(0.20g、0.72ミリモル)およびローソン試薬(0.87g、2.2ミリモル)をトルエン(8mL)中に懸濁した後、120℃で30時間加熱した。生成した褐色混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色がかった固体残留物を10%水酸化ナトリウム(25mL)中に懸濁した後、一晩攪拌した。次いで、その溶液のpHを10%酢酸でpH4に調節した。沈殿物を濾過によって収集した後、水で洗浄した。シリカゲルおよび酢酸エチル/ヘプタン(9:1)による溶離を用いたカラムクロマトグラフィーによってこの粗製生成物を精製して、標題化合物を得た(0.15g、収率69%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (s, 1H), 4.40 (t, 2H, J 7.6 Hz), 3.99 (t, 2H, J 7.3 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.28-1.35 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 6H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.5, 154.2, 148.9, 143.2, 118.9, 45.61, 43.13, 29.24, 28.37, 19.51, 19.31, 14.42, 13.60.
MS (ES) m/z 295 (M+1).
3−イソブチル−1,8−ジメチル−6−チオキサンチン
3−イソブチル−1,8−ジメチル−キサンチン1(0.150g、6.35ミリモル、1.0当量)およびローソン試薬(0.128g、3.17ミリモル、0.5当量)をトルエン(10mL)中に溶解した後、その反応混合物を3.5時間加熱還流した。転化率はHPLCによれば10%未満であった。ローソン試薬(0.5g)を加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発除去した後、残留した褐色固体を分取HPLCによって精製して標題化合物を得た(78mg、49%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.16 (s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 0.97 (d, 6H).
3−(2−メチルブチル)−6−チオキサンチン
ジオキサン(250mL)中の3−(2−メチルブチル)−キサンチン2(3g、0.013モル)および五硫化リン(5g、0.025モル)を3時間還流した。ジオキサン約150mLを留出した後、溶液を冷却した。水(100mL)を加えた後、混合物を室温で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム(75mL)を加え、その溶液を濾過した後、5N塩酸で中和した。粗結晶を濾去し、そしてエタノールから再結晶して標題化合物を得た(1.6g、51%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.53 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.85 (dd, 1H, 2J
13.1 Hz, 3J 7.1 Hz), 3.78 (dd, 1H, 2J 13.1 Hz, 3J 8.1 Hz), 2.00 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.87 (t, 3H, J 7.6), 0.82 (d, 3H, J 6.6).
13C NMR (DMSO-d6): δ175.11, 149.19, 145.73, 143.62, 118.32, 48.11, 32.93, 26.40, 16.57, 11.05.
3−イソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン
ジオキサン(400mL)中の3−イソブチル−8−メチル−キサンチン2(4.5g、0.02モル)および五硫化リン(8g、0.04モル)を5時間還流した。ジオキサン約200mLを留出した後、溶液を冷却した。水(250mL)を加えた後、混合物を室温で2時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム(150mL)を加え、溶液を濾過しそして5N塩酸で中和した後、その溶液を一晩放置した。粗結晶を濾去した後、水で洗浄して、必要とされる生成物を得た(4.3g)。一部(2.3g)を酢酸から再結晶して純粋な生成物を得た(1.5g、全体で31%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 3.77 (d, 2H, J 8.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.86 (d, 3H, J 7.1).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.19, 154.23, 149.14, 146.11, 118.56, 49.29, 26.63, 19.73, 14.54.
3−イソブチル−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−イソブチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
イソブチルチオ尿素3(3.8g、29ミリモル)およびエチルシアノアセテート(3.9g、34ミリモル)をナトリウムエトキシド〔ナトリウム(0.72g、32ミリモル)および無水エタノール(30mL)から製造〕の溶液に加えた。生成した混合物を4時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。10%酢酸(45mL)をその粘性シロップに加えた。生成した沈殿物を濾過によって収集した後、固体を水で洗浄した。メタノール/水からの再結晶によって望まれた生成物を得た(4.0g、70%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.61 (ブロード s, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Hz).
MS (ES) m/z 200 (M+1).
6−アミノ−1−イソブチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.0g、5.0ミリモル)を10%酢酸(20mL)中に懸濁した。亜硝酸ナトリウム(0.38g、5.5ミリモル)を加えた後、生成した混合物を75℃で1時間加
熱した。その反応混合物は最初は淡紅色に、次いで紫色になった。紫色の混合物を室温に冷却した。次いで水(20mL)を加えそして紫色の固体を濾過によって収集した後、水で洗浄して標題化合物を得た(1.1g、収率92%)。この固体をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (ブロード s, 1H), 12.8 (ブロード s, 1H), 9.1 (ブロード s, 1H), 4.80 (ブロード s, 1H), 3.78 (ブロード s, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.88 (d, 6H,
J 6.3 Hz).
MS (ES) m/z 229 (M+1).
