KR20110036871A - 미엘로퍼옥시다제 억제제로서의 티오크산틴 유도체 - Google Patents

미엘로퍼옥시다제 억제제로서의 티오크산틴 유도체 Download PDF

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Abstract

효소 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 개시한다.
<화학식 Ia>
Figure pat00067

<화학식 Ib>
Figure pat00068

상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 신규 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 이들의 제조를 위한 방법과 함께 개시되었다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 MPO 억제제이며, 따라서 신경염증성 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

Description

미엘로퍼옥시다제 억제제로서의 티오크산틴 유도체 {Thioxanthine Derivatives as Myeloperoxidase Inhibitors}
본 발명은 티오크산틴 유도체의 효소 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 또한 특정 신규 티오크산틴 유도체는 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 치료에 있어서 이들의 용도와 함께 개시되었다.
미엘로퍼옥시다제 (MPO)는 다핵성 백혈구 (PMN)에서 주로 발견되는 헴-포함 효소이다. MPO는 또한 호산구 퍼옥시다제, 갑상샘 퍼옥시다제, 침샘 퍼옥시다제, 락토퍼옥시다제, 프로스타글란딘 H 합성효소 등을 비롯한 포유동물 퍼옥시다제의 다양한 단백질 족의 하나의 원이다. 성숙한 효소는 동일한 반쪽의 이량체이다. 각각의 반쪽 분자는 MPO의 특징적인 녹색의 원인이 되는 특이한 분광 특성을 나타내는 공유적으로 결합된 헴을 함유한다. MPO의 두개의 반쪽을 연결하는 이황화 브릿지의 절단으로 무손상 효소의 분광적인 및 촉매적인 특성과 구별이 되지 않는 특성을 나타내는 반위-효소가 제공된다. 효소는 과산화수소를 사용하여 염화물을 하이포아염소산으로 산화시킨다. 또한 다른 할라이드 및 (티오시아네이트와 같은) 슈도할라이드가 MPO에 대한 생리학적인 기질이다.
PMN은 감염에 대응하는데 특히 중요하다. 이러한 세포는 살균적인 활성이 잘 문헌화된 MPO를 함유한다. PMN은 미생물을 삼켜 포식소체라 불리는 공포 중으로 미생물을 혼입시키고, 이를 미엘로퍼옥시다제를 함유하는 과립과 융합하여 포식용해소체를 형성하는 포식작용에 의해 비특이적으로 작용한다. 포식용해소체 중 미엘로퍼옥시다제의 효소적인 활성에 의해 효력있는 살균 화합물인 하이포아염소산이 형성된다. 하이포아염소산은 자체가 산화되고, 티올 및 티오에테르와 가장 격렬하게 반응할 뿐 아니라 아민을 클로로아민으로 전환시키고, 방향족 아미노산을 염소화시킨다. 대식세포는 미생물을 포식할 수 있는 PMN과 같은 큰 포식성 세포이다. 대식세포는 과산화수소를 발생시킬 수 있으며, 또한 활성화되면 미엘로퍼옥시다제를 생성할 수 있다. 또한 MPO 및 과산화수소는 세포 밖으로 유출될 수 있어 여기서 염화물과의 반응으로 인접하는 조직에 손상을 입힐 수 있다.
미엘로퍼옥시다제 활성과 질환의 연결은 다중 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 뇌중풍을 비롯한 신경염증성 반응이 있는 신경계 질환 뿐 아니라 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 신장 사구체 손상 및 류마티스 관절염과 같은 기타 염증성 질환 또는 증상으로 설명되었다. 또한 폐암도 높은 MPO 수치와 연관된 것으로 제시되었다.
제WO 01/85146호는 MPO 억제제이고, 따라서 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료에 유용한 다양한 화합물을 개시하고 있다. 3-n-프로필-2-티오크산틴이 문헌[Drug Development Research, 1999, 47, 45-53]에 개시되어 있다. 3-이소부틸-6-티오크산틴은 문헌[J. Chem. Soc., 1962, 1863]에 개시되어 있다. 2-티오크산틴은 시판된다.
본 발명은 예기치 않게 효소 MPO의 억제제로서 유용한 특성을 보이는 티오크산틴 유도체의 군에 관한 것이다.
<발명의 개시>
본 발명에 따라, 효소 MPO의 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pat00001
<화학식 Ib>
Figure pat00002
상기 식 중,
X 및 Y 중 하나는 S를 나타내고, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내며;
R1은 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고; 상기 알킬기는
i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록시, C1 내지 6 알콕시 및 C1 내지 6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨);
ii) C1 내지 6 알콕시; 또는
iii) 페닐, 푸릴 또는 티에닐로부터 선택되는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 할로겐, C1 내지 6 알킬 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨)로 임의 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 거울상이성질체 형으로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 Ia 및 Ib 중 R3이 수소를 나타낼 때, 2개의 별도의 표시물 Ia 및 Ib는 동일한 화합물의 호변이성질체인 것을 알 것이다. 이러한 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 더욱 특별한 일면은 신경염증성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한 본 발명에 따라, 치료 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 효소 MPO의 억제가 유리한 질환 또는 증상을 앓는 또는 위험성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 더욱 특히 치료 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 신경염증성 질환 또는 증상을 앓고 있는 또는 위험성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람에서 신경염증성 장애를 치료하거나 이의 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 치료 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 효소 MPO의 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 더욱 특별한 일면은 치료 유효량의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 신경염증성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 효소 MPO의 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, X 및 Y 중 적어도 하나가 S를 나타내고, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내며; R1은 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고; R2는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고; 상기 알킬기는 C3 내지 7 시클로알킬, C1 내지 4 알콕시, 또는 페닐, 푸릴 또는 티에닐로부터 선택되는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬 또는 C1 내지 4 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨)로 임의 치환되고; R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 라세미체의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 효소 MPO의 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, X 및 Y 중 적어도 하나가 S를 나타내고, 다른 하나가 O 또는 S를 나타내며; R1이 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고; R2가 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고; 상기 알킬기가 i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록시, C1 내지 6 알콕시 및 C1 내지 6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C1 내지 4 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨); ii) C1 내지 4 알콕시; 또는 iii) 페닐, 푸릴 또는 티에닐로부터 선택되는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬 또는 C1 내지 4 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨)로 임의 치환되고; R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib 중 R3이 수소를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib 중 R2가 임의 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib 중 R2가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리로 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타낸다 (상기 고리는 할로겐, 히드록시, C1 내지 6 알콕시 및 C1 내지 6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨).
