JPH03501731A

JPH03501731A - ４‐アラルキル‐５‐置換‐１，２，４‐トリアゾール‐５‐チオール類

Info

Publication number: JPH03501731A
Application number: JP89501598A
Authority: JP
Inventors: クルース，ローレンス・アイバン; フィンケルシュタイン，ジョゼフ・アラン
Original assignee: スミスクライン・ベックマン・コーポレイション
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1991-04-18
Also published as: ZA889710B; WO1989006125A1; EP0323737A1; AU2948189A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な置換４−アラルキル−５−置換−１，２，４−トリアゾール− ３−チオール類、それらの製法、それらの製造で有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療における特にＤＢＨ抑制剤としてのそれらの使用に関する。

ＤＢＨ活性を抑制する化合物は当該分野でよく知られており、以下のものを含む。

（ａ）５−アルキルピコリン酸〔スダら（Ｓｕｄａ　ｅｔ　ａｌ）、ケム・ファルム・プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、±７．２３７７　（１９６９）；ウメザクら（ｔｌｍｅｚａｗａ　ｅｔ　ａｌ）、バイオケミカル”７７／Ｌ、？コロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、上９．３５　（１９６９）；ヒダ力ら（）ｌｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ）、モレキュラー・ファルマコロジ−（Ｍｏ１．　Ｐｈａ−ｒ＋＋＋ａｃｏ１．）、９．１９７２　（１９７３）；ミャノら（Ｍｉｙａｍｏ　ｅＬ　ａｌ）。

ケム・ファルム・プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ＋＋＋、　Ｂｕｌｌ、）、且、２３２８　（１９７８）；ミャノら（Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ　ａｌ）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｅｓ）　、上止、７５５　（１９８０）；クラクストンら（Ｃ１ａｘｔｏｎｅｔ　ａｌ）　、ニーロビーアン・ジャーナル・サブ・ファルマコロシー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　３７．　ｌ　７９　（１９７６）参照］　；（ｂ、＋　ＢＲＬ　８２４２　［タラクストンら（Ｃ１ａｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ）　。

ニーロビーアン−ジャーナルφサブ・７アル３マコロジー（ＥｕｒＪ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　３７．　ｌ　７９　（１９７６）参照］　；（ｃ）ｌ−アルキルイミダゾール−２−チオール類［ハンロンら（Ｈａｎｌｏｎ　ｅｔ　ａｌ）　、ライフサンエンシズ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）、ｌ　２．４１７　（１９７３）；フラーら（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ、　ａｌ）　、アドバーンシズ・イン−１ンザイム・レギュレーシ繍ン（Ａｄｖ、　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ、）、１５　。

２６７　（１９７６）参照１　；（ｄ）置換チオウレア類［ジョンソンら（Ｊｏｈｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・サブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ−）＋　１６８　＋　２２９（１９６９）参照］　；および（ｅ）ベンジルオキサミンおよびベンジルヒドラジン［タレベリングら（ＣｒｅｖｅｌｉＢ　ｅｔ　ａｌ）。ビオシミ力・工・ビオフィジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、　６土、１２５　（１９６２）；タレベリングら（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ）　、ビオシミ力・二・ビオフィジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、　８．２１５　（１９６２）　；パン・デ・シオートら（Ｖａｎ　Ｄｅ　５ｃｈｏｏｔ　ｅＬ　ａｌ）’、ジャーナ４−オブ・フフルマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　ｒｈｅｒ、）＋上止上、７４　（１９６３）；プルーム（Ｂｌｏｏｍ）、アナルズ・サブ・ニューヨーク・アカデミ−・サブ・サンエンシズ（Ａｎｎ　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）、上０７．８７８　（１９６３）参照］　；（ｆ）フザリン酸誘導体および同族体［パンティら（Ｒｕｎｔｉ　ｅｔ　ａｌ）。

イル・ファルマコ・ニド・サイ（ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、）、　３６　、２６０（１９８０）参照］、例えばフェニルピコリン酸、５−（４− クロロブチル）ピコリン酸、フザリン酸の置換アミド類ならびに５−ブチドロピコリン酸、５−アミノピコリン酸、５−ヒドラジンノビクリン酸の酸類およびアミド類、ならびにその誘導体；（ｇ）ヒダ力ら（＋４ｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ）、モレキュラー・ファルマコロジ−（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、　９．　１７　：２−１７７　（１９７２）。

５−　（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオカルバモイル）メチルビコリン酸；（ｈ）ブビコミド（Ｂｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）、５ −（パーブチル）ピコリンアミドはエーライヒら（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ）によって報告されている、「新しい杭高血圧薬（Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ）Ｊ　、スペクトラム・パブリケーシ理ンズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌｉｃａｉｔｏｎｓ）、１９７６．４０９−４３２頁；（ｉ）米国特許第４５３２３３１号において、２位にメルカプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニルおよび１−７工ニルアルキルイミダゾール化合物が關示されている。

（ｊ）米国特許第４４８７７６１号はストレプトベルティシリウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）株の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピリジン誘導体類を記載している。

（ｋ）フリートマンら（Ｆｒｉｅｄｍａｎ　ｅｔ　ａｌ）は、サイコンマティック−／ディシン（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ　Ｍｅｄ、）、旦、１０７（１９７８）、アルファーメチル−ＤＯＰＡ、グアネチジン、およびレセルピンで治療したがプロプラノロールおよび利泳剤類で治療していない患者は、観察の有意性は定かではないが、ＤＢＨレベルを低下させたと報告している。

（１）米国特許第３４４８４２３号において、式：［式中、Ｒ２およびＲ３はＨであり得、Ｒ１は置換フェニルであり得る］を有する化合物が開示されている。該化合物は鎮痛、抗炎症および解熱特性を有すると言われている。ゲルバートら（Ｇｅｒｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ）は、米国特許第３９１５９８０号　Ｒ１がフェニルまたはフェン（Ｃｌ−３）アルキルであり得る当該化合物をイミダゾリル−２−チオアルカン酸エスチフ′類への中間体として開示している。

（ｍ）イバーソン（１ｖｅｒｓｏｎ）　＋アクタ・ケム・スカンジナビア（ＡｃｔａＣｈｅｍ、　５ｃａｎ、）、２１．　２７９　（１９６７）は式：［式中、Ｒは−ＣＯ，Ｈまたは−ＣＨ，ＮＨＣ，Ｈ，であす得ル］を有する化合物を報告しているが、該化合物についての医薬上の使用は報告していない。

前記のものに加え、本発明の化合物に構造的に類縁する多数の化合物も公知であるが、ＤＢＨ活性はそれらに帰せられていない；例えば、ｎがＯ，Ｙｌが水素であってＹ！が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基である前記構造の化合物がバニイ・ティら（Ｂａｎｙ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ）。

アヌ・ユニブ・マリア・キュリー−スクロドウス力・セクト・エイ・エイ　（Ａｎｎ　Ｕｎｉｖ、　Ｍａｒｉａｅ　Ｃｕｒｉｅ−Ｓｋｌｏｄｏｗｓｋａ　５ｅｃｔ　ＡＡ）、頁２９−３０．１６３−１６９．１９７６；タントンｅエムら（Ｔａｎｄｏｎ、　Ｍ、　ｅｔａｌ）、インディアン・ジャーナル・サブメケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ。

Ｃｈｅｗ、）、２０Ｂ　（１１）：１０１７−１０１８．１９８１；シャー・エム・エイチら（Ｓｈａｈ、　Ｍ、　Ｈ，ａｔ　ａｌ）、ジャーナル・オプ・ファルマシューティカル・サンエンシス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、　５８　（１１）：１３９８−１４０１．１９６９　；ヤイスワル・アール・ケイら（Ｊａｏｓｗａｌ、　Ｒ，Ｋ、　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・サブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、）、１６　（３）　：　５６１−５６５．１９７９ｉマシン・シイら（Ｍａｚｚｏｎｅ、　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ）、７　フルマコ・エディツィオーネ・シエンティフイカ（Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、）。

３６　（３）：　１８１−１９６．１９８１に開示されており；ｎが０、Ｙｌが２−メチルまたは２−メトキシ置換基であってＹ２が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである化合物がラオ・ブイ・アールおよびスリニバサン・ブイ・アール（Ｒａｏ、　Ｖ、　Ｒ。

ａｎｄ　５ｒｉｎｉｖａｓａｎ　Ｖ、　Ｒ，）、コンマ・シン、・ヘテロサタイル・カンバウンズ・フィシオル争インタレスト（Ｓｙｍｐ、　Ｓｙｎ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｏ−ｍｐｏｕｎｄｓ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）、１３７−１４４頁、１９６４；シュクラ・ジェイ・ニスら（Ｓｈｕｋｌａ、　Ｊ、　Ｓ、　ｅｔ　ａｉ）、ジュルナール・ヒュール・プラクティッシェ・ヘミ−（ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、）、３１１　（３）：５２３−５２６，１９６９；ナト・テ（’シイら（Ｎａｔｈ、　Ｔ、　Ｇ。