6−アミノ−1−イソブチル−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.1g、4.5ミリモル)を32%アンモニア水(10mL)中に懸濁した後、水(10mL)を加えた。この赤色混合物を75℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウムを少量ずつ加えた。亜ジチオン酸ナトリウム1.8g(10ミリモル)を加えた時に、溶液の色が赤色から淡黄色に変化した。この時点ですべての固体は溶解した。さらに5分間加熱後、溶液中に沈殿物が形成した。その反応混合物を油浴から除去した後、外界温度で45分間攪拌した。溶液のpHを10%酢酸で中性のpHに調節した。黄色沈殿物を濾過によって収集しそして水で洗浄した後、乾燥してジアミンを得た(0.76g、77%)。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.3 (ブロード s, 1H), 6.19 (s, 2 H), 4.94 (ブロード s, 1H),
3.70 (ブロード s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.1 Hz).
MS (ES) m/z 215 (M+1).
5,6−ジアミノ−1−イソブチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.22g、1.0ミリモル)をギ酸(1.5mL)中に懸濁した後、この溶液を100℃で1時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で蒸発させた。その橙黄色の固体に10%水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた後、生成した溶液を100℃で15分間加熱した。水を加えて、そして溶液のpHを希酢酸でpH4に調節した。生成したスラリーを外界温度で0.5時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過によって収集しそして水で洗浄した。収率:(0.21g、90%)
1H NMR (DMSO-d6): δ13.82 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.31 (d, 2H, J 7.6 Hz), 2.50 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.6 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): d 173.81, 152.57, 149.79, 141.19, 110.68, 54.04, 26.11, 19.79.
MS (ES) m/z 225 (M+1).
3−イソブチル−2,6−ジチオキサンチン
3−イソブチル−2−チオキサンチン(0.20g、0.89ミリモル)およびローソン試薬(1.1g、2.7ミリモル)をトルエン(8mL)中に懸濁した。この混合物を120℃で17時間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。10%水酸化ナトリウム(20mL)を加えた後、混合物を10分間攪拌した。この溶液を濾過して不溶性固体を除去し、そして固体を10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性の濾液をpH4に到達するまで希酢酸で処理した。生成した沈殿物を濾過によって収集した後、水で洗浄した。その物質を乾燥して標題化合物を得た(0.16g、73%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (s ブロード, 1H), 13.5 (s ブロード, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J 7.5 Hz), 2.48-2.55 (m, 1H), 0.89 (d, 6H, J 6.7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.3, 172.0, 144.9, 144.5, 122.8, 54.9, 26.3, 20.2.
MS (ES) m/z 241 (M+1).
3−イソブチル−8−メチル−2−チオキサンチン
5,6−ジアミノ−1−イソブチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(実施例6(c)、0.70g、3.26ミリモル)およびオルト酢酸トリエチル(10mL)の混合物を130℃で2時間40分加熱した。次いでその反応混合物を氷浴上で冷却し、固体を濾去した後、エタノール(4×2mL)で洗浄した。固体を真空乾燥して標題化合物を得た(0.71g、95%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.45 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J 7.6 Hz), 2.50
(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.47, 152.09, 151.18, 150.01, 110.62, 53.96, 26.08, 19.75, 14.41.
MS (ES) m/z 239 (M+1).
3−イソブチル−7−メチル−2−チオキサンチン
a)N−(6−アミノ−1−イソブチル−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−ホルムアミド
5,6−ジアミノ−1−イソブチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(実施例6(c)、0.25g、1.2ミリモル)をギ酸(1.5mL)に溶解した後、外界温度で0.5時間攪拌した。数分後に淡紅色の沈殿物が形成し始めた。水を加えた後、生成した混合物を10分間攪拌した。その淡紅色の固体を濾過によって収集し、水で洗浄した後、乾燥して標題化合物を得た(0.25g、86%)。この物質をさ
らなる精製なしに使用した。NMRは生成物が2つの互変異性体の混合物として得られたことを示した:ホルムアミド(多量)およびイミノ(少量)。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.0 (ブロード s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.85 (s, 2 H), 4.94 (ブロード s, 1H), 3.71 (ブロード s, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.5 Hz). イミノイソマーから生じたさらなるピーク: 8.12 (d, 1H, J 11.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J 11.5 Hz), 7.13 (s, 2H).
MS (ES) m/z 243 (M+1).
N−(6−アミノ−1−イソブチル−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−ホルムアミド(0.25g、1.0ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5mL)中に懸濁した後、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(ジクロロメタン中1M、2.5mL、2.5ミリモル)を滴下した。その反応混合物を外界温度で2.5時間攪拌した。生成した透明な黄色溶液に2M塩酸数滴を加えて未反応のボランを除去した。水を加えた後、生成した水溶液をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄した後、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発除去し標題化合物を得た(0.12g、収率54%)。この物質をさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (ブロード s, 1H), 5.75 (s, 2 H), 4.94 (ブロード s, 1H),
3.70 (ブロード s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 0.87 (d, 6H, J 6.8 Hz).
MS (ES) m/z 229 (M+1).