또 다른 실시양태에서 화학식 Ia 또는 Ib 중 R2가 시클로프로필, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 또는 모르폴리닐로 치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib 중 R2가 C1 내지 6 알콕시로 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib 중 R2가 메톡시 또는 에톡시로 치환된 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타낸다.
X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타낼 때, 다른 실시양태는 R1이 수소를 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타낼 때, 또 다른 실시양태는 R4가 수소를 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
X가 O를 나타내고, Y가 S를 나타낼 때, 다른 실시양태는 R1이 C1 내지 6 알킬을 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
X가 O를 나타내고, Y가 S를 나타낼 때, 또 다른 실시양태는 R4가 C1 내지 6 알킬을 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내고; R2가 임의 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내며; R1, R3 및 R4가 각각 수소를 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내며; R2가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리로 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내고 (상기 고리는 할로겐, 히드록시, C1 내지 6 알콕시 및 C1 내지 6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨); R1, R3 및 R4가 각각 수소를 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내고; R2가 C1 내지 6 알콕시로 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내고; R1, R3 및 R4가 각각 수소를 나타내는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 일면은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도를 고려한다:
1,3-디이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
1,3-디부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
3-이소부틸-1,8-디메틸-6-티오크산틴;
3-(2-메틸부틸)-6-티오크산틴;
3-이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
3-이소부틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-2,6-디티오크산틴;
3-이소부틸-8-메틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-7-메틸-2-티오크산틴;
3-시클로헥실메틸-2-티오크산틴;
3-(3-메톡시프로필)-2-티오크산틴;
3-시클로프로필메틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-1-메틸-2-티오크산틴;
3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-(2-메톡시-에틸)-2-티오크산틴;
3-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티오크산틴;
3-(2-푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-(4-메톡시벤질)-2-티오크산틴;
3-(4-플루오로벤질)-2-티오크산틴;
3-펜에틸-2-티오크산틴;
(+)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
(-)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-n-부틸-2-티오크산틴;
3-n-프로필-2-티오크산틴;
3-이소부틸-6-티오크산틴;
2-티오크산틴; 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
다르게 지시하지 않는 한, 본원에서 언급한 용어 "C1 내지 6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "C1 내지 4 알킬"은 유사하게 설명되는 것이다.
다르게 지시하지 않는 한, 본원에서 언급한 용어 "C3 내지 7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
다르게 지시하지 않는 한, 본원에서 언급한 용어 "C1 내지 6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "C1 내지 4 알콕시"는 유사하게 설명되는 것이다.
다르게 지시하지 않는 한, 본원에서 언급한 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜탄온, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리디논 및 피페리디논을 포함한다. 특별한 예는 시클로프로필, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 (테트라히드로푸릴) 및 모르폴리닐을 포함한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명의 다른 일면은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pat00003
<화학식 Ib>
Figure pat00004
상기 식 중,
X는 S를 나타내고, Y는 O를 나타내고;
R1은 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고;
R2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리로 치환된 C1 내지 6 알킬을 나타내고 (상기 고리는 할로겐, 히드록시, C1 내지 6 알콕시 및 C1 내지 6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨);
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 일면은 다음의 화학식 Ia 또는 Ib의 신규 화합물을 제공한다:
1,3-디이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
1,3-디부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
3-이소부틸-1,8-디메틸-6-티오크산틴;
3-(2-메틸부틸)-6-티오크산틴;
3-이소부틸-8-메틸-6-티오크산틴;
3-이소부틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-2,6-디티오크산틴;
3-이소부틸-8-메틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-7-메틸-2-티오크산틴;
3-시클로헥실메틸-2-티오크산틴;
3-(3-메톡시프로필)-2-티오크산틴;
3-시클로프로필메틸-2-티오크산틴;
3-이소부틸-1-메틸-2-티오크산틴;
3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-(2-메톡시-에틸)-2-티오크산틴;
3-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티오크산틴;
3-(2-푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-(4-메톡시벤질)-2-티오크산틴;
3-(4-플루오로벤질)-2-티오크산틴;
3-펜에틸-2-티오크산틴;
(+)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
(-)-3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴;
3-n-부틸-2-티오크산틴; 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
본 발명의 다른 일면은 화학식 Ia 또는 Ib의 신규 화합물의 의약으로서의 용도이다.
본 발명에 따라, 본 발명자들은
(a) Y가 S를 나타내는 상응하는 화합물을 제공하는 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 황화 화합물, 예컨대 로우에쏜 (Lawesson) 시약 또는 오황화인과의 반응; 또는
(b) 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 디아민과 포름산 또는 트리알킬오르토에스테르와의 반응; 및
필요한 경우, 화학식 Ia 또는 Ib의 생성된 화합물, 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환하는 단계 또는 화학식 Ia 또는 Ib의 생성된 화합물을 화학식 Ia 또는 Ib의 다른 화합물로 전환하는 단계; 및 바람직한 경우, 화학식 Ia 또는 Ib의 생성된 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pat00005
<화학식 IIb>
Figure pat00006
상기 식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 Ia 또는 Ib에서 정의한 바와 같고, X는 O 또는 S를 나타내고, Y는 O를 나타낸다.
<화학식 IIIa>
Figure pat00007
<화학식 IIIb>
Figure pat00008
상기 식 중,
R1, R2, R3, X 및 Y는 화학식 Ia 또는 Ib에서 정의한 바와 같다.
방법 (a)에서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 및 황화제, 예컨대 로우에손 시약 또는 오황화인을 적합한 무수 유기 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디옥산 중에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 30 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 반응 완료될 때까지, 일반적으로 1 내지 30 시간 동안 가열한다. 그 다음 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 불용성 고체를 제거한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 또는 재결정화로 정제한다.