ｅｔ　ａｌ）、インディアン・ジャーナル・サブ・ケミストリー（ＩｎｄｉａｎＪ、Ｃｈｅｍ、）、１５Ｂ（４）：３４１−３４６．１９７７に開示されており；ｎがＯ，Ｙ’が３−メチルまたは３−ハロ基であってＹ！が水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される化合物がハッザア・エイ・エイ・ビイおよびシャフィーク・アール・エム（Ｈａｚｚａａ、　Ａ、　Ａ、　Ｂ、　ａｎｄ　５ｈａｆｉｋ、Ｒ，Ｍ、）、エジプシャン・ジャーナル・サブ・ファルマシューティカル・サンエンシス（Ｅｇｙｐｔ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、ｌ　９　（１−４）　：　２０１−２０６．　１９７８；ナト・テ４’シイら（Ｎａｔｈ、　Ｔ、　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ）、インディアン・ジャーナル・サブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅ＋＋＋、）、１５Ｂ（４）：３４１−３４６．１９７７；シュクラ、・ジェイ・ニスら（Ｓｈｕｋｌａ。

Ｊ、　Ｓ、　ｅｔ　ａｌ）、ジュルナール・ヒュール・ブラクティッシェ・ヘミ −（Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、）、３１１　（３）　：５２３−５２６．　１９６９；スリバスタバ・ニーら（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、　１１．’　ｅｔ　ａｌ）、ポキン・ポバイ（ＢｏｋｉｎＢｏｂａｉ）、　７　（９）　：Ｔ４１４ −Ｔ４１７．１９７９に開示されており；ｎが０、Ｙｌが４−メチル、４−アルコキシまたは４−ハロ基であってＹ２が水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはニトロである化合物がシュクラ・ジェイ・ニスら（Ｓｈｕ−ｋｌａ、　Ｊ、　Ｓ、　ａｔ　ａｌ）、ジュルナール・ヒュール・ブラクティッシェ・ヘミ −（Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、）、３１１　（３）　：　５２３−５２６．　１９６９；タントン・エムら（Ｔａｎｄｏｎ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ）、インディアン・ジャーナル・サブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）、　２０　Ｂ　（１１）：１０１７−１０１８．１９８１；バト・エイ・ケイら（Ｂｈａｔ、　Ａ。

Ｋ、　ｅｔ　ａｌ）、インディアン・ジャーナル・オプ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、）、５　（９）　：　３９７−４０１．　１９６７　；バエイーティら（Ｂａｎｙ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ）、アヌ・ユニブ・マリ・キュリー−スクロドウス力・セクト・エイ・エイ（Ａｎｎ　Ｌｌｎｉｖ、　Ｍａｒｉａｅ　Ｃｕｒｉｅ−Ｓｋｌｏ−ｄｏｖｓｋａ　５ｅｃｔ　ＡＡ）＋頁２９−３０．１６３−１６９，１９７６；ジ碧シエイ・ケイ・シイおよびメタ・ディ・ニス（Ｊｏｓｈｎｉ、　Ｋ、　Ｃ，ａｎｄＭｅｈｔａ、　Ｄ、　Ｓ、）、ジャーナル・サブ・インチ４アン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　ＩｎｄｉａｎＣｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、５１　（６）　：　６１３−６１５．１９７４に開示されており；ｎが０．Ｙ’が３．４−メチルまたは２．４−メチルであってＹ２が３．４．５−メトキシ基である化合物がヤイスワル・アール・ケイら（Ｊａｉｓｗａｌ、　Ｒ，Ｋ、　ｅｔ、　ａｌ）。

ジャーナル・サブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　）ｌｅｔｅｒ− ｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、）、１６　（３）　：　５６１−５６５．　１９７９に開示されており；ｎが０、Ｙｌが３，４−クロロであってＹ２が２−ヒドロキシ−４−ブロモまたは４−フルオロである化合物がバト・エイ・ケイら（Ｂｈａｔ、　Ａ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｌ）、インディアン・ジャーナル・サブ・ケミストリー（Ｉｎｃｌｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）、５　（９）　：　３９７−４０１．　１９６７；ジョシエイ・ケイ・シイおよびメタ・ディ・ニス（Ｊｏｓｈｎｉ。

ｈ、　Ｃ−ａｎｄ　１Ｊｅｈｔａ、　Ｄ−５−）ｌジャーナル・サブ・インディアン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）＋　５１　（６）　：　６１６−６１５．１９７４に開示されており；ｎが１、Ｙｌが水素であってＹ２が水素、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはＮＯ！である化合物がバフラ・テ（”アールら（Ｖａｋｕｌａ、　’ｒ、　Ｒ，ｅｔ　ａｌ）　、インディアン・ジャナル・サブ・ケミストリー（Ｉｉｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）、　７（６）：５７７−５８０．１９６９に開示されている。前記文献に開示されている化合物は合成中間体または抗微生物剤として開示されている。

公知ＤＢＨ抑制剤の非特異的でしばしば毒性な効果はこれらの化合物の臨床的使用を排除してきた。例えば、フザリン酸は肝毒性である。テラサワら（Ｔｅｒａｓａｗａ　ｅｔ　ａｌ）、ジャパン・シル・ジャーナル（ＪａｐａｎＣｉｒ、　Ｊ、）、　３５．３３９　（１９７１）およびそこに引かれた文献を参照。

従って、ＤＢＨ抑制活性を有する新規化合物に対する継続的要求が存在する。

本発明により、構造式（り：（式中、ｎはＯないし５；ｘｌないしＸＩは水素、ハロゲン、Ｃ，−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、シアノ、ニトロ、５ＯＮＨ２，５ｏ２ＮＨ２、Ｓｏ、ＣＨ３、ｓｏ、ｃＨ２ｐ、ＳＯ，ＣＨＦ２、ＳＯ，ＣＦ、、ＣＦ、、ＣＨＯｌＯＨ。

ＣＨ，ＯＨ％Ｃ０ｈＨまｔ；はｐが１ないし４であるＣ　Ｏ、Ｃ、Ｈ１１，、、（７）いずれかの可能な組み合わせ；Ｒ１はＸｌないしＸ′によって置換されｌ；フェニル、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１ −、シクロアルキル、またはＸｌないしｘｌによって置換されたアリールＣｌ− ４アルキル基；Ｒ２は水素、Ｃ，□アルキルまたは（ＣＨｚ）−−Ｃｏ！Ｒ３；ｍはＯないし５；および（ｉ）ｎが０、Ｒ２が水素であってＸｌなしル）（ｓが水素である場合　Ｒ１はフェニルまたは０Ｈ−Ｃ＋−ｓアルコキシ、ハロゲンによって置換されｔ；フェニル以外であり；（ｉｊ）ｎが０、Ｒ１が水素、ＸＩがｃｌ−６アルキルまたはＣ＋−ｓアルコキシであってＸｉないしＸ５が水素である場合、Ｒ１はフェニルまたはＣ３−、アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、とドロキシもしくはハロゲンによって置換されたフェニル以外であり；（ｉｉｉ）　ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ２がＣＩ−６アルキルまたはハロゲンであってｘｌおよびＸｌないしＸｉが水素である場合、Ｒ１はフェニルまたはＣ１−、アルキル、Ｃ，、アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンによって置換されたフェニル以外であり；（ｉｖ）ｎが０、Ｒ１が水素、Ｘｌ、ＸｉおよびＸｌ、Ｘｓが水素であってＸｌがＣＩ−８アルキル、ハロゲンまｌ；はｃｌ−、アルコキシである場合、ＲＩはフェニルまたはＣ＋−Ｓアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはニトロによって置換されたフェニル以外であり；（ｖ）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ４およびｘｌが水素、ＸＩおよびＸ２が各々水素またはＣ１１アルキルであってＸｌがＣ４−、アルキルである場合、Ｒ１は３個の０１−６アルコキシ基によって置換されたフェル基以外であり：（ｖｉ）ｎが０、Ｒ２が水素、ｘｌ、ｘ４およびｘ６が水素であってＸｉおよびｘｌがハロゲンである場合、Ｒ１はヒドロキシもしくはハロゲンによって置換されたフェニル基以外であり；および（ｖｕ）　ｎがＬ　Ｒ２が水素であってＸｌないしｘｌがすべて水素である場合　Ｒ１はフェニルまｔ；はＣ１−、アルキノ呟Ｃ１−，アルコキシ、ハロゲンもしくはＮｏ、によって置換されたフェニル基以外である］で示される化合物まｔ；はその医薬上許容される塩が提供される。

本明細書中で用いる「可能な組み合わせ」なる語は、化学合成によって利用できかつ安定であるいずれの組み合わせも意味する。

Ｒが水素である場合、構造式（１）は構造式（Ｉａ）：で示される化合物であるその互変異性体を網羅することが理解されるであろう。

適当には、ｎはＯないし５、好ましくは０または１１最も好ましくはｌである。

適当にはＸＩないしＸｓはすべて水素である。より適当には、少なくともＸＩないしＸｓはのうち１つはハロゲンであって、他は水素である。好ましくは、ｘ！またはＸ’ｌｔハロゲンであるかまｔ二はｘ４およびＸ：はハロゲンであって、ｘ’、ｘ”ｓよびｘ５はすべて水素である。より好ましくは、ｘ２およびｘ４はハロゲン　ＸＩおよびＸＩは水素であって　ＸｌはＣ８−、アルコキシである。