6−アミノ−1−イソブチル−5−メチルアミノ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−ピリミジン−4−オン(0.11g、0.48ミリモル)をギ酸(1mL)に溶解した後、85℃で1時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で蒸発除去した。10%水酸化ナトリウム溶液(2mL)を加えた後、溶液を85℃で20分間加熱した。水を加えてそしてpHを希酢酸で4に調節すると、白色固体が沈殿した。その白色固体を濾過によって収集し水で洗浄した後、乾燥して標題化合物を得た(85mg、74%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.4 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J 7.5 Hz), 3.89 (s,
3H), 2.44-2.50 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ174.3, 153.2, 150.1, 143.7, 111.2, 54.1, 33.6, 26.4, 20.1.
MS (ES) m/z 239 (M+1).
3−シクロヘキシルメチル−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−シクロヘキシルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
標題化合物を実施例6(a)の一般的な方法に従ってシクロヘキシルメチルチオ尿素4(3.92g、22.7ミリモル)を用いて製造して、白色固体として標題化合物を得た(4.87g、90%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.75 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.1-4.7 (br m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.55 (ブロード, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.75-1.30 (br m, 5H), 1.10 (br, 5H).
標題化合物を実施例6(b)の一般的な方法に従って6−アミノ−1−シクロヘキシルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(3.75g、15.7ミリモル)から製造して、紫色の固体として生成物3.60g(85%)を得た。
1H NMR: δ13.5 (br s, 1H), 12.7 (br s, 1H), 9.1 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 1.80 (br, 1H), 1.64-1.59 (br m, 5H), 1.07 (br, 5H).
標題化合物を実施例6(c)の一般的な方法に従って6−アミノ−1−シクロヘキシルメチル−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(3.60g、13.4ミリモル)から製造して、そして精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ6.17 (s, 2 H), 5.01 (br, 1H), 4.0-3.0 (非常にブロード, 3H), 1.97 (br, 1H), 1.8-1.3 (br m, 5H), 1.09 (br m, 5H).
オルトギ酸トリエチル(15mL)を加えた5,6−ジアミノ−1−シクロヘキシルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.44g、5.67ミリモル)を146℃で2時間10分加熱した。その混合物を放置して外界温度に冷却し、次いで氷浴上でさらに冷却し、続いてヘプタン(5mL)を加えた。その懸濁液を濾過しそしてヘプタン(20mL)で洗浄した後、得られた個体を真空乾燥した。固体(1.2g)を2−プロパノール(125mL)、水(5mL)および第三級ブチルメチルエーテル(25mL)の高温の混合物中に懸濁し、冷却しそして濾過した後に得た白色沈殿物を、さらなる第三級ブチルメチルエーテル(5mL)で洗浄した。その固体を真空乾燥して標題化合物を得た(0.95g、63%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.69 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.33 (d, 2H, J 7.1 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.49-1.50 (m, 5H), 1.02-1.17 (m, 5H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.65, 152.68, 149.90, 141.41, 110.96, 52.97, 35.31, 30.09, 25.88, 25.32.
MS (ES) m/z 265 (M+1).
3−(3−メトキシプロピル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(3−メトキシプロピル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
ナトリウムメトキシド(0.81g、21.2ミリモル、1.05当量)をエタノール(10mL)中の3−メトキシプロピルチオ尿素(3.00g、20.2ミリモル)の溶液に加えた。エタノール(10mL)中のエチルシアノアセテート(2.18mL、20.2ミリモル)を加えた後、生成した白色スラリーを2.5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残留した淡褐色の油を2M酢酸(15mL)で処理した。その白色結晶を濾去しそして酢酸で洗浄して標題化合物を得た(2.10g、48%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ1.77 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.24
(s, 3H), 1.88 (m, 2H).
酢酸(25mL)を6−アミノ−1−(3−メトキシプロピル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(2.00g、9.29ミリモル)に加えた後、その赤色の反応混合物を90℃に加熱した。水(7mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.71g、10.2ミリモル)を加え、油浴を除去し、そして反応混合物を20分間攪拌した。溶媒をエタノールを用いて共沸した後、残留した赤色固体(1.8g、79%)をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
テトラヒドロフラン(80mL)および水(20mL)中の粗製6−アミノ−1−(3−メトキシプロピル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.80g、7.38ミリモル)の溶液に白金炭素(0.5g)を加えた後、反応混合物を大気圧で2時間水素化した。触媒を濾去しそして淡褐色の濾液をエタノール(250mL)を用いて共沸した。生成した褐色固体1.6gをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
5,6−ジアミノ−1−シクロヘキシルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.6g、12.2ミリモル)をエタノール(10mL)に溶解した後、オルトギ酸トリエチル(10mL)およびその反応混合物を2.5時間還流した。溶媒を蒸発除去した後、生成した褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、4:1〜1:1)によって精製して標題化合物を得た(110mg、9%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.78 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.52 (t, 2H, J 7.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J 7.1 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.27, 152.63, 149.30, 141.50, 110.94, 69.51, 57.82, 45.47, 26.68.