방법 (b)에서, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 디아민을 임의로 적합한 용매, 예컨대 알콜의 존재하에 적합한 온도에서 반응이 완료될 때까지 과량의 적절한 오르토 에스테르, 예컨대 트리에틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토아세테이트, 트리에틸오르토프로피오네이트, 트리에틸오르토부타노에이트, 트리프로필오르토포르메이트, 트리부틸오르토포르메이트 및 트리이소프로필오르토포르메이트로 처리한다. 온도는 일반적으로 반응 혼합물의 환류 온도 이하이고, 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 밤새 동안이다. 하나의 실시양태에서, 오르토에스테르는 임의의 용매로서의 에탄올과 함께 트리에틸오르토포르메이트이다.
별법으로, 방법 (b)에서, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 디아민을 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 적합한 온도에서 98% 포름산으로 처리한다. 상기 방법을 적합한 시간 동안, 일반적으로 0.5 내지 5 시간 동안 계속한다. 포름산을 제거한 후, 적합한 수성 염기, 예를 들어 10% 수산화나트륨 수용액으로 처리한 다음, 화학식 I의 화합물을 수득한다. 염기로의 처리를 적합한 시간 동안 적합한 온도에서, 예를 들어 약 10 분 내지 4 시간 동안 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다.
화학식 IIIa 또는 IIIb의 디아민의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로의 전환을 위한 다른 방법이 문헌에 기재되어 있으며, 당업자에게 용이하게 공지될 수 있다.
본 발명은 염, 특히 산 부가염의 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 및 무기산 모두와 함께 형성되는 염을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 정상적으로는 제약상 허용가능하지만, 제약상 허용가능하지 않은 산의 염이 해당 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성되는 염을 포함한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 염을 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 라세미체를 적절한 산 1 당량 이상과 반응시켜 형성할 수 있다. 반응을 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 중에, 또는 염이 용해되는 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행할 수 있으며, 용매를 진공에서 또는 냉동 건조하여 제거할 수 있다. 반응은 또한 복분해 방법일 수 있으며, 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 및 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 모두는 문헌에 공지되어 있으며, 당업자에게 용이하게 분명할 수 있는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 중간체는 이들의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으며, 필요한 경우, 표준 기술을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 거울상이성질체 형으로 존재할 수 있다. 따라서 이들의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어, 분별 결정 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 별법으로, 다양한 광학 이성질체는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 바로 제조할 수 있다.
중간체 화합물은 또한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있거나, 정제된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 효소 MPO의 억제제로서 약리학적 활성을 가지기 때문에 유용하다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염이 효소 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 활성의 조절이 바람직한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 사용지시된다. 특히, MPO 활성과 질환의 연결은 신경염증성 질환으로 설명되었다. 따라서, 특히 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서의 신경염증성 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위해 사용지시된다. 이러한 증상 또는 장애는 당업자에게 용이하게 분명할 수 있다.
구체적으로 언급될 수 있는 증상 또는 장애는 다중 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 뇌중풍 뿐 아니라 기타 염증성 질환 또는 증상, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 특발 폐 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 부비동염, 비염, 건선, 피부염, 포도막염, 치은염, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 신장 사구체 손상, 간 섬유증, 패혈증, 직장염, 류마티스 관절염 및 재관류 손상, 척수 손상 및 조직 손상/흉터/유착/거부와 연관된 염증을 포함한다. 또한 폐암은 높은 MPO 수치와 연관된 것으로 제시되었다. 또한 상기 화합물은 통증의 치료에 있어서 유용한 것으로 예상된다.
특히 예방은 문제의 해당 질환 또는 증상의 사전 에피소드를 겪었던 사람 또는 다르게는 위험성이 증가되는 시점에 있는 것으로 고려되는 사람의 치료와 관련되는 것으로 예상된다. 특별한 질환 또는 증상이 발전하는 위험성이 있는 사람으로는 일반적으로 상기 질환 또는 증상의 가족력이 있는 사람 또는 상기 질환 또는 증상의 발전에 특히 민감한 것으로 유전 시험 또는 스크리닝에 의해 확인된 사람이 있다.
상기 언급한 치료적 사용지시를 위해, 물론 투여된 투여량은 사용된 화합물, 투여 형식 및 목적하는 치료에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 상기 화합물이 고체형의 투여량으로 하루 당 1 mg 내지 2000 mg 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 유도체는 그 자체로 또는, 상기 화합물 또는 유도체가 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물 중에 존재하는 적절한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 일면은 화학식 Ia 또는 Ib의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 고려한다. 투여는 (경구, 설하 또는 직장을 비롯한) 장, 비강내, 흡입, 정맥내, 국부 또는 기타 비경구 경로에 의할 수 있으나 이로써 제한되지는 않는다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정이 예를 들어, 문헌["Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다. 제약 조성물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 바람직하게는 80% 미만, 더욱 바람직하게는 50% 미만 포함한다.
또한, 상기 성분을 혼합하는 단계를 포함하는 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명하는데, 이에 결코 제한되지 않는다:
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 25 ℃하에 300 MHz 브루커(Bruker) DPX 장치 상에서 또는 베리안 유나이티(Varian Unity) 400 MHz 분광기 상에서 기록되었다. 하기 참고 신호가 사용되었다: DMSO-d6 δ39.5 (13C); DMSO-d6 δ2.50 (1H)의 중간 선. 모든 질량 스펙트럼은 워터즈(Waters) LCMS (2790) 장치 상에서 기록되었다. 박막 크로마토그래피 (TLC)는 머크(Merck) TLC 알루미늄 시트 실리카겔 60 F254 예비-코팅된 시트 (막 두께 0.2 mm) 상에서 수행되었다. 머크 실리카겔 60 (0.063-0.200 mm)이 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용되었다. HPLC 분석은 구배 펌프인 진코텍 (Gynkotek) P580 HPG 상에서 진코텍 UVD 170S UV-가시광선 검출기로 수행되었다. 컬럼; 워터스 시메트리 (Waters symmetry) C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm. 정제용 액체 크로마토그래피는 구배 펌프인 진코텍 P580 HPG 상에서 진코텍 UVD 170S UV-가시광선 검출기로 수행되었다. 컬럼; 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 19 x 100 mm.