最も好ましくは、ｘ２およびＸ４はフッ素であり、ＸＩおよびｘｌは水素であってｘｌはメトキシである。

適当には、Ｒ１はフェニルである。好ましくは、Ｒ１は置換されたフェニル基である。最も好ましくは、Ｒ１は単一の置換基、特に環の４位におけるｔ−ブチルのごときＣ３１アルキル基によって置換されたフェニル基である。

単独またはもう１つの基の部分（例えばア゛リールＣ１−，アルキル）としてのＣ＋−ａアルキル基は直鎖または分岐部であり得ることに注意されたい。

本発明の特別の化合物は：３−メルカプト−４−ベンジル−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４（３，５−ジフルオロベンジル二ルー１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４（３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１．２．４−１リアゾール、３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロ −４−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１，２．４−）リアゾール、３− メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−）リアシーツ呟３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロフェニル）　−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）　−１，２，４−）リアゾール、３−メルカプト−４−フェニル− ５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアシーツ呟３−メルカプト−４−（４−クロロフェニル）　−５−（４−ｔ−ブチルフェニル’）−１，２，４−）リアゾール、３−メルカプト−４−（４−ブロモフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フェニルブロビル）−５ −（４−を−ブチル７ニニル３−メルカプト−４−（３−７ニニルエチルプチルフェニル）−１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−　［３−　（３．５−ジフルオロフェニル）プロピル］　−５−　（４−ｔ−ブチルフェニル）−１．２．４−）リアゾール、３−メルカプト−４−　［３−　（３．５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）フロビル］　−５−　（４−ｔ−ブチルフェニル）−１。

２、４−トリアシーツ呟３−メルカプト−４−　［３−　（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフエニル）フロビル］　−５　−　（４−ｔ−７’チルフエニル２、４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−メチル−１．２．４−１リアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−プロピル−１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ベンチルー１．２．４−トリアシーツ呟３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ヘプチル−１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ノニル−１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−シクロへキシル−１．２。

４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｔ−ブチル−１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４．５−ジベンジル−１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−７エネチルー１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１．２．４− トリアシーツ呟３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３．４．５−１−リメトキシフェニル） −１．２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１、２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−１、２．４−トリアゾール、および３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３−ブロモフェニル）−１、２．４−）リアゾールを包含する。

本発明のさらなる態様は、構造式（■）：１式中、ＸｌないしＸＳは水素、ハロゲン、Ｃ　、−、アルキル、Ｃ，１アル’：Ｉ　＋　’、ｙ、’ｙ７／、ニトロ、５ＯＮＨＨ１Ｓｏ、ＮＨ，，５ｏ２Ｃ）（３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｓｏ、ＣＨＦ、、Ｓｏ、ＣＦ、、ＣＦ、、ＣＨＯ。

ＣＨｘｏ　Ｃ＋−ａアルキル、またはＣ０２Ｃ，−、アルキルのいずれかの可能な組み合わせ、およびｎおよびＲ′は構造式（１）で定義したに同じ］で示される化合物を環化し；所望により、しかる後、基Ｘ′およびＸＩを０ＨＳＣＨ２０Ｈま？＝、はＣ０２Ｈ基１：変換し、Ｒ２が水素である構造式（１）の化合物をＲがＣ，、アルキルまたはＣＩ−、アルカン酸である化合物にｙＲ換し、次いで、所望により医薬上許容される塩を形成することを特徴とする構造式（１）およびその医薬上許容される塩の製法を提供する。

該環化は塩基の存在下、適当な溶媒中で行う。特に、反応は塩基としてのナトリウムエトキシドの存在下、エタノール中で行う。

構造式（Ｉｆ）の化合物は、構造式Ｃｌ１１）の化合物および構造式（■）：ｘ′ＬＲ’Ｃ０ＮＨＮＨ，（ＩＶ）〔式中、ＸＩないしＸ’、ｎおよびＲ′は構造式（Ｉ［）で定義したに同じ１で示される化合物の反応によって調製する。

該反応は、高温にて不活性溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、メタノールまたはエタノールのごときＣ１−、アルカノール、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル；好ましくは、エタノールを包含する。

構造式（Ｉ［ｌ）および（ＩＶ）の化合物は当該分野で公知の方法に類似の方法によって調製するか、あるいは入手可能であり、例えば、構造式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ラネー合金の存在下で水素およびアンモニアで還元して、ＡがＣＨ，ＮＲ２である構造式（Ｖ）の化金物を得；続いて、倒えば、塩基の存在下でチオホスゲンと反応させて構造式（１）の所望の化合物を形成することによって、構造式１式中、ＸｌないしＸＳは構造式（Ｉｔ）で定義したに同じであり、ＡはＣＮを意味する］で示される化合物から調製する。

前記した構造式（Ｉ［［）および（１’Ｖ）の化合物の反応による中間体（ｎ）の調製および単離の別法として、構造式（ＩＩ［）および（ＩＶ）の化合物を一緒に反応させ、単一工程で生成物を環化して構造式（１）の所望の化合物を得ることもできることに注意されたい。適当な条件は、例えば、所望により、高温にて溶媒の存在下で適当な時間加熱し、統いて、適当な塩基、例えばエタノール中のナトリウムエトキシドを添加して環化を行うことを包含する。

Ｒ２が０１−、アルキルである本発明の化合物は、当該分野で公知の手法によって、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、メタノール中のヨウ化メチルの存在においてＲ２が水素である対応する式（りの化合物をアルキルハライドでアルキル化することによって調製される。塩基の存在下での適当な溶媒中での臭化メチルまたはジメチルスルフェートのごとき他のアルキル試薬をヨウ化メチルと置き換えることができる。さらに、Ｒ２がメチル以外のアルキル基である構造式（１）の化合物は、ヨウ化ブチルのごときアルキルハライドでメチルハライドを置き換えて本発明の所望の置換４−アラルキル−５−置換−１，２，４−トリアゾール−３−チオール類を得ることにより′″調製れる。

Ｒ３がＣＩ−４アルキルである構造式（１）の化合物は、当業者に公知の手法によって、塩基の存在下でＲが水素である構造式（１）の対応する化合物をハロアルカノエートニスチルと反応させることによって調製される。Ｒ３が水素である構造式（１）の化合物は、ＲｓがＣ１−１アルキルである構造式（１）の化合物を当業者に公知の方法によって穏やかな酸または塩基加水分解を行うことによって調製される。

本発明の医薬上許容される酸付加塩は、当該分野で公知の方法によって、適当な強いまｔ；は中程度に強い無機または有機酸とで形成される。例えば、溶媒を除去することによって塩を単離しつつ、エタノールのごとき水混和性溶媒中で該塩基を適当な無機または有機酸と反応させるか、あるいは核酸がそれに溶解性である場合は、溶媒を除去することによって所望の塩を直接に分離するかまたは単離しつつ、エチルニーチルまたはクロロホルムのごとき水不混和性溶媒中で反応させる。

本発明に包含される塩の例には、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リンｌｔ２＃Ｌ、キナ酸塩および硝酸塩が包含される。

酸性基を含有する本発明の化合物（Ｒが（ＣＨ２）、、−ＣＯｚＲ３であって、Ｒ３がＨ）の医薬上許容される塩基付加塩は、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化カルシウム、ナトリウム、およびカリウム；水酸化アンモニウム、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ピペラジン、および（トリヒドロキシメチル）メチルアミンのごとき非毒性有機塩基を包含する有機および無機塩基から公知の方法によって調製される。

また、本発明は、構造式（Ｉｂ）：［式中、ｎはＯないし５；ＸｌないしＸ％は水素、ハロゲン、ｃｌ−１アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、シアノ、ニトロ、５ＯＮＨ，、Ｓｏ！ＮＨｔ、５０２ＣＨ，，５Ｏ２Ｃ８２Ｆ、Ｓｏ、ＣＨＦ２．５Ｏ２ＣＨ３、ＣＦ、、ＣＨＯ，ＯＨ。

ＣＨ２０Ｈ，Ｃｏ、Ｈ，またはｐが１ないし４であるＣｏ、Ｃ，Ｒ２，、。

のいずれかの可能な組み合わせ；Ｒ１はｘｌないしＸ％によって置換されたフェニル、Ｃ１□アルキル、Ｃ１−。

シクロアルキル、または前記したｘｌないしＸ％によって置換されたアリールＣ１−４アルキル基：８才は水素、Ｃｌ−４アルキルまたは（ＣＨ２）“、−ＣＯ２Ｒ”；ｍは０ないし５；およびＲ３はＨまたはＣ１−４アルキルを意味する１で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、ヒトを包含する哺乳動物に投与することよりなるＤＨＢの抑制方法を提供するものである。

構造式（１）の化合物はＤＨＢ活性を抑制するので、それらは、利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心性剤、抗高血圧剤、および血管拡張剤、ならびに抗潰瘍剤および抗パーキンソン症候群剤としての治療価値を有する。第ｍ表に掲載したものは、ＤＢＨ存在下でチラミンのオクトバミンへの変換を検定する標準的な手法によって、１ｎｖｉｔｒｏＤ　Ｂ　Ｈ抑制について試験した本発明の化合物である。