3−シクロプロピルメチル−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−シクロプロピルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
エタノール(10mL)中の1−シクロプロピルメチル−2−チオ尿素(0.60g、
4.6ミリモル)にナトリウムメトキシド(0.26g、4.8ミリモル)を、そして5分後にエチルシアノアセテート(0.50mL、4.6ミリモル)を加えた。生成した混合物を2時間40分加熱還流し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成した黄色固体を2M酢酸水溶液(10mL)で処理して白色個体を得た。その固体を濾過によって収集した後、2M酢酸水溶液(10mL)で洗浄し、エタノール(10mL)を加えて攪拌し、続いて減圧下で蒸発および乾燥して標題化合物を得た(0.51g、56%)。
MS(ES)m/z198(M+1)。
6−アミノ−1−シクロプロピルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.50g、2.5ミリモル)を酢酸(8mL)中に懸濁し、そして90℃で15分間加熱した後、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.19g、2.8ミリモル)を溶液に加えた。15分後、熱を除去しそして反応混合物を外界温度で3時間攪拌した。エタノール(30mL)を加えた後、溶媒を減圧下で除去した。生成した油をエタノール(30mL)で処理した後、これを蒸発および乾燥して6−アミノ−1−シクロプロピルメチル−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.61g)を赤褐色の固体として得た。
先行の反応からの粗製生成物(0.61g)を水(10mL)に溶解した後、テトラヒドロフラン(30mL)および白金炭素(0.30g)を加えた。その混合物を大気圧で4時間水素化処理し、触媒を濾過によって除去した後、溶媒を減圧下で除去した。エタノール(50mL)を加えて蒸発させると橙黄色の固体を得た。残留物をエタノール(10mL)に溶解しそしてオルトギ酸トリエチル(5mL)を加えた後、生成した混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして分取HPLCを用いた精製によって、望まれた化合物を得た(38mg、6−アミノ−1−シクロプロピルメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オンからの収率6.2%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.78 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.37 (d, 2H, J 7.1 Hz), 1.50 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.45 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.52, 152.62, 149.52, 141.48, 111.02, 51.71, 9.27, 3.50.
MS (ES) m/z 223 (M+1).
3−イソブチル−1−メチル−2−チオキサンチン
a)1−イソブチル−3−メチルチオ尿素
メチルアミン(メタノール中2M、20.0mL、40.2ミリモル)をイソブチルイソチオシアネート(2.00mL、16.5ミリモル)に室温で15分間で滴下した。その反応混合物を3.5時間加熱還流した後、溶媒を蒸発除去して標題化合物(2.37g、98%)を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.15 (ブロード s, 2H), 2.80 (d, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.83 (d, 6H).
無水酢酸(2.45mL、25.9ミリモル)中のシアノ酢酸(1.52g、17.8ミリモル)の溶液を1−イソブチル−3−メチルチオ尿素(2.37g、16.2ミリモル)に加えた。その反応混合物を60℃に1.5時間加熱した。溶媒を蒸発させそして生成した赤色の油をエタノール(5mL)に再溶解した後、5M水酸化ナトリウム(1.6mL、8.1ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒をエタノールを用いて共沸した後、生成した淡褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して6−アミノ−1−イソブチル−3−メチル−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オン(1.0g、29%)を黄色固体として得た。
水(1.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.34g、4.9ミリモル)をエタノール(7.0mL)中のアミン(1.00g、4.7ミリモル)の溶液に室温で加えた。5M塩酸(1.0mL、4.9ミリモル)を加えた後、生成した暗赤色の反応混合物を室温で2時間攪拌した。エタノール(20mL)を加えた後、赤色結晶を濾去しそしてジエチルエーテルで洗浄した。結晶を乾燥して標題化合物を得た(0.68g、60%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.87 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 4.28 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.
34 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
パラジウム炭素(3.7g)をテトラヒドロフラン(1200mL)および水(300mL)中の6−アミノ−1−イソブチル−3−メチル−5−ニトロソ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オン(6.0g、24.8ミリモル)の溶液に加えた後、その反応混合物を21時間水素化した(2.5バール)。触媒を濾去した後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発除去した。残留物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機相を濃縮した後、エタノール(100mL)を残留物に加えてそして蒸発させた。
褐色のジアミン中間体をオルトギ酸トリエチル(50mL)に溶解した後、その反応混合物を140℃に40分間加熱した。反応混合物を濃縮した後、エタノールを用いて共沸して褐色固体を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、2:1−酢酸エチル)によって精製して、続いてその固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標題化合物を得た(160mg、2.7%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.34 (d, 2H, J 7.1 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 0.86 (d, 6H, J 7.1 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ174.68, 153.33, 148.41, 141.73, 109.92, 52.83, 37.17, 25.77, 19.92.
3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
2−テトラヒドロフリル−メチル−チオ尿素(1.0g、6.2ミリモル)およびエチルシアノアセテート(0.85g、7.5ミリモル)をナトリウムエトキシド〔ナトリウム(0.16g、6.9ミリモル)および無水エタノール(4mL)から新たに製造〕の溶液に加えた。生成した混合物を3.5時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成した粘性シロップを水(30mL)に再溶解した。この塩基性溶液を2M塩酸で中和した。生成した沈殿物を濾過によって収集した後、固体を水で洗浄した。この粗製生成物(1.3g、90%)をさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H),
4.21-4.31 (m, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 1.77-2.01 (m, 3H), 1.57-1.65 (m, 1H).