출발 물질은 하기 참고문헌에 따라 제조하였다:
1. Merlos, M.; Gomez, L.; Vericat, M. L.; Bartroli, J.; Garcia-Rafanell, J.; Forn, J.; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 25; 8; 1990; 653-658.
2. Kjellin, P. G.; Persson, C. G. A., EP 0 010 531.
3. Katritzky, A. R.; Drewniak, M., Tet. Lett. (1988), 29(15), 1755-1758.
4. Van der Goot, H.; Schepers, M. J. P.; Sterk, G. J.; Timmerman, H., Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(5), 511-517.
실시예 1
1,3- 디이소부틸 -8- 메틸 -6- 티오크산틴
1,3-디이소부틸-8-메틸-크산틴1 (0.20 g, 0.72 mmol) 및 로우에쏜 시약 (1.5 g, 3.6 mmol)을 톨루엔 (8 mL) 중에 현탁한 다음, 100 ℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조생성물을 실리카겔을 사용하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 수율 43%)을 수득하였다.
Figure pat00009
실시예 2
1,3- 디부틸 -8- 메틸 -6- 티오크산틴
1,3-디부틸-8-메틸-크산틴1 (0.20 g, 0.72 mmol) 및 로우에쏜 시약 (0.87 g, 2.2 mmol)을 톨루엔 (8 mL) 중에 현탁한 다음, 120 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 갈색 고체 잔류물을 10% 수산화나트륨 (25 mL) 중에 현탁하고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 용액의 pH를 10% 아세트산에 의해 pH 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조생성물을 실리카겔을 사용하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (9:1)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 수율 69%)을 수득하였다.
Figure pat00010
실시예 3
3-이소부틸-1,8-디메틸-6- 티오크산틴
3-이소부틸-1,8-디메틸-크산틴1 (0.150 g, 6.35 mmol, 1.0 당량) 및 로우에쏜 시약 (0.128 g, 3.17 mmol, 0.5 당량)을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 전환율은 HPLC에 따라 10% 미만이었다. 로우에쏜 시약 (0.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류한 갈색 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure pat00011
실시예 4
3-(2- 메틸부틸 )-6- 티오크산틴
디옥산 (250 mL) 중 3-(2-메틸부틸)-크산틴2 (3 g, 0.013 mol) 및 오황화인 (5 g, 0.025 mol)을 3 시간 동안 환류하였다. 디옥산 약 150 mL를 증류시키고, 용액을 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 (75 mL)을 첨가하고, 용액을 여과하고, 5N 염산으로 중화시켰다. 조질의 결정을 여과하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.6 g, 51%)을 수득하였다.
Figure pat00012
실시예 5
3-이소부틸-8- 메틸 -6- 티오크산틴
디옥산 (400 mL) 중 3-이소부틸-8-메틸-크산틴2 (4.5 g, 0.02 mol) 및 오황화인 (8 g, 0.04 mol)을 5 시간 동안 환류하였다. 디옥산 약 200 mL를 증류시키고, 용액을 냉각시켰다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 (150 mL)을 첨가하고, 용액을 여과하고, 5N 염산으로 중화시키고, 용액을 밤새 방치하였다. 조질의 결정을 여과하고, 물로 세척하여 목적하는 생성물 (4.3 g)을 수득하였다. 부분 (2.3 g)을 아세트산으로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 (1.5 g, 전체 31%)을 수득하였다.
Figure pat00013
실시예 6
3-이소부틸-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-이소부틸-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
이소부틸티오우레아3 (3.8 g, 29 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (3.9 g, 34 mmol)를 나트륨 에톡시드 용액 [나트륨 (0.72 g, 32 mmol) 및 무수 에탄올 (30 mL)로부터 제조함]에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 10% 아세트산 (45 mL)을 점성있는 시럽에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 고체를 물로 세척하였다. 메탄올/물로부터 재결정하여 목적하는 생성물 (4.0 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pat00014
b) 6-아미노-1-이소부틸-5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
6-아미노-1-이소부틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.0 g, 5.0 mmol)을 10% 아세트산 (20 mL) 중에 현탁하였다. 아질산나트륨 (0.38 g, 5.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 먼저 분홍색, 그 다음 보라색이 되었다. 보라색 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 그 다음, 물 (20 mL)을 첨가하고, 보라색 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (1.1 g, 수율 92%)을 수득하였다. 이 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pat00015
c) 5,6- 디아미노 -1-이소부틸-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
6-아미노-1-이소부틸-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.1 g, 4.5 mmol)을 32% 수성 암모니아 (10 mL) 중에 현탁하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이 적색 혼합물을 75 ℃에서 가열하였다. 나트륨 디티오나이트를 소량씩 첨가하였다. 디티오나이트 1.8 g (10 mmol)이 첨가되었을 때, 용액의 색이 적색에서 연황색으로 변하였다. 이 시점에서, 모든 고체가 용해되었다. 추가로 5 분 동안 가열하였더니, 침전물이 용액 중에 형성되었다. 반응 혼합물을 오일조로부터 제거하고 상온에서 45 분 동안 교반하였다. 용액의 pH를 10% 아세트산으로 중성 pH로 조정하였다. 황색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 디아민 (0.76 g, 77%)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00016
d) 3-이소부틸-2- 티오크산틴
5,6-디아미노-1-이소부틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.22 g, 1.0 mmol)을 포름산 (1.5 mL) 중에 현탁하고, 이 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 과량의 포름산을 감압하에 증발시켰다. 10% 수산화나트륨 (1.5 mL)을 오렌지색 고체에 첨가하고, 생성된 용액을 100 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 희석한 아세트산으로 용액의 pH를 4로 조정하였다. 생성된 슬러리를 0.5 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 수율:(0.21 g, 90%).
Figure pat00017
실시예 7
3-이소부틸-2,6- 디티오크산틴
3-이소부틸-2-티오크산틴 (0.20 g, 0.89 mmol) 및 로우에쏜 시약 (1.1 g, 2.7 mmol)을 톨루엔 (8 mL) 중에 현탁하였다. 이 혼합물을 120 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 10% 수산화나트륨 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 고체를 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 염기성 여과액을 pH가 4에 이를 때까지 희석한 아세트산으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 이 물질을 건조하여 표제 화합물 (0.16 g, 73%)을 수득하였다.