ジェイ・ジェイ・ビサノら〔Ｊ、　Ｊ、　Ｐｉｓａｎｏ　ａｔ　ａｌ）、ビオシミ力・二・ビオフイジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、土３，５６６−５６８（１９６０）。３３０ｎｍにおける分光吸光度を測定することニヨって、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドへの過ヨウ素酸ナトリウム酸化により、オクトパミンを検定した。第■表において、抑制は、ＤＢＨ活性が半分となる化合物のマイクロモル濃度（ＩＣ，。）で示す。この試験によって、フザリン酸は０．８マイクロモルの工ＣＳＯを有してした。

２　１．２ｘｌＯ−’ ４　１．１ｘｌＯ’″４８　７．４ｘｌＯ−’ １２　５．７ｘｌＯ−’ １３　８．３ｘｌＯ−’ １５　６．４ｘｌＯ” １７　５．０ｘｌＯ” １８　７．７ｘｌＯ” １９　４．６ｘｌＯ” ２１　３．２ｘｒＯ−’ ２３　３．８ｘｌＯ” ２５　４．３ｘｌＯ−’ ２６　７．８　ｘ　ｌ　Ｏ“７２８　３．０ｘｌＯ”’ ３０　３．０ｘＩＯ” ３１　１．２５ｘｌＯ−６３２２，１ｘｌＯ−’ 、３３　４．６　ｘ　１０−’ ３４　９．０ｘ１０一番３５　１．６ｘｌＯ−’ ３６　５．５ｘｌＯす３７　１．５ｘｌＯ−’ ４０　１．１ｘｌＯ−鴫４１　２．３ｘｌＯ” ４３　５．９ｘｌＯ−’ ４４　１．１ｘｒＯ−’ ４５　２．１ｘｌＯ”’ ４６　２．８ｘｌＯ−’ ４７　１．８ｘｌＯ−’ ４８　１．６ｘｌＯ−’ さらに、自然発生高血圧ラットを５０　ｍ　ｇ　／　ｋｇの用量の３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−へブチル−１，２，４−トリアゾールの懸濁液または溶液で経口投与処理し、尾動脈中の導入カニユーレを用い、平均動脈血圧を２６０分間モニターした。ビヒクル−処理対照と比較し、本発明の化合物で処理しｔ；動物は、処理後はぼ３０分以内に有意な血圧降下を示した。最大血圧降下はほぼ１０ないし３５ｍｍＨｇであッｌ；。

かくして、また、本発明は、有効量の構造式（Ｉｂ）を哺乳動物に投与することよりなる、ヒトを包含する哺乳動物で血圧低下を生じさせる治療方法を提供するものである。　一本発明の方法において、構造式（Ｉｂ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与する。従って、本発明は、さらなる態様において、構造式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とよりなる医薬組成物を提供するものである。

かかる組成物は、例えば経口投与、非経口投与、経皮投与、経直腸投与、吸入による投与またはバッカル投与のごとき当業者に知られた適当な投与経路で投与するのに適したものを包含する。

経口投与した場合に活性である構造式（Ｉｂ）の化合物およびその医薬上許容される塩は錠剤、カプセル剤、ロゼンジおよび液剤、例えばシロップ、懸濁剤またはエマルジョンとして処方できる。

液剤処方は、一般に、懸濁化剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、フレーバー剤または着色剤を含む適当な担体、例えばエタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油類、または水中の当該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液よりなる。

別法として、液剤処方は復元粉末から調製される。例えば、活性化合物、懸濁化剤、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末を水で復元して懸濁剤を形成し；シロップは活性成分、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末から調製される。

錠剤形態の組成物は、固体処方を調製するのにルーチン的に使用されるいずれのＭ当な医薬担体を用いても調製される。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、セルロースおよび結合剤、例えばポリビニルピロリドンが包含される。当該錠剤には、所望により、担体の一部として着色フィルムコーティング、または着色剤を配合してもよい。加えて、作用化合物は、親水性または疎水性マトリックスよりなる錠剤のごとき制御放出投与形態に処方できる。

カプセル剤形態の組成物は通常のカプセル化手法を用いて調製される。例えば、活性成分を含有するペレットは標準的な担体を用いて調製され、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填する；別法として、分散剤または懸濁剤は、いずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース類、シリケート類または油類を用いても調製でき、分散剤または懸濁剤は次いでソフトゼラチンカプセルに充填される。

典型的な非経口組成物は滅菌水性担体また′は非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の当該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液よりなる。別法として、溶液は凍結乾燥し、次いで、投与に先立って適当な溶媒で復元する。

典型的な生薬処方はポリマーグリコール類、ゼラチン類またはカカオバターあるいは他の低融点植物性まｌ；は合成ワックスまたは脂肪のごとき結合剤／または滑沢剤とともに、投与した場合に活性な構造式（Ｉｂ）の化合物まｔ；はその医薬上許容される塩よりなる。

局所投与した場合に活性な構造式（Ｉｂ）の化合物および医薬上許容される付加塩は経皮組成物として処方できる。かかる組成物は、例えば裏付は材、活性化合物容器、制寓膜、当て物および接触接着剤を包含する。

吸入用局所組成物はジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき通常のプロペラントを用い、エアロゾルの形態で投与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態とする。

好ましくは、該組成物は適当な単位投与形態とする。経口投与用各投与単位には、好ましくは、遊離酸または塩基として計算して構造式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩を１ないし２５０ｍｇ含有させる（非経口投与用には、好ましくは、０．１ないし２５ｍｇ含有させる）。

成人患者月日投与法は、例えば、遊離塩基として計算して構造式（１ｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇおよび１０００ｍｇ間の、好ましくは１ｍｇおよび２５０ｍｇ間の経口用量、０．１ｍｇおよび１００ｍｇ間の、好ましくは０．１ｍｇおよび２５ｍｇ間の静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与用量であり得、当該化合物は１日当ｌこりユないし４回またはそれ以上の回数投与される。適当には、当該化合物は継続治療の間、例えば１週間またはそれ以上の間投与される。加えて、本発明の化合物は他の医薬活性化合物と共投与でき、例えば組み合わせて、同時にまたは引き続いて投与できる。

以下の実施例は本発明を説明する。温度は摂氏度で表す。

ベンゾイルヒドラジン６．８１　ｇ　（０，０５モル）のエタノール７０ｍ（２中懸濁液にベンジルインチオシアネート６．６３ｍ１２　（０，０５モル）を添加し、混合物を５０−６０℃で３０分間加熱した。該混合物をエタノール３０ｍ１２で希釈し、水中で冷却し、固体を濾過した。固体を熱エタノール２００ｍ４でトリチュレートし、水中で冷却し、生成物を挿過して１８８−１９０℃で融解する固体１０゜２ｇ（７１％）を得た。

リアゾールｌ−ベンゾイル−４−ベンジルチオセミカルハシ）’５．０　ｇ　（，０１７５モル）を［エタノール７０ｒｎＩ２中のすトリウム０．８１ｇ（０゜０３５モル）からの］すトリウムエトキシドの溶液に添加し、溶液を１６時間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水１００ｍＱに溶解し、水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化した。生成物を濾過し、エタノールから再結晶し、５０℃で乾燥して１８４−１８５°Ｃで融解する固体３．８２ｇ（８２％）を得た。

実施例１の方法に従い、メチルインチオシアネート３．６６ｇ（０−０５モル）村よびベンゾイルヒドラジン６．８１ｇ　（３５０，０５モル）より、１８８．５−１９０゜５°Ｃで融解する固体９．７１ｇ（９２％）を得ｔ；。

アゾール実施例２の方法に従い、１−ベンゾイル−４−メチルチオセミカルバジド９．０　ｇ　（０，０４３モル）および［エタノール２００ｍｆｆ中のナトリウム１．９８　ｇ　（０，０８６モル）からの１ナトリウムエトキシドより、エタノールから再結晶した、融点１６５−１６６℃を有する生成物７．０３．ｇ（８５％）を得た。

大嵐丘ｉ３．５−ジフルオロベンジルアミンラネーニッケルのメタノール中スリーを、アンモニアで飽和した３、５−ジフルオロベンゾニトリル６．５　ｇ　（０，０４６７モル）のメタノール１００ｍＱ中溶液に添加し、混合物を５Ｑｌｂｓ圧力で２゜２５時間水素化した。溶液を触媒からデカンテーションし、触媒をメタノールで４回洗浄し、デカンテーションした。合したデカンテーション溶媒を蒸発させ、残液を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸５０ｍ＋２で２回抽出した。酸性溶液を１０％水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸１工チル３回分で抽出した。該酢酸エチルを水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して生成物を油６．２ｇ（９３％）として得た。

実施例６３．５−ジフルオロベンジルインチオシアネート３．５−ジフルオロベンジルアミン６．２　ｇ　（０，０４３モル）およびトリエチルアミン１３．３ｍＱ　（０，０９’５３モル）の乾燥テトラヒドロフラン３５ｍ１２中溶液を、氷冷しつつ、乾燥テトラヒドロ７ラン３０ｍＱ中のチオホスゲン３．６ｍｆｆ　（０，０４８モル）に滴下した６２５℃で２時間撹拌した後、混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を活性炭で２回処理し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を真空下で蒸留して生成物を油４．５８ｇ（５７％）ｌ−ベンゾイル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）チオセミカルバジド実施例１の方法に従い、３．５−ジフルオロ−ベンジルインチオシアネート４．５０ｇ　（０，０２４３モル）およびベンジルヒドラジン３．３１ｇ　（０，０２４３モル）より、１８２−１９０℃で融解する固体５．８０ｇ（７４％）を得た。