MS (ES) m/z 228 (M+1).
6−アミノ−1−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.3g、5.6ミリモル)を10%酢酸水溶液(25mL)中に懸濁した。亜硝酸ナトリウム(0.43g、6.2ミリモル)を加えた後、この混合物を75℃で1時間加熱した。紫色の固体を濾過によって収集し、洗浄した後乾燥して標題生成物を得た(1.3g、90%)。
1H NMR: δ13.3 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H).
6−アミノ−1−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.3g、5.1ミリモル)を32%
アンモニア水(15mL)に溶解した後、水(15mL)を加えた。亜ジチオン酸ナトリウム(2.2g、13ミリモル)を少量ずつ加えながら、その赤色溶液を70℃で加熱した。さらに15分間加熱を続け、次いでその黄色溶液を外界温度で1時間攪拌した。溶液を2M塩酸で中和した。黄色沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して標題生成物を得た(0.90g、73%)。この物質をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ5.96 (s, 2 H), 4.74 (br d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 1.78-2.01 (m, 4H), 1.60-1.67 (1H).
MS (ES) m/z 243 (M+1).
5,6−ジアミノ−1−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.25g、1.0ミリモル)をギ酸(1mL)に溶解した後、70℃で0.5時間加熱した。数分後、淡紅色の固体が溶液中に形成した。過剰のギ酸を蒸発除去した後、生成した固体を10%水酸化ナトリウム溶液(4mL)に溶解した。この溶液を70℃で40分間加熱し、次いで2M塩酸で中和した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して純粋な生成物を得た(0.23g、87%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.8 (br s, 1H), 12.4 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.53-4.61 (m, 2H), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 1.72-1.98 (m, 4H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.65, 152.68, 149.90, 141.41, 110.96, 52.97, 35.31, 30.09, 25.88, 25.32.
MS (ES) m/z 253 (M+1).
3−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
標題化合物を、(2−メトキシ−エチル)−チオ尿素(1.5g、11ミリモル)を使用する他は実施例14(a)の一般的な方法に従って製造して、標題化合物を白色固体として得た(2.1g、93%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 (ブロード s, 2H), 3.62 (t, 2H, J 5.9 Hz), 3.29 (s, 3H).
MS (ES) m/z 202 (M+1).
6−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.0g、5.0ミリモル)を10%酢酸(20mL)中に懸濁した。亜硝酸ナトリウム(0.38g、5.5ミリモル)を加えた後、生成した混合物を75℃で1時間加熱した。反応混合物は最初は淡紅色に、次いで紫色になった。水(20mL)を加えた後、その反応混合物を冷蔵庫に一晩放置した。紫色の固体を濾過によって収集した後、水で洗浄して標題化合物を得た(0.42g、37%)。生成物の第二の収集物(0.22g、19%)を、紫色の濾液の容積を減少させることによって得た。その粗製生成物をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.4 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.60 (t, 2H, J 5.8 Hz), 3.24 (s, 3H).
標題化合物を、6−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.42g、1.8ミリモル)を使用する他は実施例14(c)の一般的な方法に従って製造して、標題化合物を黄色固体として得た(0.28g、68%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (br s, 1H), 5.94 (s, 2 H), 4.58 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H, J 5.6 Hz), 3.47 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H).
MS (ES) m/z 217 (M+1).
5,6−ジアミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.27g、1.3ミリモル)をギ酸(2mL)に懸濁した後、この溶液を90℃で1.5時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で蒸発除去した。その橙黄色固体に10%水酸化ナトリウム溶液(5mL)を加えた後、生成した溶液を90℃で2時間加熱した。反応混合物を希酢酸で中和した。生成した溶液を冷蔵庫に数日間放置し、次いで形成していた橙黄色の針状結晶を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。収率:(0.11g、40%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.8 (ブロード s, 1H), 12.5 (ブロード s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.65 (t, 2H, J 6.4 Hz), 3.73 (t, 2H, J 6.4 Hz), 3.28 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ172.14, 151.06, 148.02, 139.85, 109.20, 66.04, 56.65, 44.72.
MS (ES) m/z 227 (M+1).
3−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
標題化合物を、1−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオ尿素(1.1g、5.3ミリモル)を使用する他は実施例14(a)の一般的な方法に従って製造して、標題化合物を白色固体として得た(1.2g、87%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.55-3.57 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 6H), 1.82-1.89 (m, 2H).
MS (ES) m/z 271 (M+1).
6−アミノ−1−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.57g、2.1ミリモル)を10%酢酸(10mL)に溶解した。亜硝酸ナトリウム(0.16g、2.3ミリモル)を加えた後、そのスラリーを外界温度で攪拌した。2時間後、多量の出発物質が依然残存した。より多くの亜硝酸ナトリウム(0.32g、4.6ミリモル)を加えた後、溶液を一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって収集した後、水で洗浄した。この極度に不溶性の固体を分析せずに還元した。固体を32%アンモニア水(6mL)に溶解し、次いで水(6mL)を加えた。生成した赤色溶液を70℃で加熱した後、亜ジチオン酸ナトリウム(0.91g、5.2ミリモル)を少量ずつ加えた。次いで、溶液を70℃で1.5時間攪拌した。より多くの亜ジチオン酸ナトリウム(0.91g、5.2ミリモル)を加えた後、溶液を70℃でさらに2.5時間攪拌した。その中性溶液を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮した後、生成した黄色固体を水中に懸濁した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して標題生成物を得た(0.068g、11%)。
1H NMR: δ12.0 (br s, 1H), 6.48 (s, 2 H), 3.59 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 6H), 1.88-1.91 (m, 2H).