Figure pat00018
실시예 8
3-이소부틸-8- 메틸 -2- 티오크산틴
5,6-디아미노-1-이소부틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (실시예 6 (c), 0.70 g, 3.26 mmol)과 트리에틸오르토아세테이트 (10 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 40 분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음조 상에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 에탄올 (4 x 2 mL)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물 (0.71 g, 95%)을 수득하였다.
Figure pat00019
실시예 9
3-이소부틸-7- 메틸 -2- 티오크산틴
a) N-(6-아미노-1-이소부틸-4-옥소-2- 티옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -피리미딘 -5-일)-포름아미드
5,6-디아미노-1-이소부틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (실시예 6 (c), 0.25 g, 1.2 mmol)을 포름산 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 분홍색 침점물이 몇 분 후에 형성되기 시작하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 분홍색 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (0.25 g, 86%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. NMR은 생성물이 2개의 호변이성질체의 혼합물로서 수득되었음을 보여준다: 포름아미드 (주생성물) 및 이미노 (부생성물)
Figure pat00020
b) 6-아미노-1-이소부틸-5- 메틸아미노 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
N-(6-아미노-1-이소부틸-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-포름아미드 (0.25 g, 1.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 보란 중에 현탁하였다. 디메틸술파이드 착물 (디클로로메탄 중 1M, 2.5 mL, 2.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 황색 용액에 2M 염산 몇 방울 첨가하여 미반응 보란을 제거하였다. 물을 첨가하고, 생성된 수용액을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (0.12 g, 수율 54%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00021
c) 3-이소부틸-7- 메틸 -2- 티오크산틴
6-아미노-1-이소부틸-5-메틸아미노-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.11 g, 0.48 mmol)을 포름산 (1 mL) 중에 용해시키고, 85 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 과량의 포름산을 감압하에 증발시켰다. 10% 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 85 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, pH를 희석한 아세트산으로 4로 조정하였더니 백색 고체가 침전되었다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (85 mg, 74%)을 수득하였다.
Figure pat00022
실시예 10
3- 시클로헥실메틸 -2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1- 시클로헥실메틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 시클로헥실메틸티오우레아4 (3.92 g, 22.7 mmol)를 사용하여 실시예 6 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고체 (4.87 g, 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00023
b) 6-아미노-1- 시클로헥실메틸 -5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-아미노-1-시클로헥실메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (3.75g, 15.7 mmol)으로부터 실시예 6 (b)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 보라색 고체로서 생성물 3.60 g (85%)을 수득하였다.
Figure pat00024
c) 5,6- 디아미노 -1- 시클로헥실메틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-아미노-1-시클로헥실메틸-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (3.60 g, 13.4 mmol)으로부터 실시예 6 (c)의 일반적인 방법에 따라 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pat00025
d) 3- 시클로헥실메틸 -2- 티오크산틴
트리에틸 오르토포르메이트 (15 mL)와 함께 5,6-디아미노-1-시클로헥실메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.44 g, 5.67 mmol)을 146 ℃에서 2 시간 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 추가로 얼음조 상에서 냉각시킨 후, 헵탄 (5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 헵탄 (20 mL)으로 세척한 후, 수득한 고체를 진공에서 건조하였다. 고체 (1.2 g)를 2-프로판올 (125 mL), 물 (5 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (25 mL)의 뜨거운 혼합물 중에 현탁하여, 냉각 및 여과 후 백색 침전물을 수득하고, 추가로 tert-부틸 메틸 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물 (0.95 g, 63%)을 수득하였다.
Figure pat00026
실시예 11
3-(3- 메톡시프로필 )-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(3- 메톡시프로필 )-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리딘-4-온
나트륨 메톡시드 (0.81 g, 21.2 mmol, 1.05 당량)를 에탄올 (10 mL) 중 3-메톡시프로필티오우레아 (3.00 g, 20.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 에탄올 (10 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (2.18 mL, 20.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 백색 슬러리를 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류한 연갈색 오일을 2M 아세트산 (15 mL)으로 처리하였다. 백색 결정을 여과하고, 아세트산으로 세척하여 표제 화합물 (2.10 g, 48%)을 수득하였다.
Figure pat00027
b) 3-(3- 메톡시프로필 )-2- 티오크산틴
아세트산 (25 mL)을 6-아미노-1-(3-메톡시프로필)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (2.00 g, 9.29 mmol)에 첨가하고, 적색 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 물 (7 mL) 중 아질산나트륨 (0.71 g, 10.2 mmol)을 첨가하고, 오일조를 제거하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 용매를 에탄올과 공-증발시키고, 잔류한 적색 고체 (1.8 g, 79%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
탄소상 백금 (0.5 g)을 테트라히드로푸란 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 조질의 6-아미노-1-(3-메톡시프로필)-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.80 g, 7.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 연갈색 여과액을 에탄올 (250 mL)과 공-증발시켰다. 생성된 갈색 고체 1.6 g을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
5,6-디아미노-1-시클로헥실메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.6 g, 12.2 mmol)을 에탄올 (10 mL) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 갈색 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 4:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 9%)을 수득하였다.
Figure pat00028
실시예 12
3- 시클로프로필메틸 -2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1- 시클로프로필메틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
에탄올 (10 mL) 중 1-시클로프로필메틸-2-티오우레아 (0.60 g, 4.6 mmol)에 나트륨 메톡시드 (0.26 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 5 분 후에 에틸 시아노아세테이트 (0.50 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 40 분 동안 환류 가열한 후, 감압하에 용매를 증발시키고, 생성된 황색 고체를 2M 수성 아세트산 (10 mL)으로 처리하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과로 수집하고, 2M 수성 아세트산 (10 mL)으로 세척하고, 에탄올 (10 mL)과 함께 교반한 후, 증발시키고, 감압하에서 건조하여 표제 화합물 (0.51 g, 56%)을 수득하였다.