実施例８３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フ二二ルー１．２．４−トリアゾール実施例２の方法に従い、ｌ−ベンゾイル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）チオセミカルバジド５．４６　ｇ　（０，０１７モル）および［、ｃタノール１１０ｍΩ中のナトリウム０．７８１　ｇ　（０，０３４モル）からの］ナトリウムエトキシドより、エタノールから再結晶した、融点１８８−１８９℃を有する生成物４．２８ｇ（８３％）を得に。

実施例９３．５−’；フルオロー４−メトキシベンジルアミン実施例５の方法に従い、３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル８．０　ｇ　（０，０４７３モル）より、生成物を油８．０ｇ（９８％）として得た。

実施例１０３．５−ジフルオロ−４−メトジベンジルイソチオシアネート実施例６の方法に従い、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミン８．０ｇ　（０，０４６モル）より、生成物を油３．７ｇ（３７％）として得た。

実施例１１１−ベンゾイル−４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）チオセミカルバジド実施例１の方法に従い、３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルインチオシアネート３．７０ｇ　（０，０１７２モル）より、エタノールから再結晶した、融点１６５−１６７℃を有する固体５．８０ｇ（７４％）を得た。

実施例１２３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）　−５− ７二二ルー１．２．４−）リアゾール実施例２の方法に従い、ｌ−ベンゾイル− ４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）チオセミカルバジド３．３０ｇ（９゜４ミリモル）および［エタノール５０ｍ１２中のナトリウム０．４３２ｇ（１８，８ミルモル）からの］ナトリウムエトキシドより、エタノールから再結晶した、融点１７７−１７８°Ｃを有する生成物２゜８３ｇ（９０％）を得た。

５！施例１３３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−５− フェニルー１．２．４−）リアゾールポロントリプロミド（４０％塩化メチレン溶液の１２．４ｍ１２゜１９．７ミリモル）を３−メルカプト−４−（３，５− ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾールの懸濁液に滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物ヲ氷／酢酸エチル中でクエンチし、酢酸エチル画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去して固体を得、これをエタノールから２回再結晶して１９２−１９３°Ｃで融解する固体１．２５ｇ（６０％）を得た。

９！、施例１４１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−ベンジルチオセミカル実施例１の方法に従い、ベンジルインチオシアネー）１−３８ｍｆｆ（０，０１０４モル）および４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン２、ＯＯｇ　（０，０１０４モル）より、１８５−１８６℃で融解する固体２．１０ｇ（５９％）を得た。

実施例２の方法に従い、１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−ベンジルチオセミカルバジド２．０３ｇ　（５，９４ミリモル）および［エタノール３０ｍＱ中のナトリウム０．２７３ｇ　（１１，９ミリモル）からの］ナトリウムオドキシドより、ニタノール／水から再結晶した、融点１９１−１９３℃を有する生成物１．６４ｇ（８５％）を得た。

実施例１６１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）チオセミカルバジド実施例１の方法に従い、３，５−ジフルオロベンジルインチオシアネ−１−２，０２ｇ　（０，０１０９モル）および４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン２．１　ｇ　（０，０１０９モル）より、１９８−１９９℃で融解する固体３．５７ｇ（８７％）を得た。

実施例１７３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−（４−ｔ−ブチルフェニル’）−１，２，４−トリアゾール５Ｊ！、施例２の方法に従い、１−（４− ｔ−ブチルベンゾイル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）チオセミカルバジド３．４５ｇ（９，１４ミリモル）および［エタノール５０ｍ＋２中のナトリウム０．４２０ｇ（８，３ミリモル）からの］ナトリウムエトキシドより、エタノールから再結晶した、融点１８７−１８８℃を有する生成物２．１５ｇ（６５％）を得た。

フェニルインチオシアネ−１・２．４０ｍＭ　（０，０２モル）を４−動−ブチルベンゾイルヒドラジン３゜８５ｇ（：０．０２モル）の溶液に添加し、溶液を１時間加熱還流した。［エタノール２５ｍｆｆ中のナトリウム０．９２　ｇ　（０，０４モル）からの］ナトリウムエトキシドの溶液を添加し、溶液を還流下、１７時間加熱した。さらにナトリウム０．５ｇを添加し、溶液を還流下、２４時間加熱しｔ；。反応混合物を水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化し、生成物を濾過した。

次いで、固体を熱メタノール／エタノールの混合液でトリチェ１／−トし、水中で冷却し、生成物を濾過し、乾燥した（３．９７ｇ、６４％）。融点２７４−２７５°Ｃブチルフェニル）−ｉ、２．４−トリアゾール実施例１８の方に従い、３−クロロフェニルインチオシアネート２．５４　ｇ　（０，０１５モル）、４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジ７２．８８　ｇ　（０，０１５％ル）　オヨびナト！Ｊウム１．３８ｇ　（０，０６モル）より、出発物質で汚染された粗製生成物を得ｔ；。固体をエタノールに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム８ｍＱを添加し、溶液を１７時間加熱還流した。反応混合物を水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化した。生成物を濾過し、エタノール／塩化メチレンから再結晶し、乾燥して２５０ −２５１℃の融点を有する固体２．２５ｇ（４４％）を得、ｔこ。

実施例２０１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−ブロモフェニルチオセミカルバジド実施例１の方法に従い、４−ブロモフェニルインチオシアネート３．２１　ｇ　（０，０１５モル）および４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン２．８８　ｇ（０，０１５モル）より、固体５．４２ｇ（８９％）を得た。

３−メルカプトブチルフェニル）−１．２．４−トリアゾール［エタノール２０ｍＱ中のナトリウム０．５６６ｇ　（０．０２４６モル）からの］ナトリウムエトキシドの溶液を１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−ブロモフェニルチオセミカルバジド２．５ｇ（６．１５ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を１７時間加熱還流した。１０％水酸化ナトリウム１５ｍＱを添加し、混合物をさらに２４時間加熱還流した。反応混合物を水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化した。生成物を濾過し、メタノール／塩化メチレンから再結晶して２５６−２５８℃の融点を有する固体１．４８ｇ（６２％）１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−フルオロフェニルチオ実施例１の方法に従い、４−フルオロフェニル−インチオシアネート２．３　０　ｇ　（０．０　１　５モル）および４−ヒープチルベンゾイルヒドラジン２．８　８　ｇ　（０．０　１　５モル）より固体５．５８ｇ（１００％）を得ｌ；。

東亙匹２３３−メルカプト−４−（４−フルオロフェニル）　−５−　（４−ｔ−ブチルフェニル）−１．２．４−トリアゾール１０％水酸化ナトリウム溶液１５ｍΩを１ −（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−フルオロフェニルチオセミカルバジド２．５ｇ　（７．２ミリモル）のエタノール中懸濁液に添加し、混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化した。

生成物を濾過し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、乾燥して２２８−２４２ °Ｃの融点を有する固体１−２１ｇ（５１％）を得た。

哀亙丘ｌ土３−フェニルプロピルインチオシアネート実施例６の方法に従い、３−フェニルプロピルアミン６、７６ｇ（０．０５モル）、チオホスゲン４．１　９ｍＯ　（０．０５５モル）およびトリエチルアミン１５．４ｍ１２　（０．１　１モル）より生成物を油６−７９ｇＣ７７％）として得た。

実施例１の方法に従い、３−フェニルプロピルインチオシアネート２．０３ｇ　（１１．４ミリモル）および４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン２．２０ｇ　（１１．４ミリモル）より１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−４−　（３−フェニルプロピル）チオセミカルバジドを得、実施例２の方法に従い、これをエタノール懸濁液として［エタノールＪＱｒｎＵ中のナトリウム０．５２６ｇ　（２２．９ミリモル）からの］ナトリウムエトキシドの溶液に直接添加した。生成物をエタノール／水から２回再結晶して１５３−１５４℃の融点を有する固体２− ９９ｇ（７６％）を得た。

３−メルカプト−４−（２−７二二ルエチルー５−（４−ｔ−ブフェニチルインチオシアネート２．２４ｍ（１（０−０１５モル）を４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン２．８８　ｇ　（０，０１５モル）のエタノール４０ｍＱ中溶液に添加し、混合物を２時間加熱還流した。［エタノール２ＳｍＱ中のナトリウム１’ 、０３　ｇ　（０，０４５モル）からの］ナトリウムエトキシドを添加し、混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化した。

生成物を濾過し、エタノール／ヘキサンから再結晶し、乾燥して１５３−１５４ ℃の融点を有する固体３．９５ｇ（７８％）を得た。

実施例６の方法に従い、３−　（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミン４．９４ｇ　（０，０２８９モル）、チオホスゲン２．２４２ｍＱ　（０，０３１７モル）およびトルエチルアミン８．８ｍＱ　（０，０６３５モル）より生成物を得、これを７ラフシニシリカクロマ（・グラフィーによって精製して油４．３０ｇ（７０％）を得た。