MS (ES) m/z 286 (M+1).
5,6−ジアミノ−1−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.068g、0.24ミリモル)をギ酸(0.4mL)に溶解した後、外界温度で1時間攪拌した。過剰のギ酸を蒸発除去しそして10%水酸化ナトリウム溶液(1.5mL)を加えた後、その黄色溶液を70℃で40分間加熱した。冷却した溶液を2M塩酸で中和した後、冷蔵庫に数時間放置した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た(0.025g、36%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.7 (ブロード s, 1H), 12.4 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.53 (t, 2H, J 7.5 Hz), 3.52 (m, 4H), 2.31-2.46 (m, 6H), 1.91-1.99 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.68, 152.99, 149.82, 141.75, 111.24, 66.39, 55.70, 53.43, 46.58, 23.35.
MS (ES) m/z 296 (M+1).
3−(2−フリル−メチル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(2−フリル−メチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
標題化合物を、反応時間を1.5時間に減らしそして生成物を希酢酸で沈殿させた以外は実施例14(a)の一般的な方法に従って製造した。2−フリル−メチルチオ尿素(1.0g、6.4ミリモル)を使用して標題生成物(0.95g、66%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (br s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.85 (s, 1H).
MS (ES) m/z 224 (M+1).
標題化合物を、反応混合物を最初に60℃で1時間加熱して次いで外界温度で1時間攪拌した以外は実施例14(b)の一般的な方法に従って製造した。6−アミノ−1−(2−フリル−メチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.37g、1.6ミリモル)および亜硝酸ナトリウム2当量(0.23g、3.3ミリモル)を使用した場合には、生成物(0.25g、60%)を褐色固体として得た。
1H NMR: δ12.1 (br s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.48 (s, 2H).
標題化合物(0.12g、52%)を実施例14(c)の一般的な方法に従って6−アミノ−1−(2−フリル−メチル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.25g、0.99ミリモル)から出発して製造し、そして精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.5 (br s, 1H), 12.2 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 2H), 6.34-6.37 (m, 1 H), 6.30 (br s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.63 (s, 2H).
MS (ES) m/z 239 (M+1).
ギ酸(0.5mL)中の5,6−ジアミノ−1−(2−フリル−メチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.12g、0.51ミリモル)を外界温度で0.5時間攪拌した。過剰のギ酸を蒸発除去した後、生成した固体を10%水酸化ナトリウム溶液(3mL)に溶解した。この溶液を70℃で0.5時間加熱した。反応混合物を2M塩酸で中和した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥した。収率:(0.047g、37%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H),
6.36-6.39 (m, 2H), 5.69 (s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ174.14, 152.85, 149.56, 149.33, 142.77, 141.80, 110.93, 109.40, 44.26.
MS (ES) m/z 249 (M+1).
3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
反応を還流温度で2.5時間続いて外界温度で16時間実施しそして生成物の沈殿を希酢酸を用いて形成した以外は、実施例14(a)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。(4−メトキシベンジル)−チオ尿素(1.0g、5.1ミリモル)を用いて出発して、望まれた生成物を得た(1.2g、92%)。
1H NMR (CD3OD): δ7.19 (d, 2H, J 8.6 Hz), 6.89 (d, 2H, J 8.6 Hz), 5.72 (br s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
MS (ES) m/z 264 (M+1).
2.5時間の反応時間を用いる他は実施例14(b)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。6−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.2g、4.7ミリモル)を用いて、生成物(1.2g、88%)を青緑色の固体として得て、さらなる精製なしに次の反応に使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.58 (br
s, 2H), 3.70 (s, 3H).
反応混合物の中和に希酢酸を用いた以外は実施例14(c)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。6−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.2g、4.1ミリモル)から出発して、望まれた生成物(0.83g、73%)を黄色固体として製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.7 (br s, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.73 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H).
MS (ES) m/z 279 (M+1).
5,6−ジアミノ−1−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.83g、3.0ミリモル)をギ酸(3.0mL)に溶解した後、生成した溶液を100℃で1時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で除去しそして残留物を10%水酸化カリウム溶液(8mL)に溶解した後、100℃で15分間加熱した。反応混合物を10%酢酸で中和した後、生成した沈殿物を濾過によって収集した。そ
の沈殿物をエタノール:ジメチルホルムアミドから再結晶しそして単離した結晶を1M水酸化カリウム溶液に溶解し、10%酢酸を用いた中和によって沈殿させた後、濾過によって収集した。乾燥後、標題化合物(0.14g、16%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (br s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J 8.6 Hz), 6.84 (d, 2H, J 8.9 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.85, 158.52, 152.45, 149.36, 141.41, 129.35, 127.97, 113.58, 110.83, 55.01, 49.63.