Figure pat00029
b) 3- 시클로프로필메틸 -2- 티오크산틴
6-아미노-1-시클로프로필메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.50 g, 2.5 mmol)을 아세트산 (8 mL) 중에 현탁하고, 90 ℃에서 15 분 동안 가열한 후, 물 (1 mL) 중 아질산나트륨 (0.19 g, 2.8 mmol)을 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 가열원을 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (30 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 에탄올 (30 mL)로 처리하고, 증발 및 건조하여 적갈색 고체로서 6-아미노-1-시클로프로필메틸-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H 피리미딘-4-온 (0.61 g)을 수득하였다.
이전의 반응으로부터의 조생성물 (0.61 g)을 물 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 탄소상 백금 (0.30 g)을 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 4 시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 첨가한 에탄올 (50 mL)을 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 잔류물을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸 오르토포르메이트 (5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 목적하는 화합물 (38 mg, 6-아미노-1-시클로프로필메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온으로부터 6.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00030
실시예 13
3-이소부틸-1- 메틸 -2- 티오크산틴
a) 1-이소부틸-3- 메틸티오우레아
메틸아민 (메탄올 중 2M, 20.0 mL, 40.2 mmol)을 이소부틸이소티오시아네이트 (2.00 mL, 16.5 mmol)에 15 분 동안 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하고, 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (2.37 g, 98%)을 수득하였다.
Figure pat00031
b) 6-아미노-1-이소부틸-3- 메틸 -5- 니트로조 -2- 티옥소 -1H-피리미딘-4-온
아세트산 무수물 (2.45 mL, 25.9 mmol) 중 시아노아세트산 (1.52 g, 17.8 mmol)의 용액을 1-이소부틸-3-메틸티오우레아 (2.37 g, 16.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 적색 오일을 에탄올 (5 mL) 중에 재용해시키고, 5M 수산화나트륨 (1.6 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 용매를 에탄올과 공-증발시키고, 생성된 연갈색 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 6-아미노-1-이소부틸-3-메틸-2-티옥소-1H-피리미딘-4-온 (1.0 g, 29%)을 수득하였다.
물 (1.5 mL) 중 아질산나트륨 (0.34 g, 4.9 mmol)을 실온에서 에탄올 (7.0 mL) 중 아민 (1.00 g, 4.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5M 염산 (1.0 mL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 어두운 적색 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (20 mL)을 첨가하고 적색 결정을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 결정을 건조하여 표제 화합물 (0.68 g, 60%)을 수득하였다.
Figure pat00032
c) 3-이소부틸-1- 메틸 -2- 티오크산틴
탄소상 팔라듐 (3.70 g)을 테트라히드로푸란 (1200 mL) 및 물 (300 mL) 중 6-아미노-1-이소부틸-3-메틸-5-니트로조-2-티옥소-1H-피리미딘-4-온 (6.0 g, 24.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 21 시간 동안 수소화시켰다 (2.5 bar). 촉매를 여과하고, 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 에탄올 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고 증발시켰다.
갈색 디아민 중간체를 트리에틸 오르토포르메이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 40 분 동안 140 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에탄올과 공-증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 2:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 고체를 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (160 mg, 2.7%)을 수득하였다.
Figure pat00033
실시예 14
3-(2- 테트라히드로푸릴 - 메틸 )-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(2- 테트라히드로푸릴 - 메틸 )-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
2-테트라히드로푸릴-메틸-티오우레아 (1.0 g, 6.2 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (0.85 g, 7.5 mmol)를 나트륨 에톡시드 용액 [나트륨 (0.16 g, 6.9 mmol) 및 무수 에탄올 (4 mL)로부터 새로 제조함]에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 점성있는 시럽을 물 (30 mL) 중에 재-용해시켰다. 염기성 용액을 2M 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 고체를 물로 세척하였다. 조생성물 (1.3 g, 90%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00034
b) 6-아미노-1-(2- 테트라히드로푸릴 - 메틸 )-5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로-1H-피리미딘-4-온
6-아미노-1-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.3 g, 5.6 mmol)을 10% 수성 아세트산 (25 mL) 중에 현탁하였다. 아질산나트륨 (0.43 g, 6.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 보라색 고체를 여과로 수집하고, 세척하고 건조하여 표제 생성물 (1.3 g, 90%)을 수득하였다.
Figure pat00035
c) 5,6- 디아미노 -1-(2- 테트라히드로푸릴 - 메틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리딘-4-온
6-아미노-1-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.3 g, 5.1 mmol)을 32% 수성 암모니아 (15 mL) 중에 용해시키고, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 적색 용액을 나트륨 디티오나이트 (2.2 g, 13 mmol)을 소량씩 첨가하면서 70 ℃에서 가열하였다. 가열을 추가 15 분 동안 계속한 다음, 황색 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 2M 염산으로 중화시켰다. 황색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 생성물 (0.90 g, 73%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pat00036
d) 3-(2- 테트라히드로푸릴 - 메틸 )-2- 티오크산틴
5,6-디아미노-1-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.25 g, 1.0 mmol)을 포름산 (1 mL) 중에 용해시키고, 70 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 몇 분 후에, 분홍색 고체가 용액 중에 형성되었다. 과량의 포름산을 증발시키고, 생성된 고체를 10% 수산화나트륨 용액 (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 70 ℃에서 40 분 동안 가열한 다음, 2M 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 순수한 생성물 (0.23 g, 87%)을 수득하였다.
Figure pat00037
실시예 15
3-(2- 메톡시 -에틸)-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(2- 메톡시 -에틸)-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 (2-메톡시-에틸)-티오우레아 (1.5 g, 11 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 14 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고체 (2.1 g, 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00038
b) 6-아미노-1-(2- 메톡시 -에틸)-5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
6-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.0 g, 5.0 mmol)을 10% 아세트산 (20 mL) 중에 현탁하였다. 아질산나트륨 (0.38 g, 5.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 먼저 분홍색, 그 다음 보라색이 되었다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉장고 중에 밤새 넣어 두었다. 보라색 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (0.42 g, 37%)을 수득하였다. 생성물의 두번째 수확물 (0.22 g, 19%)을 보라색 여과액의 부피를 감소시켜 수득하였다. 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pat00039
c) 5,6- 디아미노 -1-(2- 메톡시 -에틸)-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.42 g, 1.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 14 (c)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 황색 고체 (0.28 g, 68%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00040
d) 3-(2- 메톡시 -에틸)-2- 티오크산틴
5,6-디아미노-1-(2-메톡시-에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.27 g, 1.3 mmol)을 포름산 (2 mL) 중에 현탁하고, 이 용액을 90 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 과량의 포름산을 감압하에 증발시켰다. 10% 수산화나트륨 용액 (5 mL)을 오렌지색 고체에 첨가하고, 생성된 용액을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 희석한 아세트산으로 중화시켰다. 생성된 용액을 냉장고 중에 몇 일 동안 넣어둔 다음, 형성된 오렌지색의 바늘형 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 수율: (0.11 g, 40%).