実施例２８３−メルカプト−４−［３−（３，５−’；フルオロフェニル）ブ３−　（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルインチオシアネート２．１３　ｇ　（０，０１０モル）を４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン１．９２　ｇ　（０，０１０モル）のエタノール４０ｍ４中溶液に添加し、混合物を３時間加熱還流した。［エタノール２０ｍ＋２中のナトリウム０．４６０　ｇ　（０，９２モル）からの］すトリウムエトキシドの溶液を添加し、混合物を還流下で１７時間処理した。

真空下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。反応混合物を水中で冷却し、１０％塩酸で酸性化して粘着性の固体を得た。水性溶液をデカンチーシランし、固体をエタノールでトリアゾ−ルし、濾過し、エタノール／ヘキサンから再結晶し、乾燥して１２３−１２４℃の融点を有する固体０．９４０ｇ（２４％）を得た。

実施例２９３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルインチオシアネート実施例６の方法に従い、３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）フロビルアミン９．０３ｇ　（０，’０４４８モル）、チオホスゲン３．７５ｒｎＩ２ｃｏ、ｏ　４９３モル）およびトリエチルアミン１３．７ｒｒＪ　（０−０９８５モル）より生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して油７．３０ｇ（６７％）３−メルカプト−４−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル） −１゜２．４−トリアゾール３−　（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルインチオシアネート７．３ｇ　（０，０３モル）を４−ｔ−ブチルベンゾイルヒドラジン５．７７　ｇ　（０，０３モル）のエタノール２０ｍ＋中溶液に添加し、混合物を２時間加熱還流した。［エタノール４５ｍ１２中ノナトリウム１．３８　ｇ　（０，０６モル）からの］ナトリウムエトキシドの溶液を添加し、１７時間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。反応混合物を氷中で冷却し、１０％塩酸で酸性化して濃厚油を得た。水性溶液をデカンテーションし、該油をエタノールに溶解し、真空下で溶媒を除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：　ｌ）に溶解し、フラッシュシリカクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製して１７３．５−１７４．５°Ｃで融解する固体６．５３ｇ（３２％）３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ −４−ヒドロジフェニル）プロピル］　−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１゜ボロントリプロミド（４０％塩化メチレン溶液の２４０ｍ１２，３８．３ミリモル）を３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−プロピル−５−（４−ｔ　−７”９−ルフェニル−１，２，４−）リアゾールの溶液に滴下し、混合物を２５℃で１６時間、３５℃で４時間、続いて２５°Ｃで１６時間撹拌した。反応物を氷／酢酸エチル中でクエンチし、水性溶液を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を希炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン／メタノール（１９：１）に溶解し、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して１５９−１６０℃で融解する固体１．７２ｇ（３３％）を得た。

東１匹ｌ翌３−メルカプト−４−ベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネー）３．３２ｍｇ　（０，０２５モル）、アセトヒドラジド１．９５　ｇ　（０，０２５モル）、および［エタノール４５ｍ＋２中のナトリウム１．１５ｇ（０゜５モル）からの］ナトリウムニドキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから再結晶して融点１５８−１６０℃を有する固体１．９５ｇ（３８％）を得た。

哀直匠３３３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−″プロピルー１．２．４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート３．３２ｍ１２　（０，０２５モル）、ｎ−酪酸ヒドラシト２．５５　ｇ　（０，０２５モル）、および［エタノール４０ｍΩ中のナトリウム１．１５ｇ（０，０５モル）からの］ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得ｔ；。該粗生成物をエタノール／ヘキサンから２回再結晶して融点１２７．５−１２８．５℃を有する固体３．０８ｇ（５３％）を得た。

３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ベンチルー１．２．４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート３．３２ｍｇ　（０，０２５モル）、ｎ−ヘキサン酸ヒドラジド３．２５ｇ　（０゜０２５モル）、および［エタノール４０ｍΩ中のナトリウム１．１５ｇ（０，０５モル）からの］ナトリウムエトキシドより、真空下でのメタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノール／ヘキサンから２回再結晶して融点１２６−１２７℃を有する固体４．３９ｇ（６７％）を得を二。

東罠匠３５３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−へブチル−１，２，４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネー）３．３２ｍ１２　（０，０２５モル）、ｎ−オクタン酸ヒドラジド３．９６ｇ（０゜０２５モル）、および［エタノール５０ｍ１２中のナトリウム１．１５ｇ（０，０５モル）からの］ナトリウムエトキシドより、１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから再結晶して融点１２０−１２１’Ｏを有する固体５．８４ｇ（８１％）３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ　−’ノニルー１．２．４ −トリアゾール実施例１８の方法に従い、ペンジルイソチオシアネー）３．３２ｍｇ　（０，０２５モル）、ｎ−デカン酸ヒドラジド４．４６ｇ（０゜０２５モル）、および［エタノール５０ｍ１２中のナトリウム１．１５ｇ（０，０５モル）からの］ナトリウムエトキシドより、１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールがら２回再結晶して融点１１６−１１７℃を有する固体６．３３ｇ（８０％）を得！；。

実施例３７３−メルカプト−４−ベンジル−５−シクロへキシル−１，２゜４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート３．３２ｍｇ　（０，０２５モル）、シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド３゜５９ｇ　（０，０２５モル）、および［エタノール５０ｍＱ中のナトリウム１．１５　ｇ　（０，０５モル）からの１ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水□での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから３回再結晶して融点１７１−１７２℃を有する固体３．２８　ｇ（４９％）を得た。

ベンジルインチオシアネート６．５４ｇ　（０，０４３８モル）をヒドラジン− 水和物３．３２ｇ　（０，０６５７モル）のエタノール５０ｍＱ中溶液に添加し、溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を水中で冷却し、生成物を濾過し、冷エタノール／ヘキサンで洗浄して融点１２６−１２７℃を有する固体５．５０ｇ（６９％）を得ｔ；。

！ｉ！施例３９１−ｔ−ブチルカルボニル−４−ベンジルチオセミカルバジドトリメチルアセトルクロリド３．７ｍｇ　（０，０３モル）を４−ベンジルチオセミカルバジド５．４４　ｇ　（０，０３モル）の乾燥ピリジン４０ｍＱ中溶液に一１０℃で滴下した。反応物を一１Ｏ°Ｃで１５分間、２５℃で４．７５時間撹拌した。反応混合物を潰した氷中に注ぎ、生成物を濾過し、エタノールから再結晶して融点１４３．５−１４４．５℃を有する固体６．１９ｇ（７８％）を得た。

実施例４０３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール実施例２の方法に従い、１−ｔ−ブチルカルボニル−４−ベンジルチオセミカルバジド５．０　ｇ　（０，０１９モル）および［エタノール７０ｍＱ中のナトリウム０．８６６ｇ　（０，０３７７モル）からの］ナトリウムニドキシドより、エタノールから再結晶した、融点２００−２０１℃を有する生成物２．７９ｇ（６０％）を得た。

実施例４１３−メルカプト−４，５−ジベンジル−１，２，４−トリアシー三実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート３．３６ｍ１２　（０，０２７６モル）、フェニル酢酸ヒドラジド４．１４ｇ　（０゜０２７６モル）、および［エタノール４０ｍ＋２中のナトリウム１゜２７ｇ　（０，０５５２モル）からの］ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから２回再結晶して融点１６９−１７０℃を有する固体４．０９ｇ（５３％）を得ｊ；。

実施例４２１−フェニルグロビオニルー４−ベンジルチオセミカルバジドヒドロシンナモイルクロリド２．２５ｍｇ　（０，０１５２モル）を１−ベンジルチオセミカルバジド２．７５ｇ　（０，０１５２モル）の乾燥ピリジン２５ｍ１２中溶液に一１０°Ｃで滴下した。反応混合物を一１０℃で１０分間、次いで２５℃で撹拌した。さらにヒドロシンナモイルクロリド０．５ｍｇを添加し、反応混合物を１７時間撹拌した。核酸クロリドをさらに１．ｏｍＱ添加し、反応混合物を潰した氷に注ぎ、生成物を濾過し、エタノールで２回トリチュ１／−トして融点１７８−１８０℃を有する固体３．４８ｇ（７３％）を得た。

ｆｌ［１２の方法に従い、ｌ−フェニルブロビオニルー４−ベンジルチオセミカルバジド３．４１ｇ　（０，０１０９モル）および［エタノール５０ｍ＋２中のナトリウム０．５０ｇ　（０，０２１８モル）からの１ナトリウムエトキシドより、エタノール、次いで酢酸エチル、最後に酢酸エチル／エタノールから再結晶した、融点１８９−１９０℃を有する生成物１−８５ｇ（６０％）を得ｔ；。

−１，２，４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネー）３．３２ｍ（１（０，０２５モル）、４−メトキシベンズヒドラジド４．１４　ｇ（０，０２５モル）、および［エタノール８０ｍΩ中のナトリウム１．１５　ｇ　（０，０５モル）からの］ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから２回再結晶して融点２０２−２０３°Ｃを有する固体４．１６ｇ（５６％）を得ｌ；。