MS (ES) m/z 289 (M+1).
3−(4−フルオロベンジル)−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
反応時間を16時間にしてそして生成物の沈殿を希酢酸を用いた処理によって形成した以外は実施例14(a)の一般的な方法に従って、標題化合物を製造した。(4−フルオロベンジル)−チオ尿素(1.0g、5.4ミリモル)から生成物(1.2g、86%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (br s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 5.67 (br s, 2H), 4.89 (s, 1H).
MS (ES) m/z 252 (M+1).
反応時間を合計8時間に増やす以外は実施例14(b)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。6−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.2g、4.7ミリモル)から望まれた生成物を得た(0.88g、67%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 7.33-7.08 (m, 2H), 7.13 (t, 2H, J 8.7 Hz), 5.62 (br s, 2H).
反応を75℃で1時間続いて外界温度で20分間維持しそして反応混合物の中和を希酢酸を用いて行った以外は、実施例14(c)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。6−アミノ−1−(4−フルオロベンジル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.88g、3.1ミリモル)を用いて、望まれた生成物を得た(0.55g、66%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.1 (br s, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H).
MS (ES) m/z 267 (M+1).
5,6−ジアミノ−1−(4−フルオロベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.55g、2.1ミリモル)を用いる他は実施例18(d)の一般的な方法に従って標題化合物を製造し、望まれた生成物を得た(0.24g、41%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (br s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H, J
8.6, 8.6 Hz), 7.12 (t, 2H, J 8.9 Hz), 5.68 (s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.96, 160.14, 152.48, 149.28, 141.44, 132.19, 129.83 (d, J 8.0 Hz), 115.00 (d, J 22 Hz), 110.82, 49.49.
MS (ES) m/z 277 (M+1).
3−フェネチル−2−チオキサンチン
a)6−アミノ−1−フェネチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン
還流における3.5時間の反応時間に続いて外界温度での16時間の反応を除けば実施例14(a)の一般的な方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を希酢酸を用いた処理によって沈殿させた。フェネチルチオ尿素(1.0g、5.6ミリモル)から生成物(1.3g、95%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (br s, 1H), 7.37 (d, 2H, J 7.1 Hz), 7.31 (t, 2H, J 7.4 Hz), 7.22 (t, 1H, J 7.2 Hz), 7.08 (br s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 (t, 2H, J 8.3 Hz).
MS (ES) m/z 248 (M+1).
反応時間を1.5時間に増やす以外は実施例14(b)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。6−アミノ−1−フェネチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.3g、5.3ミリモル)から望まれた生成物を得た(1.3g、92%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.5 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.37-7.28
(m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.90 (t, 2H, J 8.4 Hz).
反応を75℃で15分間続いて外界温度で1時間20分維持しそして反応混合物の中和を希酢酸を用いて行った以外は、実施例14(c)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。6−アミノ−5−ニトロソ−1−フェネチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(1.3g、4.8ミリモル)を用いて、望まれた生成物(1.1g、88%)を単離した。
1H NMR (DMSO-d6): δ10.1 (br s, 2H), 7.46-7.16 (m, 5H), 6.25 (s, 2H), 4.56 (br s, 2H), 2.94 (t, 2H, J 8.3 Hz).
MS (ES) m/z 263 (M+1).
最後の中和に1M塩酸を使用した以外は実施例18(d)の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。5,6−ジアミノ−1−フェネチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4−オン(0.55g、2.1ミリモル)を用いて、望まれた生成物を得た(0.39g、34%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 4H, J 4.5 Hz), 7.22 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.88 br s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 170.56, 155.20, 150.51, 146.41, 138.54, 128.58, 128.46, 126.34, 117.49, 48.82, 32.59.
MS (ES) m/z 273 (M+1).
3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチンの鏡像体
ラセミ体の3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチンの溶液(3mg/mL)をキラルパックAD−RHカラム(4.6×150mm;5μm)上のキラルH
PLCによって分離した。移動相はメタノール:酢酸:トリエチルアミン(100:0.1:0.1)、そして流速は1mL/分であった。注入量は20μLであった。
鏡像体1
e.e.93.6%;MS(ES)m/z253(M+1)。
鏡像体2
e.e.97.3%;MS(ES)m/z253(M+1)。
3−n−ブチル−2−チオキサンチン
標題化合物を実施例6に記載した製法を用いて製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (セクステット, 2H, J=7.5), 0.92 (t, 3H, J=7.5).
13C NMR (DMSO-d6): d 173.31, 152.62, 149.30, 141.47, 110.84, 47.37, 28.61, 19.48, 13.72.
MS (ES) m/z 225 (M+1).