Figure pat00041
실시예 16
3-(3-(1- 모르폴리닐 )-프로필)-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(3-(1- 모르폴리닐 )-프로필)-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 1-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티오우레아 (1.1 g, 5.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고 실시예 14 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 백색 고체 (1.2 g, 87%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00042
c) 5,6- 디아미노 -1-(3-(1- 모르폴리닐 )-프로필)-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
6-아미노-1-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.57 g, 2.1 mmol)을 10% 아세트산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (0.16 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 상온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 여전히 많은 출발 물질이 남아있었다. 더 많은 아질산나트륨 (0.32 g, 4.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 이러한 극도로 불용성인 고체를 분석하지 않고 감소시켰다. 고체를 32% 수성 암모니아 (6 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (6 mL)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 70 ℃에서 가열하고, 나트륨 디티오나이트 (0.91 g, 5.2 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 그 다음, 용액을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 더 많은 나트륨 디티오나이트 (0.91 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 70 ℃에서 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 중성 용액을 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고, 생성된 황색 고체를 물 중에 현탁하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 생성물 (0.068 g, 11%)을 수득하였다.
Figure pat00043
d) 3-(3-(1- 모르폴리닐 )-프로필)-2- 티오크산틴
5,6-디아미노-1-(3-(1-모르폴리닐)-프로필)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.068 g, 0.24 mmol)을 포름산 (0.4 mL) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 과량의 포름산을 증발시키고, 10% 수산화나트륨 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 황색 용액을 70 ℃에서 40 분 동안 가열하였다. 냉각한 용액을 2M 염산으로 중화시키고, 몇 시간 동안 냉장고 중에 넣어두었다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체 (0.025 g, 36%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00044
실시예 17
3-(2- 푸릴 - 메틸 )-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(2- 푸릴 - 메틸 )-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응 시간을 1.5 시간으로 감소하고, 생성물을 희석한 아세트산으로 침전시킨 것을 제외하고 실시예 14 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-푸릴-메틸티오우레아 (1.0 g, 6.4 mmol)를 사용하여, 표제 생성물 (0.95 g, 66%)을 수득하였다.
Figure pat00045
b) 6-아미노-1-(2- 푸릴 - 메틸 )-5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응 혼합물을 우선 60 ℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 상온에서 1 시간 동안 교반한 것을 제외하고 실시예 14 (b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-1-(2-푸릴-메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.37 g, 1.6 mmol) 및 아질산나트륨 (0.23 g, 3.3 mmol) 2 당량을 사용하였을 때, 생성물 (0.25 g, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00046
c) 5,6- 디아미노 -1-(2- 푸릴 - 메틸 )-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물 (0.12 g, 52%)을 6-아미노-1-(2-푸릴-메틸)-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.25 g, 0.99 mmol)으로부터 시작하여 실시예 14 (c)의 일반적인 방법에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00047
d) 3-(2- 푸릴 - 메틸 )-2- 티오크산틴
포름산 (0.5 mL) 중 5,6-디아미노-1-(2-푸릴-메틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.12 g, 0.51 mmol)을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 과량의 포름산을 증발시키고, 생성된 고체를 10% 수산화나트륨 용액 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 70 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 수율: (0.047 g, 37%).
Figure pat00048
실시예 18
3-(4-메톡시벤질)-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(4-메톡시벤질)-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응을 2.5 시간 동안 환류 온도에서 수행한 후, 상온에서 16 시간 동안 수행하고, 희석한 아세트산을 이용하여 생성물의 침전물을 제조한 것을 제외하고 실시예 14 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. (4-메톡시벤질)-티오우레아 (1.0 g, 5.1 mmol)로 출발하여 목적하는 생성물 (1.2 g, 92%)을 수득하였다.
Figure pat00049
b) 6-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 2.5 시간의 반응 시간을 사용한 것을 제외하고 실시예 14 (b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-1-(4-메톡시벤질)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.2 g, 4.7 mmol)을 사용하여 청녹색 고체로서 생성물 (1.2 g, 88%)을 수득하고 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00050
c) 5,6- 디아미노 -1-(4-메톡시벤질)-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응 혼합물의 중화를 위해 희석한 아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 14 (c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.2 g, 4.1 mmol)으로부터 시작하여 황색 고체로서 목적하는 생성물 (0.83 g, 73%)을 제조하였다.
Figure pat00051
d) 3-(4-메톡시벤질)-2- 티오크산틴
5,6-디아미노-1-(4-메톡시벤질)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.83 g, 3.0 mmol)을 포름산 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 과량의 포름산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 10% 수산화칼륨 용액 (8 mL) 중에 용해시키고, 100 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 에탄올:디메틸포름아미드로부터 재결정화시키고, 단리한 결정을 1M 수산화칼륨 용액 중에 용해시키고, 10% 아세트산으로의 중화에 의해 침전시키고, 여과로 수집하였다. 건조 후, 표제 화합물 (0.14 g, 16%)을 수득하였다.
Figure pat00052
실시예 19
3-(4- 플루오로벤질 )-2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1-(4- 플루오로벤질 )-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리딘-4-온
표제 화합물을 반응 시간이 16 시간이고, 생성물의 침전물을 희석한 아세트산으로 처리하여 제조한 것을 제외하고 실시예 14 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. (4-플루오로벤질)-티오우레아 (1.0 g, 5.4 mmol)로 백색 고체로서 생성물 (1.2 g, 86%)을 수득하였다.