実施例４５３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３，４，５−）リメトキシフェニル”） −１，２，４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート３．３２ｍ（１（０，０２５モル）、３．４．５−トリメトキシベンズヒドラジド５．６６　ｇ　（０，０２５モル）、および［エタノール５０ｍｆｆ中のナトリウム１．．１５ｇ（０゜０５モル）からの１ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールのｉ去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得Ｉ；。該粗生成物をエタノールから２回再結晶し、希水酸化ナトリウムに溶解し、濾過し、１０％塩酸で再度酸性化しｔ；。固体を濾過し、エタノールから２回再結晶して融点１７７−１７８℃を有する固体３．３９ｇ（３８％）を得ｌ；。

実施例４６３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−’７０口フェニル）−１，２，４− ）リアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート３．３２ｍＱ　（０，０２５モル）、４〜クロロベンズヒドラジド４．２６ｇ（０−０２５モル）、および［エタノール８０ｍ１２中のナトリウム１．１５ｇ（０，０５モル）からの］ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗製生成物をエタノールから２回再結晶して融点１９７−１９８℃を有する固体４．５８ｇ（６１％）を得ブニ。

実施例４７３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール実施例１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート１．９９ｍＱ　（０，０１５モル）、４−ブロモベンズヒドラジド３．２３ｇ（０゜０１５モル）、および［エタノール２５ｍ４中のナトリウム０．６９０ｇ（０，０３モル）からの］ナトリウムエトキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから２回再結晶して融点２１３−２１４℃を有する固体２．８１ｇ（５４％）３− メルカプト−４−ベンジル−５−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール実施ｆｉ１８の方法に従い、ベンジルインチオシアネート１．９９ｍＱ　（０，０１５モル）、３−ブロモベンズヒドラジド３．２３ｇ（０−０１５モル）、および［エタノール２５ｍ１２中のナトリウム０．６９０ｇ　（０，０３モル）からの］ナトリウムニドキシドより、真空下でのエタノールの除去、残渣の水での希釈、次いでの１０％塩酸での酸性化の後、生成物を得た。該粗生成物をエタノールから２回再結晶して融点１７６−１７７℃を有する固体３．６８ｇ（７１％）を得た。

以下の文字実施例は構造式（１）の化合物を調製するのに使用する選択された化合物の調製を記載する。

３．５−ジフルオロベンゾニトリル１５．０ｇ　（０，１１モル）およびラネー触媒粉末１５ｇの９０％ギ酸１５０ｍＱ中混合物を還流下で２．５時間撹拌し、触媒を濾過し、熱水およびヘキサンで洗浄した。ヘキサン層を分離し、水性溶液をさらに２回ヘキサンで抽出した。合したヘキサン抽出物を水および食塩水で抽出し、乾燥し、溶媒を除去して油８．５１ｇ（５６％）を得た。

東亙匹且３．５−ジフルオロ桂皮酸３．５−ジフルオロベンズアルデヒド８．５　ｇ（０，０５９８モル）、マロン！：１９．２９ｇ　（０，０８９３モル）、ピリジン３．２ｍｇおよびピペリジン０．１５ｍ４の混合物を１００℃で１．５時間、１５０℃で３時間加熱した。

反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を１０％塩酸でトリチュレートシ、濾過した。次いで、生成物をエタノールでトリチュレートし、濾過し、乾燥して融点１９９−２０１℃を有する固体８．１２ｇ　（７４％）を得た。

実施例Ｃ３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸炭素上の１０％パラジウム１．５ｇの酢酸エチル中懸濁液を３゜５−ジフルオロ桂皮酸８．１２ｇ　（０，０４４１モル）のテトラヒトフランｉｏＯｍ４中溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下（５０ボンド）で１時間振盪した。触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して生成物を固体８．２５ｇ　（１００％）として得Ｉ；。

１Ｍボラン９７ｍｇ　（０，０９７モル）のテトラヒドロフラン中ｌ液ｔ−３− （３，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸８．２１ｇ（０，０４４１モル）のテトラヒドロフラン７５ｍ１２中溶液に０°Ｃで添加し、溶液を２５°で１７時間撹拌した。反応混合物を水中で冷却し、メタノールをゆっくりと添加して過剰のボランを分解させた。真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、混合物を濾過した。エーテル溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しＩ；。溶媒を除去して生成物を油８．３７ｇ（１００％）塩化１）−トルエンスルホニル１８．５ｇ　（０，０９７２モル）を３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパツール８．３７　ｇ　（０，０８６モル）のピリジン７５ｍρ 中溶液に０″で添加した。反応混合物を０℃で２０分間、２５℃で２時間撹拌し、次いで、４℃に１７時間維持した。混合物を氷／水混合液に注ぎ、エーテル３回分で抽出した。エーテル溶液を冷ＩＮ塩酸数回分、続いて水、注いで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して粗製トラ１／−トを油として得た。該油をジメチルホルムアミド７５ｍＱ中にとり、アジ化ナトリウム６．３２ｇ　（０，０９７２モル）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。反応混合物を氷水中でクエンチし、酢酸エチル３回分で抽出した。溶液を冷ＩＮ塩酸、続いて水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残存する油をヘキサン／酢酸メチル（９：　１）に溶解し、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して生成物を油６．Ｏ１ｇ（６３％）として得ｔ；。

実施例Ｆ３−　（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミン３−　（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアジドのメタン−シフ５ｍｆｆ中溶液およびう不一ニッケルを水素雰囲気中（５０ボンド）で５．５時間振盪した。触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して生成物を油４−９４ｇ（９８％）として得た。

実施例Ｇ３．５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド３．５−ジフルオロ−４− メトキシベンゾ′ニトリル１８．０ｇ（０，１０６モル）およびラネー触媒粉末１８ｇの９０％ギ酸１８０ｍａ中混合物を還流下で３時間撹拌し、触媒を濾過し、熱水およびヘキサンで洗浄した。ヘキサン層を分離し、水性溶液をヘキサンでさらに４回抽出した。合したヘキサン抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して固体１６．５ｇ（９０％）を得た。

３．５−ジフルオロ−４−メ・トキシベンズアルデヒド１６．５ｇ（０，０９５９モル）、マロン酸１５．０　ｇ　（０，１４４モル）、ピリジン５．３ｍ＋２　（０，０６５モル）およびピペリジンＯ−２６ｍＯ（２，６ミリモル）の混合物を１００°Ｃで１時間、１５０’０で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を１０％！［でトリチュレートシ、濾過した。次いで、生成物をエタノールでトリチュレートし、濾過し、乾燥して融点２１１−２１３° を有する固体１７３ｇ（８４％）を得た。

炭素上の１０％パラジウム１．５ｇの酢酸エチル中懸濁液を３゜５−ジフルオロ −４−メトキシ桂皮酸１７．３ｇ　（０，０８０８モル）のテトラヒドロフラン１５０ｍ１２中溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下（５０ポンド）で１時間振盪した。触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して生成物を固体１７．５ｇ（１００％）として得た。

哀箆！去１Ｍポラン１７８ｍＱ　（０，１７８モル）のテトラヒドロ７ラン中溶液を３− 　（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオンａｌ　７．５　ｇ　（０，０８０８モル）のテトラヒドロ７ラン１２５ｍＱ中溶液に００で添加し、溶液を２５９で１７時間撹拌した。

反応混合物を水中で冷却し、メタノールをゆっくりと添加して過剰のボランを分解した。真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、混合物を濾過した。

エーテル溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して生成物を油１６．７ｇ（１００％）として得た。

塩化ｐ−ｈルエンスルホニル１７．９ｇ　（０，０９３９モル）を３−　（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパツール９．４９ｇ　（０，０４６９モル）のピリジン１２０ｍ１２中溶液に０″で添加した。反応混合物をＯ″ で６時間撹拌し、次いで、−１０℃に２日間維持した。混合物を氷／水混合液に注ぎ、エーテル３回分で抽出した。エーテル溶液を冷ＩＮ塩酸数回分、続いて水、次いで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して粗製トシレートを油として得た。該油をジメチルホルムアミド８０ｍｆｆ中にとり、アジ化ナトリウム６．１０ｇ　（０，０９３９モル）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。反応混合物を氷水中でクエンチし、次いで酢酸エチル３回分で抽出した。

溶液を水および食塩水で洗浄し、次いで、；ｉａナナトリウム上乾燥した。真空下で溶媒を除去して生成物を油１１．３ｇ（１００％）として得を二。

哀裏匹に３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルア主と３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルアジドのメタノールｌｌｏｍ（２中溶液およびラネーニッケルを水素雰囲気中（５０ポンド）で３時間振盪した。触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して生成物を油９．Ｏ１ｇ（９５％）として得た。

実兄例Ｍヘキサン酸エチル１４．４　ｇ　（０，１０モル）およびヒドラジン−水和物７．３５ｍ＋２　（０，１５モル）のエタノール７ＳｍＱ中溶液を還流下で１７時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残存する油を氷で冷却しつつヘキサンでトリチュレートした。生成物を濾過し、ニーチルから再結晶して融点７０．５−７１．５℃を有する固体６゜１０ｇ（４７％）を得た。