MPO阻害活性の測定法は同時係属中の特許出願WO02/090575に開示されている。本発明に記載の化合物の薬理活性を以下のスクリーンにおいて試験した:
検定緩衝液:10mMタウリンおよび100mM NaClを含有する20mMリン酸ナトリウム/リン酸カリウム緩衝液pH6.5
現像主薬:2mM3,3′,5,5′−テトラメチルベンジジン(TMB)、200μM
KI、20%DMFを加えた200mMアセテート緩衝液pH5.4
検定緩衝液中の希釈した化合物10μLにヒトMPO40μL(最終濃度2.5nM)を室温で10分間で加えた。次いでH2O250μL(最終濃度100μM)または検定緩衝液のみをコントロールとして室温で10分間で加えた。0.2mg/mLカタラーゼ10μL(最終濃度18μL/ml)を5分間で加えたことによってその反応を停止させた後、TMB現像主薬100μLを加えた(20%ジメチルホルムアミド(DMF)を含有する200mMアセテート緩衝液pH5.4および200μM KI中の2mM TMB)。プレートを混合し、次いで、形成した酸化型3,3′,5,5′−テトラメチルベンジジンの量を約650nMにおける吸光度分光法を用いて約5分後に計測した。次いで一般的な手法を用いてIC50値を測定した。
Claims (12)
- 式(Ia)もしくは(Ib)
XおよびYの1つはSを表し、そして他はOまたはSを表し、
R1は、水素またはC1〜6アルキルを表し、
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し、該アルキル基は、
i)O、NおよびSから独立して選ばれる1つもしくは2つのヘテロ原子を場合により含み、そして1つのカルボニル基を場合により含む、飽和もしくは部分的に不飽和の3〜7員環;ここで、該環はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキルから選ばれる1つもしくは2つ以上の置換基によって場合により置換され、該アルキルはヒドロキシもしくはC1〜6アルコキシによって場合によりさらに置換される、または
ii)C1〜6アルコキシ、または
iii)フェニル、フリルもしくはチエニルから選ばれる芳香環;ここで、該芳香環はハロゲン、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルコキシによって場合によりさらに置換される、
によって場合により置換され、
R3およびR4は、独立して水素またはC1〜6アルキルを表す)
の化合物または薬学的に許容し得るその塩の、酵素MPOの阻害が有益である疾患もしくは症状の治療もしくは予防のための薬剤の製造における使用。 - 疾患または症状が神経性炎症障害である請求項1に記載の使用。
- XがSを表しそしてYがOを表す、請求項1または2に記載の使用。
- R3がHを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- R2が場合により置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- R4がHを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 神経性炎症障害の治療または予防に使用するための請求項1記載の式(Ia)もしくは(Ib)の化合物または薬学的に許容し得るその塩の治療的に有効な量を、薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤。
- 式(Ia)もしくは(Ib)
XはSを表し、そしてYはOを表し、
R1は、水素またはC1〜6アルキルを表し、
R2は、O、NおよびSから独立して選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子を場合により含み、そして1つのカルボニル基を場合により含む飽和または部分的に不飽和の3〜7員環によって置換されたC1〜6アルキルを表し、該環はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基によって場合により置換され、該アルキルはヒドロキシまたはC1〜6アルコキシによって場合によりさらに置換され、
R3およびR4は、独立して水素またはC1〜6アルキルを表す)
の化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - 式(Ia)もしくは(Ib)が
1,3−ジイソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
1,3−ジブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−1,8−ジメチル−6−チオキサンチン、
3−(2−メチルブチル)−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−8−メチル−6−チオキサンチン、
3−イソブチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−2,6−ジチオキサンチン、
3−イソブチル−8−メチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−7−メチル−2−チオキサンチン、
3−シクロヘキシルメチル−2−チオキサンチン、
3−(3−メトキシプロピル)−2−チオキサンチン、
3−シクロプロピルメチル−2−チオキサンチン、
3−イソブチル−1−メチル−2−チオキサンチン、
3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−(2−メトキシ−エチル)−2−チオキサンチン、
3−(3−(1−モルホリニル)−プロピル)−2−チオキサンチン、
3−(2−フリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキサンチン、
3−(4−フルオロベンジル)−2−チオキサンチン、
3−フェネチル−2−チオキサンチン、
(+)−3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
(−)−3−(2−テトラヒドロフリル−メチル)−2−チオキサンチン、
3−n−ブチル−2−チオキサンチン
である化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - 請求項8または9に記載の化合物の薬剤としての使用。
- 請求項8または9に記載の式(Ia)もしくは(Ib)の化合物もしくは薬学的に許容し得るその塩を、薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体と混合して含有する医薬組成物。
- (a)式(IIa)もしくは(IIb)
(b)式(IIIa)もしくは(IIIb)
そして必要な場合には、生成した式(Ia)もしくは(Ib)の化合物または他のその塩を薬学的に許容し得るその塩に変換するか、または生成した式(Ia)もしくは(Ib)の化合物を式(Ia)もしくは(Ib)のさらなる化合物に変換し、そして望ましい場合には生成した式(Ia)または(Ib)の化合物をその光学異性体に変換する
ことを含む、請求項8または9に定義した式(Ia)もしくは(Ib)の化合物または薬学的に許容し得るその塩、鏡像体、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物を製造する方法。
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