Figure pat00053
b) 6-아미노-1-(4- 플루오로벤질 )-5- 니트로조 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응 시간을 총 8 시간으로 증가시킨 것을 제외하고 실시예 14 (b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-1-(4-플루오로벤질)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.2 g, 4.7 mmol)으로 목적하는 생성물 (0.88 g, 67%)을 수득하였다.
Figure pat00054
c) 5,6- 디아미노 -1-(4- 플루오로벤질 )-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응을 75 ℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 상온에서 20 분 동안 유지하고, 희석한 아세트산으로 반응 혼합물을 중화시킨 것을 제외하고 실시예 14 (c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-1-(4-플루오로벤질)-5-니트로조-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.88 g, 3.1 mmol)을 사용하여 목적하는 생성물 (0.55 g, 66%)을 수득하였다.
Figure pat00055
d) 3-(4- 플루오로 -벤질)-2- 티오크산틴
표제 화합물을 5,6-디아미노-1-(4-플루오로벤질)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.55 g, 2.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 18 (d)의 일반적인 방법에 따라 제조하여 목적하는 생성물 (0.24 g, 41%)을 수득하였다.
Figure pat00056
실시예 20
3- 펜에틸 -2- 티오크산틴
a) 6-아미노-1- 펜에틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응 시간이 환류에서 3.5 시간 후 상온에서 16 시간 반응시킨 것을 제외하고 실시예 14 (a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 희석한 아세트산으로 처리하여 침전시켰다. 펜에틸티오우레아 (1.0 g, 5.6 mmol)로 백색 고체로서 생성물 (1.3 g, 95%)을 수득하였다.
Figure pat00057
b) 6-아미노-5- 니트로조 -1- 펜에틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응 시간을 1.5 시간으로 증가시킨 것을 제외하고 실시예 14 (b)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-1-펜에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.3 g, 5.3 mmol)으로 목적하는 생성물 (1.3 g, 92%)을 수득하였다.
Figure pat00058
c) 5,6- 디아미노 -1- 펜에틸 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H-피리미딘-4-온
표제 화합물을 반응을 75 ℃에서 15 분 동안 유지한 후, 상온에서 1 시간 20 분 동안 유지하고, 반응 혼합물을 희석한 아세트산으로 중화시킨 것을 제외하고 실시예 14 (c)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 6-아미노-5-니트로조-1-펜에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (1.3 g, 4.8 mmol)을 사용하여 목적하는 생성물 (1.1 g, 88%)을 단리하였다.
Figure pat00059
d) 3- 펜에틸 -2- 티오크산틴
표제 화합물을 최종 중화를 위해 1M 염산을 사용한 것을 제외하고 실시예 18 (d)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 5,6-디아미노-1-펜에틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온 (0.55 g, 2.1 mmol)을 사용하여 목적하는 생성물 (0.39 g, 34%)을 수득하였다.
Figure pat00060
실시예 21
3-(2- 테트라히드로푸릴 - 메틸 )-2- 티오크산틴의 거울상이성질체
라세미체 3-(2-테트라히드로푸릴-메틸)-2-티오크산틴 (3 mg/mL)의 용액을 키랄팩(Chiralpak) AD-RH 컬럼 (4.6 x 150 mm; 5 ㎛) 상의 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 이동상은 메탄올:아세트산:트리에틸아민 (100:0.1:0.1)이었고, 유속은 1 mL/분이었다. 주입 부피는 20 ㎕였다.
거울상이성질체 1
Figure pat00061
거울상이성질체 2
Figure pat00062
실시예 22
3-n-부틸-2- 티오크산틴
표제 화합물을 실시예 6에 기재한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00063
스크리닝
MPO 억제 활성의 측정을 위한 방법이 공동-출원중인 특허 출원 제WO 02/090575호에 개시되어 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성이 하기 스크리닝 중에서 시험되었다:
분석 완충액: 10 mM 타우린 및 100 mM NaCl을 함유하는 pH 6.5의 20 mM 나트륨/칼륨 포스페이트 완충액
전개 시약: 20% DMF와 함께 2 mM 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB), 200 μM KI, pH 5.4인 200 mM 아세테이트 완충액
분석 완충액 중 희석한 화합물 10 ㎕에 인간 MPO (최종 농도 2.5 nM) 40 ㎕를 10 분 동안 실온에서 첨가하였다. 그 다음, H202 (최종 농도 100 μM) 50 ㎕ 또는 대조군으로서 분석 완충액 단독을 10 분 동안 실온에서 첨가하였다. 5 분 동안 0.2 mg/ml의 카탈라제 10 ㎕ (최종 농도 18 ㎍/ml)를 첨가하여 반응을 중지시킨 후, TMB 전개 시약 100 ㎕를 첨가하였다 (20% 디메틸포름아미드 (DMF) 및 200 μM KI를 함유하는 pH 5.4인 200 mM 아세테이트 완충액 중 2 mM TMB). 플레이트를 혼합하고, 그 다음, 형성된 산화 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘의 양을 약 650 nM에서 흡광도 분광기를 사용하여 약 5 분 후에 측정하였다. 그 다음, IC50 값을 표준 절차를 사용하여 측정하였다.
상기 스크리닝에서 시험하였을 때, 실시예 1 내지 22의 화합물의 IC50 값은 60 μM 미만이었으며, 이들이 유용한 치료 활성을 보일 것으로 예상된다는 것을 설명한다.
대표적인 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure pat00064

Claims (1)

  1. 효소 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
    <화학식 Ia>
    Figure pat00065

    <화학식 Ib>
    Figure pat00066

    상기 식 중,
    X 및 Y 중 하나는 S를 나타내고, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내며;
    R1은 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타내고; 상기 알킬기는
    i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 카르보닐기가 임의로 혼입된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 7-원 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록시, C1 내지 6 알콕시 및 C1 내지 6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨);
    ii) C1 내지 6 알콕시; 또는
    iii) 페닐, 푸릴 또는 티에닐로부터 선택되는 방향족 고리 (상기 방향족 고리는 할로겐, C1 내지 6 알킬 또는 C1 내지 6 알콕시에 의해 임의로 추가 치환됨)로 임의 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 6 알킬을 나타낸다.
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