実兄例Ｍの方法に従い、エタノール７５ｍ１２中のオクタン酸エチル１７．２ｇ　（０，１０モル）およびヒドラジン−水和物７．３５ｍｇ（０，１５モル）より、残存する油のエーテルでのトリチュレーシＢンによって融点８　’５−８７ ℃を、有する固体５．５０ｇ（３５％）を得ｔこ。

ｎ−デカン酸ヒドラジド実施例Ｍの方法に従い、エタノール７５ｍ１２中のデカン酸エチル２０．０　ｇ　（０，１０モル）およびヒドラジン−水利物７−２５ｍ１２（０，１５モル）よ弘真空下での溶媒の半分の除去、水中での冷却、次いでの固体の濾過によって生成物を得た。粗生成物をエタノール／ヘキサンから再結晶して融点９５−９’ ６．５℃を有する固体８．５６ｇ（４６％）を得に。

実施例Ｍの方法に従い、エタノール１００ｍ４中のシクロヘキサンカルボン酸メチル１４．２　ｇ　（０，１０モル）およびヒドラジン−水和物７．２５ｍｆｆ　（０，１５モル）より、残存する油のエーテル／ヘキサンでのトリチュレーション、次いでの酢酸エチル／ヘキサンでの再結晶によって生成物を融点１４９− １５３°Ｃを有する固体３゜５９ｇ（２’５％）として得た。

フェニル酢酸ヒドラジド実施例Ｍの方法に従い、エタノール２００ｍｆｆ中のフェニル酢酸エチル１６．４　ｇ　（０，１０モル）およびヒドラジン−水利物７．３５ｍｇ　（０，１５モル）より、残存する油のエーテルでのトリチュレーション、次いでのエタノールからの２回の再結晶によって、生成物を融点１１０−１１２℃を有する固体４ ’−１４ｇ（２８％）と実施例Ｍの方法に従い、エタノール７５ｍＱ中の３−プロ七安息香ｍエチル２２．９　ｇ　（０，１０モル）およびヒドラジン−水和物７゜３５ｍｆ２　（０，１５モル）より、反応混合物のエーテルでの希釈、次いでの生成物の濾過によって、融点１５３−１５４．５℃を有する固体１４．７ｇ（６８％）を得た。

ｉ反Ａ土主本発明化合物を投与するための経口投与形態を、以下の第ｎ表に示した割合の成分を分級し、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することによって製造する。

３−メルカプ１−−４−（３，５−ジフルオロ　５０ｍｇベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾールステアリン酸マグネシウム　５ｍｇラクトース　７５ｍｇ実施例５０以下の第ｍ表に示したスクロース、硫酸カルシウムニ水和物、および構造式（１）化合物を１０％ゼラチン溶液とともに、示した割合で混合し、顆粒化する。湿った顆粒を分級し、乾燥し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、分級し、圧縮して錠剤とする。

第■表３−メルカプト−４−ベンジル−５−１００ｍｇ（４−ｔ−ブチルフェニル）− １，２，４−トリアゾール硫酸カルシウムニ水和物　１５０ｍｇスクロース　２０ｍｇスターチ　ｌ　０ｍｇタルク　５ｍｇステアリン酸　３ｍｇ実施例５１３−メルカプト−４，５−ジベンジル−１，２，４−トリアゾール７５ｍｇを通常生理食塩溶液２５ｍＱ中に分散させて注射製剤を調製する。

構造式（１）の化合物の考えられる同等物は、ヒトを包含する哺乳動物への投与に際し、十分な率および十分な量で構造式（１）の化合物ｌ二代謝されるか、または構造式（１）の化合物のいずれかの活性代謝物に代謝されて構造式（１）の化合物の生理学的活性を生じる化合物である。かかる化合物も本発明の医薬組成物に包含され、本発明の方法で用いられる。

本発明の好ましい具体例を前記にて説明したが、本明細書中で開示した正確な指示に限定されず、本発明の範囲内となるすべての修飾は留保される。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｎは０ないし５；Ｘ１ないしＸ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、ＳＯ２ＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈまたはｐが１ないし４であるＣＯ２ＣｐＨ２ｐ＋１のいずれかの可能な組み合わせ；Ｒ１はＸ１ないしＸ５によって置換されたフェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３− ６シクロアルキル、またはＸ１ないしＸ５によって置換されたアリールＣ１−４アルキル基；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ３；ｍは０ないし５；およびＲ３はＨまたはＣ１−４アルキル；ただし、（ｉ）ｎが０、Ｒ２が水素であってＸ１ないしＸ５が水素である場合、Ｒ１はフェニルまたはＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンによって置換されたフェニル以外であり；（ｉｉ）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ１がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであってＸ２ないしＸ５が水素である場合、Ｒ１はフェニルまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンによって置換されたフェニル以外であり；（ｉｉｉ）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ２がＣ１−６アルキルまたはハロゲンであってＸ１およびＸ３ないしＸ５が水素である場合、Ｒ１はフェニルまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンによって置換されたフエニル以外であり；（ｉｖ）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４、Ｘ５が水素であってＸ３がＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシである場合、Ｒ１はフェニルまたはＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはニトロによって置換されたフェニル以外であり；（ｖ）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ４およびＸ５が水素、Ｘ１およびＸ２が各々水素またはＣ１−６アルキルであってＸ３がＣ１−６アルキルである場合、Ｒ１は３個のＣ１−６アルコキシ基によって置換されたフェル基以外であり；（ｖｉ）ｎが０、Ｒ２が水素、Ｘ１、Ｘ４およびＸ５が水素であってＸ２およびＸ３がハロゲンである場合、Ｒ１はヒドロキシもしくはハロゲンによって置換されたフェニル基以外であり；および（ｖｉｉ）ｎが１、Ｒ２が水素であってＸ１ないしＸ５がすべて水素である場合、Ｒ１はフェニルまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンもしくはＮＯ２によって置換されたフェニル基以外である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．ｎが０または１である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｘ１ないしＸ５のうち１つまたは２つがハロゲンである請求の範囲第２項記載の化合物。
４．Ｘ２またはＸ４がハロゲンであるか、またはＸ４およびＸ２がハロゲンである請求の範囲第２項記載の化合物。
５．Ｘ２およびＸ４がハロゲンであってＸ３がＣ１−６アルコキシである訴求の範囲第２項記載の化合物。
６．３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第２項記載の化合物。
７．３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−５ −フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５− フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−フェニル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４ −トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−ブロモフェニル） −５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４− （３−フェニルエチル）−５−（４−ｔ−ブチルフエニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル） −プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ベンチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ヘブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ノニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−シクロヘキシル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４，５−ジベンジル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−フェニルエチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４− トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−クロフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール、または３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
８．構造式（Ｉｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、ｎは０ないし５；Ｘ１ないしＸ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＣＨ３。ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、ＳＯ２ＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、またはｐが１ないし４であるＣＯ２ＣｐＨ２ｐ＋１のいずれかの可能な組み合わせ；Ｒ１はＸ１ないしＸ５によって置換されたフェニル、Ｃ１−４アルキル、分岐鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−４アルキルまたはＸ１ないしＸ４によって置換されたＣ１−４アルキル；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、または（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物。
９．該化合物が３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第８項記載の組成物。
１０．該化合物が：３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４ −ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５− フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−フェニル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４ −トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−ブロモフェニル） −５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４− （３−フェニルエチル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル〕−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル） −プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ペンチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ヘブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ノニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−シクロヘキシル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４，５−ジベンジル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−フェネチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４− トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−ｌ，２，４−トリアゾール、または３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール、である請求の範囲第８項記載の組成物。
１１．請求の範囲第８項記数の構造式（Ｉｂ）化合物の有効量を哺乳動物に投与することよりなるＤＢＨ活性を抑制する方法。
１２．該化合物が３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５− フェニル−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第１１項記載の方法。
１３．該化合物が：３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４ −トリアゾール、３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５− フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−フェニル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４ −トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−ブロモフェニル） −５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフエニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４− （３−フェニルエチル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル） −プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ベンチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ヘブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ノニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−シグロヘキシル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４，５−ジベンジル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−フェネチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４− トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール、または３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第１１項記載の方法。
１４．請求の範囲第８項記載の構造式（Ｉｂ）化合物の有効量を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物において血圧降下を生じさせる治療方法。
１５．投与する該化合物が３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第１４項記載の方法。
１６．該化合物が：３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４ −トリアゾール、３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５− フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−フェニル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４ −トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−ブロモフェニル） −５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４− （３−フェニルエチル）−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル〕−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル） −プロピル］−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ベンチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ヘブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｎ−ノニル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−シクロヘキシル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４，５−ジベンジル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−フェネチル−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４− トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール、または３−メルカプト−４−ベンジル−５−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾールである請求の範囲第１４項記載の方法。
１７．構造式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｘ１ないしＸ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、ＳＯ２ＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、またはＣＯ２Ｃ１−６アルキルのいずれかの可能な組み合わせであり；ｎおよびＲ１は構造式（Ｉ）で記載したに同じ］で示される化合物。